莊文韜 柯惠醫(yī)療器材制造（上海）有限公司 （上海 201114）

1.前言

各國相關法律規(guī)范和國際組織標準中都規(guī)定了醫(yī)療器械質量系統(tǒng)需要過程確認作為監(jiān)管的要求。因為實際生產(chǎn)制造中很多過程是無法被100%的檢驗，因此，醫(yī)療器械制造商執(zhí)行過程確認對保證產(chǎn)品質量符合預定要求具有重要的意義。然而，許多醫(yī)療器械制造商缺乏對確認過程中需要什么的理解。實驗設計已日益被視為醫(yī)療制造過程確認的一個重要工具。但是，大部分醫(yī)療器械公司仍然沒有把實驗設計這個技術應用于過程確認中。使得這些公司錯失了一個增加對過程的理解，確保流程在最優(yōu)條件下運作，提高質量、降低成本的機會。

2.醫(yī)療器械過程確認和實驗設計簡介

2.1 過程確認

ISO：13485 對過程確認的要求規(guī)定“當生產(chǎn)和服務提供過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，組織應對任何這樣的過程實施確認，這包括僅在產(chǎn)品使用或服務已交付之后才顯現(xiàn)的過程”[1]。全球醫(yī)療器械協(xié)調工作組(GHTF)對過程確認判定條件概括為：如果過程輸出是可驗證的，而且驗證是足夠的和成本有效的，那么這個過程不需要進行確認，否則，這個過程必須被重新設計或確認[2]。

一般來講，過程確認分為三個階段：（1）安裝鑒定（Installation Qualification）：對使用設備和必要服務規(guī)定的一個初始鑒定；（2）操作鑒定（Operational Qualification）：對過程產(chǎn)生可接受的結果和建立過程參數(shù)限制范圍（最壞情況）的一個證明；（3）性能鑒定（Performance Qualification）：長期過程穩(wěn)定性的建立[2]。

在過程確認活動中，會應用到很多統(tǒng)計方法和質量工具。在實施操作鑒定（OQ）時，需要確定過程參數(shù)和控制范圍，如溫度、壓力、時間、速度等，通常需要使用適當?shù)慕y(tǒng)計技術來完成。如實驗設計（DOE），可以有目的地改變一個或多個輸入，并測定由此引起的對一個或多個輸出的影響。 也就是說，通過實驗設計來確定極限參數(shù)水平，然后再優(yōu)化參數(shù)組合，以保證過程能產(chǎn)出一個在預定生產(chǎn)條件下的，符合所有規(guī)定要求的產(chǎn)品。

2.2 實驗設計

實驗設計（Design of Experiment）就是設計一系列的試驗及分析方法，在實驗中通過有目的改變某一系統(tǒng)或過程的輸入變量以便能夠識別和觀測出響應變量的變化情況。實驗設計是一個有效的工具，它可以從較少的數(shù)據(jù)收集中研究獲得最大化的信息量。在實際的生產(chǎn)過程中，實驗設計技術可以幫助企業(yè)實現(xiàn)產(chǎn)品質量改進、最大化的節(jié)約制造成本。

實驗設計有3 個基本原則：隨機化（Randomization）、重復(Replication)、區(qū)組化(Blocking)。他們是每個實驗的重要基礎。雖然這三個原則是在20 世紀20 年代提出的，但其在現(xiàn)代的實際應用中仍然起著重要的指導作用。實驗設計活動包含了以下七個步驟: （1）識別問題并闡述目標; （2）選擇響應變量；（3）選擇因子和水平；（4）選擇實驗設計；（5）實施實驗；（6）分析數(shù)據(jù)；（7）結論和建議[3]。

3.實際案例分析

3.1 背景介紹

筆者根據(jù)實際工作，選取醫(yī)療器械無菌包裝的熱封生產(chǎn)工藝作為研究對象。在這個過程中，加熱的模具用于包裝的熱封。如果熱封失效了，會導致滅菌失去作用，最終影響病人的安全。熱封過程中的變量是溫度，壓力和時間。這些變量必須被控制在正確的界限來滿足熱封質量的要求。實驗設計（DOE）是確認這些界限最有效的方法。

如在第2.1 節(jié)中所說：實驗設計主要應用于操作鑒定（OQ）階段。OQ 是確定參數(shù)的范圍，而不僅僅是一個參數(shù)點，如果僅僅只是給出了一個點，而不是參數(shù)的范圍，在正常的生產(chǎn)時參數(shù)是有波動的，當實際上超出了可接受的范圍后，將生產(chǎn)出不合格產(chǎn)品。生產(chǎn)時應設置參數(shù)在中心點的位置，這樣當有參數(shù)波動時，也可以有一定的容許空間避免生產(chǎn)出不合格品。

表1. 因子和水平設置表

表2. 析因實驗設計的實施結果

3.2 案例的應用

3.2.1 識別問題并闡述目標：

因為是新的熱封設備，參數(shù)的最優(yōu)范圍以及過程能力都無法確定，實驗設計的目標就是需要確定KPIV 的范圍以保證在OQ 階段的KPOV 過程能力Cpk 達到1.0 的要求，這樣才能保證在正常生產(chǎn)中可以持續(xù)地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

3.2.2 確定響應變量：

本實驗使用的包裝材料為PETG（共聚聚酯）泡罩和1073B Tyvek（特衛(wèi)強）紙塑袋進行熱封。本實驗設計的響應變量Y 是熱封強度。因為熱封強度需要用剝離測試才能識別，熱封強度的剝離測試方法按照ASTM-F88 中的說明進行測試。對于熱封強度的期望是最大，熱封強度最小值為0.923(lb/in.)。

3.2.3 確定因子和水平：

根據(jù)確認團隊完成的過程流程圖以及失效模式和影響分析中的KPIV，可以確定對KPOV 有影響的因子有熱封溫度、熱封時間、熱封壓力。每個因子選取兩個水平，水平的確定是根據(jù)設備條件以及工程經(jīng)驗。3 因子2 水平的實驗設計，因子和水平設置見表1。

3.2.4 制定實驗設計：

因為因子數(shù)是3 個，所以使用析因設計最為合適，2k中k 的值是3，所以3 因子2 水平可以表達為23，實驗次數(shù)是8，考慮到重復性原則，加入在中心點2 次重復實驗，共10 組實驗。隨機性原則可以由計算機軟件進行安排，區(qū)組數(shù)是1. 本案例使用Minitab（版本16）統(tǒng)計軟件進行實驗的計劃以及數(shù)據(jù)分析。所有條件下的取樣都是等熱封設備狀態(tài)穩(wěn)定下選取的。

3.2.5 實施實驗：

根據(jù)實驗設計實施后的測試結果見表2

3.2.6 分析數(shù)據(jù)：

對得到的數(shù)據(jù)進行分析，結果如下：

第一步：擬合模型

首先將A 壓力，B 時間，C 溫度，以及他們的交互作用AB、AC、BC、ABC 列入模型中，方差分析如表3。

從表3 的方差分析結果可以得出，擬合的模型中熱封溫度的P 值0.01<0.05，說明熱封溫度的變化對熱封強度有較強的影響（顯著），熱封壓力和熱封時間的變化以及交互作用對熱封強度影響較小（不顯著）。但模型的彎曲P 值0.031<0.05，說明響應變量熱封強度在這個地方存在明顯的彎曲趨勢。

由以上分析可知：實驗數(shù)據(jù)存在明顯的彎曲，實驗的區(qū)域可能已經(jīng)到達響應變量熱封強度的最佳區(qū)域。應該采用響應曲面設計（RSM），擬合一個含有二階項的回歸方程。采用響應曲面的中心復合序貫設計CCC，原有的實驗上補充4 個中心點和6 個星號點，構成一個完整的響應曲面設計。

式（1）中，i=1,2,3。Xi為自變量的編碼值， Xi為自變量的真實值，X0為試驗中心點處自變量的真實值，ΔX 為自變量的變化步長。因子編碼及水平如表4 所示。

因為可以確信補充的中心點和星點的實驗條件和之前實驗組都相同，因此不需要作為兩組對待，直接將它們合并在一起分析。實驗的數(shù)據(jù)和結果見表5。

表5 中，點類型“-1”表示此組是星點，“0”表示此組是中心點，“1”表示此組是立方體點。對全部20 組數(shù)據(jù)構成的中心符合序貫合計CCC進行分析，結果如下：

新第一步：擬合模型

首先將A 壓力，B 時間，C 溫度，它們的交互作用AB、AC、BC，以及它們的平方項AA、BB、CC 列入模型中。設定因子的顯著性判據(jù)為P ＜0.05，對表5 實驗數(shù)據(jù)進行多元回歸方差分析，獲得響應變量熱封強度(Y)與自變量熱封溫度(X1)、熱封時間(X2)、熱封壓力(X3)的二次回歸方程預測模型為：

回歸方差分析如表6

表6 是對該模型擬合和顯著性檢驗的結果。從方差分析可以看出：回歸項的P 值約為0 <0.05，表明應拒絕原假設，即可以判定本回歸模型總的來說是有效的。失擬項的P 值0.249>0.05，表明無法拒絕原假設即可以判定本回歸模型沒有失擬現(xiàn)象。多元全相關系數(shù)R2(即R-Sq)為98.54%, 與修正的多元全相關系數(shù)（即R-Sq（調整））為97.22%非常相近，說明模型擬合總效果較好。

綜上分析，式（2）所描述的模型是合適的，可以用此模型分析和預測熱封強度，模型不再進行修改。

表3. 熱封強度的方差分析表

表4. 中心復合序貫設計的實驗因子和水平編碼表

第二步：對模型進行分析并解釋

由表6 可知，三個因子中，熱封溫度是最顯著的，其次是熱封時間，最不顯著的是熱封壓力，它們的交互作用也是不顯著的。利用式（2）繪制熱封強度的響應曲面和等值線圖。

表5. 中心復合序貫設計實驗數(shù)據(jù)表

表6. 熱封強度回歸模型的方差分析表

圖1. 熱封壓力75，熱封強度與熱封時間、熱封溫度的等值線圖

圖2. 熱封壓力75，熱封強度與熱封時間、熱封溫度的曲面圖

圖3. 熱封壓力92， 熱封強度與熱封時間、熱封溫度的等值線圖

圖1 和圖2 分別是熱封壓力保持在75psi 時的熱封強度與熱封時間、熱封溫度的等值線圖，熱封強度與熱封時間、熱封溫度的曲面圖。從圖1 和圖2 可以看出，當熱封壓力保持在75psi, 熱封溫度在251～257?F，熱封時間在3.6～4.2s 時，熱封強度在峰值區(qū)域。

因為在實際生產(chǎn)時需要規(guī)定參數(shù)的范圍，所以還要在熱封壓力試驗點的最大處92psi 進行觀察。圖3 和圖4 分別是熱封壓力保持在92psi 時的熱封強度與熱封時間、熱封溫度的等值線圖，熱封強度與熱封時間、熱封溫度的曲面圖。從圖3 和圖4 可以看出，當熱封壓力保持在92psi, 熱封溫度在245～265?F，熱封時間在3～5s 時，熱封強度在峰值區(qū)域。

圖6. 響應變量優(yōu)化器調整后的低水平結果

圖7. 響應變量優(yōu)化器調整后的高水平結果

圖8. 低水平下的熱封強度過程能力

通過前面在壓力75 和92psi 時的等值曲線和曲面圖的分析，已大致了解要使熱封強度滿足要求的參數(shù)的大致范圍。接下來，使用Minitab 提供的響應優(yōu)化器通過響應曲面對熱封溫度、熱封時間、熱封壓力進行優(yōu)化，得到最優(yōu)參數(shù)組合，熱封溫度為255?F，熱封時間為4s, 熱封壓力為92psi，此時模型的熱封強度的預測值為1.0861,見圖5。

為了滿足實際生產(chǎn)制造的要求，還要確定因子的范圍。通過調整響應優(yōu)化器得到圖6 所示的參數(shù)組合：熱封溫度為252?F，熱封時間為3.7s, 熱封壓力為82psi，此時模型的熱封強度的預測值為1.0122.仍然滿足對熱封強度的要求，并且參數(shù)都在峰值區(qū)域內。因此，該組值可作為因子的低水平值。

再調整響應優(yōu)化器得到圖7 所示的參數(shù)組合：熱封溫度為258?F，熱封時間為4.3s, 熱封壓力為92psi，此時模型的熱封強度的預測值為1.0720 仍然滿足對熱封強度的要求，并且參數(shù)都在峰值區(qū)域內。因此，該組值可作為因子的高水平值。

3.2.7 結論和建議：

經(jīng)前面的分析已經(jīng)得到熱封強度的二項回歸模型，并優(yōu)化了熱封溫度、熱封時間、熱封壓力的水平范圍，見表7。

為驗證所選擇的水平組合是否真的有效，還要在熱封溫度、熱封時間、熱封壓力的低水平和高水平下分別取樣30 個來測試熱封強度。得到的過程能力分析見圖8 和9。

表7. 優(yōu)化后的因子和水平設置表

圖9. 高水平下的熱封強度過程能力

由圖8 和9 的過程能力分析可知，低水平的過程能力Cpk 是1.25，高水平的過程能力Cpk 是1.29，兩個水平下的熱封強度過程能力都大于1.0，證明參數(shù)的范圍選定是合理有效的，滿足實驗設計的目標：確定KPIV 的范圍以保證在OQ 階段的KPOV 過程能力Cpk 達到1.0 的要求，可以滿足持續(xù)的生產(chǎn)合格品的要求。

至此，實驗設計在無菌包裝過程確認中應用的案例全部結束。

4.結論

此文以筆者實際工作中的案例，選取醫(yī)療器械的無菌包裝熱封設備的生產(chǎn)工藝作為研究對象，在因子熱封溫度、熱封時間、熱封壓力初始水平下對響應變量熱封強度的影響使用析因實驗設計進行分析，以及為了改進模型而采用響應曲面的中心復合序貫設計法進行分析，擬合得出一個二項回歸模型，顯著性檢驗的結果表明此模型有效，并通過此擬合模型繪制等值線圖和曲面圖，給出了優(yōu)化后的因子水平，最后通過實際測試過程能力驗證了設計的有效性。按照實驗設計的步驟闡述了如何成功應用實驗設計技術在過程確認，保證生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質量要求，避免量產(chǎn)后的不合格現(xiàn)象，節(jié)約成本，又可以使企業(yè)符合法規(guī)要求。

[1] ISO, ISO 13485:2003 Medical devices, Quality management Systems[S]

[2] GHTF，SG3/N99-10 Quality Management Systems—Process Validation Guidance[S], Jan. 2004

[3] Montgomery D C. Design and analysis of experiments [M]. New York: Wiley, 1984.1-14.