龐文璟 綜述 袁耀宗 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科(200025)

胰腺癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在美國居腫瘤相關(guān)死因的第4位[1]，5年生存率為6%[2]。胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是胰腺癌中最常見的類型，惡性程度高，化療敏感性低，外科手術(shù)為其惟一根治手段。由于癥狀隱匿，臨床上大部分胰腺癌患者在診斷時已失去手術(shù)機(jī)會。另一方面，大多數(shù)PDAC由微小上皮內(nèi)瘤變至腫瘤轉(zhuǎn)移的演進(jìn)過程可持續(xù)約20年[3]，因此早期診斷胰腺癌是提高患者生存率的關(guān)鍵。近年來，胰腺癌與新發(fā)糖尿病之間的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約85%的胰腺癌患者在診斷前3年內(nèi)出現(xiàn)空腹血糖異常，約40%在診斷前3年內(nèi)診斷為糖尿病，提示新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌特有的早期表現(xiàn)之一[4]。國外已有大量臨床病例對照研究和隊(duì)列研究證明了兩者間的聯(lián)系[5-6]，我國以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究同樣證實(shí)兩者有關(guān)[7]。繼闡明胰腺癌與新發(fā)糖尿病之間的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)后，進(jìn)一步探討兩者的相互作用機(jī)制已成為新的研究熱點(diǎn)，重視新發(fā)糖尿病的鑒別診斷有助于早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌。本文就胰腺癌相關(guān)糖尿病的臨床特征以及可能分子機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

一、胰腺癌相關(guān)糖尿病的臨床研究

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(ADA)制訂的糖尿病分型，胰腺癌相關(guān)糖尿病被歸入3c型，即胰源性糖尿病(pancreatogenic diabetes)[8]。與傳統(tǒng)1型或2型糖尿病相比，3c型糖尿病多由外分泌胰腺損傷，如急慢性胰腺炎、外傷、感染或手術(shù)等造成胰島細(xì)胞減少所引起，主要癥狀為低胰島素血癥、胰多肽水平降低、外周胰島素敏感性增加、肝臟胰島素抵抗等。然而胰腺癌相關(guān)糖尿病所引起的癥狀又與其他胰源性糖尿病有所不同，其胰島素水平可輕度升高，并存在外周胰島素抵抗，此點(diǎn)更類似于2型而非3型糖尿病[9-12]。因此ADA指南特別指出，胰腺癌相關(guān)糖尿病不同于其他3型糖尿病，其發(fā)生機(jī)制可能不限于胰島β細(xì)胞數(shù)量減少[8]。

Talar-Wojnarowska等[13]對46例PDAC患者的回顧性研究顯示，胰腺癌伴或不伴糖尿病對患者生存期無明顯影響。Pannala等[6]的前瞻性研究納入512例新近診斷的胰腺癌患者和933例年齡匹配的對照者，兩組中糖尿病患者分別為243例和67例(47%對7%)；糖尿病伴胰腺癌者空腹血糖高于不伴胰腺癌者，胰腺癌伴或不伴糖尿病對腫瘤部位、分期以及患者中位生存期均無明顯影響；進(jìn)一步分析其中105例行胰十二指腸切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)胰腺癌伴或不伴糖尿病對腫瘤大小和分化程度亦無明顯影響。此外，該研究還分析了41例伴糖尿病并行胰十二指腸切除術(shù)的胰腺癌患者，其中新發(fā)糖尿病30例，長期糖尿病11例，發(fā)現(xiàn)前者術(shù)后糖尿病緩 解率顯著高于后者(57%對0%,P=0.009)。而Wu等[14]對458例行胰十二指腸切除術(shù)患者的分析顯示，PDAC伴新發(fā)糖尿病與非PDAC合并新發(fā)糖尿病組間(41%對63%)、PDAC伴長期糖尿病與非PDAC合并長期糖尿病組間(9.1%對9.8%)術(shù)后糖尿病緩解率均無明顯差異，由此推測術(shù)后糖尿病緩解可能是由手術(shù)引起的解剖學(xué)改變所致，而與糖尿病病程無關(guān)。因此，對于胰十二指腸切除術(shù)對胰腺癌伴新發(fā)糖尿病或長期糖尿病的影響，目前尚存爭議。

胰腺癌相關(guān)糖尿病的臨床表現(xiàn)與普通2型糖尿病有一定差異，患者體質(zhì)量下降較明顯，且體質(zhì)量下降并不相應(yīng)引起血糖下降；而普通2型糖尿病患者常有糖尿病家族史，發(fā)病 時體質(zhì)量多有增加，如體質(zhì)量下降，則血糖多有所改善[15]。一項(xiàng)納入615 532例糖尿病患者和614 871例性別、年齡匹配對照者的研究[16]顯示，45～65歲年齡段糖尿病患者胰腺癌發(fā)生風(fēng)險增加尤為顯著，男女性HR分別達(dá)1.91和1.80。有學(xué)者提出將偽早飽感、輕微腹痛、體質(zhì)量減輕和高血糖/新發(fā)糖尿病作為一組臨床癥候群，結(jié)合相關(guān)血清學(xué)標(biāo)記物用于胰腺癌的早期診斷[17]，其臨床價值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。新近一項(xiàng)納入111例胰腺癌患者的回顧性研究[18]顯示，在30例伴新發(fā)糖尿病的患者中，24例糖尿病發(fā)生時尚未出現(xiàn)腫瘤特異性癥狀，其胰腺癌診斷前中位糖尿病病程為6.5個月，糖尿病發(fā)病至診斷的中位時間為2.5個月，其中2004～2009年間發(fā)病者診斷需時較1995～1999年間發(fā)病者明顯縮短(中位時間：0月對8.8月)，兩個時期內(nèi)未能確診的新發(fā)糖尿病患者比例則無明顯差異(約33%)。最新研究[19]指出，較之依靠腫瘤本身癥狀診斷者，診斷時除糖尿病外無其他癥狀的胰腺癌患者中位生存期可提高約10個月(20.2月對10.2月)。由此可見，對新發(fā)糖尿病的研究，尤其是從新發(fā)糖尿病中鑒別出胰腺癌相關(guān)糖尿病，對于胰腺癌的早期診治具有重要臨床意義。

二、胰腺癌相關(guān)糖尿病的分子機(jī)制研究

對糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，外周胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙以及脂毒性是糖代謝紊亂的主要原因。在胰腺癌相關(guān)糖尿病的研究中，外周胰島素抵抗的研究已開展二十余年，關(guān)于胰腺癌直接引起β細(xì)胞功能障礙的研究則較少，脂毒性的研究尚處于起步階段。有研究[20]顯示，新近診斷的胰腺癌患者血清瘦素水平降低，脂聯(lián)素/瘦素比值顯著高于2型糖尿病患者和健康對照者，可能有助于胰腺癌高危人群的篩查和新發(fā)糖尿病的鑒別診斷。尋找胰腺癌引起血糖異?？赡艿慕橘|(zhì)為當(dāng)前研究方向之一。以下主要總結(jié)外周胰島素抵抗和胰島素分泌功能障礙的相關(guān)研究。

1. 引起外周胰島素抵抗：胰腺癌相關(guān)糖尿病中存在的外周胰島素抵抗與2型糖尿病相似，但只發(fā)生于胰島素受體后水平，即胰島素與其受體的結(jié)合、酪氨酸激酶活性以及胰島素受體mRNA表達(dá)、胰島素受體底物-1(IRS1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT4)含量均無異常，但存在糖原合成酶Ⅰ活性下調(diào)和糖原磷酸化酶活性上調(diào)，進(jìn)而影響糖原合成和儲存[21]。研究[22]發(fā)現(xiàn)伴糖尿病的胰腺癌組織可檢出由14個氨基酸組成、相對分子質(zhì)量為1589.88 Da(1 Da=0.9921 u)的S100A8蛋白氨基端肽段，而非糖尿病胰腺癌組織和非胰腺癌組織均不能檢出，該肽段在體外能影響成肌細(xì)胞的葡萄糖分 解代謝，在體內(nèi)則可能引起高血糖。胰島淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide, IAPP)又稱胰淀素(amylin)，是一種通過胰島β細(xì)胞與胰島素共分泌的多肽。有研究[23-24]顯示，與胰腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)的β細(xì)胞IAPP分泌相對增加，胰腺癌患者癌組織和外周血IAPP含量增高；IAPP可通過抑制胰島素刺激的糖原合成引起肌細(xì)胞胰島素抵抗。但上述多肽在胰腺癌相關(guān)糖尿病中的重要性尚無進(jìn)一步的證據(jù)支持，有待更深入的研究。

2. 引起胰島β細(xì)胞功能障礙：腎上腺髓質(zhì)素(adreno-medullin, ADM)是一種52肽氨基酸，最初系從嗜鉻細(xì)胞瘤組織中分離得到，與降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)同源，通過結(jié)合降鈣素受體樣受體(CRLR)在體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓、利尿、擴(kuò)血管、維持水電解質(zhì)平衡等作用。而后，ADM被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于心、肺、腎臟、胰腺等器官內(nèi)，并具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、遷移等作用。研究[25]發(fā)現(xiàn)PDAC患者癌組織和血清ADM表達(dá)顯著上調(diào)；在胰腺癌細(xì)胞中，ADM可在低氧條件下被誘導(dǎo)生成，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。胰島β細(xì)胞表面亦有大量ADM分布，發(fā)揮調(diào)節(jié)胰島素分泌的作用，pmol水平的ADM可直接抑制基礎(chǔ)或高糖以及其他因素誘導(dǎo)的胰島素分泌[26]。新近一項(xiàng)研究[27]應(yīng)用基因芯片技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，ADM是介導(dǎo)胰腺癌患者發(fā)生糖尿病的候選分子之一。胰腺癌細(xì)胞中ADM表達(dá)上調(diào)，并對高糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞胰島素分泌具有抑制作用；同時，胰腺癌患者癌組織ADM mRNA和蛋白表達(dá)均顯著增高，血漿ADM含量高于糖尿病患者和健康對照者，其中伴新發(fā)糖尿病者又顯著高于不伴糖尿病者。由此提出ADM是胰腺癌時直接影響胰島素分泌，引起胰島素抵抗和胰腺癌相關(guān)糖尿病的介質(zhì)之一。胰腺癌患者血ADM含量顯著高于糖尿病患者、慢性胰腺炎患者和健康對照者[25,27]，提示其可能是一個有價值的診斷標(biāo)記物，但ADM在胰腺癌早期診斷中的價值尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。有學(xué)者指出胰腺癌可能通過分泌某些炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等介導(dǎo)外周胰島素抵抗，但其在胰腺癌相關(guān)糖尿病發(fā)病中的重要性有待深入研究[28]。

除ADM外，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他由胰腺癌細(xì)胞分泌并可直接下調(diào)胰島細(xì)胞功能的效應(yīng)分子。有研究[29]發(fā)現(xiàn)新近診斷的胰腺癌患者血清胰島素自身抗體(insulin autoantibody, IAA)和胰島β細(xì)胞抗體(β-islet cellular antibody, ICA)陽性率分別為48%和57%，糖尿病患者兩者陽性率分別為30%和50%，健康對照者兩者均為陰性，因此認(rèn)為胰腺癌相關(guān)糖尿病的發(fā)病可能與這些自身抗體有關(guān)，IAA與ICA雙抗體高滴度與胰腺癌預(yù)后不良相關(guān)。另有研究[30]發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)后，IAPP和胰島素分泌均減少，但I(xiàn)APP/胰島素比值增高，結(jié)合IAPP介導(dǎo)外周胰島素抵抗的作用，認(rèn)為IAPP分泌異?？赡芘c胰腺癌引起胰島β細(xì)胞功能障礙和血糖升高有關(guān)。其后研究[31]發(fā)現(xiàn)，盡管胰腺癌尤其是伴糖尿病的胰腺癌患者IAPP表達(dá)顯著上調(diào)，IAPP對胰腺癌的診斷敏感性僅為40%，對伴糖尿病胰腺癌的診斷敏感性為50%，提示其作為腫瘤標(biāo)記物意義不大。IAPP在胰腺癌相關(guān)糖尿病中的分子機(jī)制尚未被進(jìn)一步探討。

三、胰腺癌、糖尿病與microRNAs(miRNAs)關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

miRNAs通過在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)參與細(xì)胞功能調(diào)控，其在多種疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。研究證實(shí)miRNAs表達(dá)異常參與了胰腺癌的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展[32]，在β細(xì)胞的發(fā)育、功能調(diào)控以及胰島素抵抗中亦起關(guān)鍵作用[33-34]。因此，胰腺癌相關(guān)糖尿病的發(fā)生過程中是否有miRNAs參與是一個值得探討的課題。有研究[35]顯示降糖藥二甲雙胍可上調(diào)miR-26a表達(dá)，而miR-26a表達(dá)上調(diào)可顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。二甲雙胍抑制胰腺癌腫瘤干細(xì)胞的作用機(jī)制中亦有miRNAs參與[36]。據(jù)報道，miR-34a、miR-146a具有抗增殖和促凋亡作用，而胰腺癌中可同時存在這兩種miRNAs表達(dá)缺失或下調(diào)[37-38]，兩者在糖尿病中則呈高表達(dá)，miR-34a過表達(dá)對高糖誘導(dǎo)的胰島素分泌具有抑制作用，兩者過表達(dá)均可促進(jìn)β細(xì)胞凋亡[39]，其間的相關(guān)性尚不明確，可能存在復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制。此外，miR-29、miR-143在胰腺癌和糖尿病中均呈高表達(dá)，miR-29過表達(dá)可引起外周胰島素抵抗，兩者與胰腺癌的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究[40]?？傊?，對于miRNAs在胰腺癌相關(guān)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中究竟起何種作用迄今仍不甚明確，存在進(jìn)一步研究的空間。

四、結(jié)語

糖代謝異常與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及侵襲、轉(zhuǎn)移之間存在著復(fù)雜的分子調(diào)控機(jī)制，血糖異?？纱龠M(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲，是胰腺癌發(fā)生的危險因素，而胰腺癌可引起代謝功能尤其是糖代謝異常，新發(fā)糖尿病是胰腺癌的早期表現(xiàn)之一，但在發(fā)病機(jī)制上與2型、3型糖尿病存在差異[9]。因此，探討糖代謝異常與胰腺癌之間的關(guān)系對認(rèn)識胰腺癌的生物學(xué)特性乃至改變其臨床診治策略具有重要意義。目前對胰腺癌相關(guān)糖尿病的發(fā)病機(jī)制了解甚少，進(jìn)一步深入研究胰腺癌與糖尿病之間的關(guān)系，有助于尋找胰腺癌早期診斷標(biāo)記物，以及探索新的胰腺癌診治方向，同時亦有助于提高對腫瘤性疾病與代謝性疾病之間可能存在的內(nèi)在聯(lián)系的認(rèn)識。

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