閆中霞，閆梅霞 綜述 謝 英 審校

代謝綜合征與冠心病發(fā)病的關(guān)系

閆中霞1，閆梅霞2綜述 謝 英3審校

代謝綜合征；冠心病；危險(xiǎn)因素

代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)，又稱心血管代謝異常綜合征[1]，由Gerald Reaven在1988年首次提出，最初被稱為X綜合征，是由能量代謝紊亂引起的疾病[2]。大量的meta分析表明，與單個(gè)代謝病相比，MetS更容易誘發(fā)冠心病(coronary heart disease, CHD)[3,4]。關(guān)于MetS增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的病理機(jī)制在某些方面還存在爭(zhēng)議，得到公認(rèn)的主要有以下方面：胰島素抵抗與脂質(zhì)失衡、凝血及炎性反應(yīng)被認(rèn)為是重要的病理基礎(chǔ)之一；糖尿病作為MetS最重要的組成成分，通過(guò)升高血糖及三酰甘油(TG)水平，增加了CHD患病風(fēng)險(xiǎn)；中心型肥胖與脂聯(lián)素/瘦素失衡及由此產(chǎn)生的胰島素抵抗有關(guān)，也被認(rèn)為是心血管風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)之一。代謝綜合征的組成成分越多，冠心病的病死率就越高[5]。在一些大型冠心病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MetS可增加心肌梗死的病死率。筆者將從以下幾個(gè)方面論述MetS與CHD的關(guān)系。

1 胰島素抵抗

文獻(xiàn)[6]認(rèn)為，胰島素抵抗是胰島素信號(hào)缺失及葡萄糖轉(zhuǎn)移入細(xì)胞障礙。當(dāng)機(jī)體(肝、骨骼肌和脂肪組織)對(duì)胰島素的敏感性降低甚至消失時(shí)，就會(huì)發(fā)生胰島素抵抗，導(dǎo)致經(jīng)小腸吸收入血的葡萄糖不能在細(xì)胞內(nèi)分解。大量游離的葡萄糖誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生更多的胰島素，形成高胰島素血癥，使胰島β細(xì)胞分泌衰竭，一旦胰島不能產(chǎn)生足夠的胰島素并發(fā)生高血糖，即可被診斷為2型糖尿病。脂肪組織的胰島素抵抗使得大量游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)沉積在肝臟及外周組織，阻礙葡萄糖氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常，包括低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、TG、載脂蛋白B (apolipoprotein B)升高，HDL-C降低，這些變化可以明顯增加CHD的患病風(fēng)險(xiǎn)。在代謝綜合征患者中可以觀察到這些復(fù)雜的血脂異常，所有異常都可作為CHD的獨(dú)立高危因素[7]。

另外，發(fā)生胰島素抵抗后，脂肪細(xì)胞無(wú)法貯存及利用TG，可引發(fā)TG和FFA增高，上述物質(zhì)可進(jìn)入動(dòng)脈壁并沉積成粥樣斑塊，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。機(jī)體分泌極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)增多，VLDL能刺激纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的合成及分泌。PAI-1的增多會(huì)導(dǎo)致血液運(yùn)輸功能下降，加重內(nèi)皮損傷，形成惡性循環(huán)[8]，這又是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其次，HDL和載脂蛋白A的減少意味著膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)效率降低，外周膽固醇過(guò)度沉積；小低密度脂蛋白(small dense LDL, smLDL)因?yàn)楦菀妆谎趸?，同時(shí)更易滲透并附著在動(dòng)脈壁的細(xì)胞外基質(zhì)中，故有更強(qiáng)的促粥樣硬化作用。

總之，胰島素抵抗不是簡(jiǎn)單的葡萄糖攝取障礙，而是通過(guò)引發(fā)一系列多綜合征來(lái)增加CHD風(fēng)險(xiǎn)，且與血脂異常、高血壓、高凝狀態(tài)及動(dòng)脈粥樣硬化之間有復(fù)雜的聯(lián)系，而FFA釋放增多，同時(shí)脂肪細(xì)胞攝取FFA障礙則可能是其中的核心因素[6,9]。

2 游離脂肪酸

血漿游離脂肪酸水平反映了脂肪合成、分解、重新酯化，以及脂肪細(xì)胞及外周組織利用TG等代謝途徑協(xié)同作用的情況，并受到神經(jīng)和激素的高度調(diào)節(jié)。2型糖尿病患者普遍存在高FFA血癥，是糖耐量受損發(fā)展為2型糖尿病的標(biāo)志?？梢?jiàn)，血漿胰島素濃度和胰島素抗性可能在這些調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

前瞻性病例對(duì)照研究顯示，無(wú)論是否糖尿病患者，高FFA濃度都可增加冠心病的發(fā)生，并損害白蛋白保護(hù)血管內(nèi)皮的功能，阻礙內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列腺素及環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(3′-5′-cyclic guanosine monophosphate, cGMP)，抑制血小板聚集[10]；此外，血漿FFA是肝合成TG的主要底物，可刺激肝臟分泌載脂蛋白B (apolipoprotein B)并增強(qiáng)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)活性，CETP可催化血漿脂蛋白之間非極性脂質(zhì)特別是膽固醇酯的交換和平衡，在決定HDL、LDL質(zhì)和量的變化、膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。上述所有機(jī)制都會(huì)促進(jìn)冠脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展[11]。

3 肥 胖

在成年人中，超重被定義為BMI 25.0～29.9 kg/m2；肥胖被定義為BMI≥30.0 kg/m2。 Meta分析顯示，BMI在25 kg/m2的基礎(chǔ)上，每增加5 kg/m2，CHD的病死率就會(huì)升高40%[12]。冠心病和肥胖都屬于多基因遺傳病，肥胖相關(guān)(fat mass and obesity associated, FTO)基因是目前公認(rèn)的與肥胖關(guān)聯(lián)最強(qiáng)最確切的基因，在西歐、北美、南非及部分亞裔人群、非裔美國(guó)人等均得到證實(shí)，是在歐洲人群中唯一重復(fù)成功的肥胖易感基因[13]。

20世紀(jì)末，肥胖取代營(yíng)養(yǎng)不良成為威脅公共健康的主要事件，可加速高血壓、高脂血癥、低HDL-C、2型糖尿病，甚至一些癌癥的進(jìn)展，而且是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。肥胖引起胰島素抵抗及葡萄糖代謝受損的機(jī)制還不清楚，但肥胖可增高骨骼肌內(nèi)FFA和TG水平，損害胰島素分泌，升高血糖，進(jìn)而發(fā)展為糖尿病；其次，腹腔臟器的脂肪沉積，可釋放炎性反應(yīng)因子，增加胰島素抵抗；最后，中心型肥胖還與脂聯(lián)素(adiponectin)合成減少有關(guān)，而脂聯(lián)素有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等作用[2,14]。

通常，肥胖患者交感神經(jīng)活性增高，每搏輸出量增加，心率增快，故心輸出量也增加，可對(duì)機(jī)體血液動(dòng)力學(xué)及心臟結(jié)構(gòu)、功能產(chǎn)生多種不良影響。因?yàn)槿萘考皦毫Φ脑黾?，F(xiàn)rank-Starling曲線左移，故肥胖患者更易患高血壓，進(jìn)一步發(fā)展為心室擴(kuò)張、向心性肥厚，最終演變?yōu)樾氖抑貥?gòu)。肥胖也會(huì)導(dǎo)致左房擴(kuò)大，使得心力衰竭及房顫的發(fā)生率增加。在年輕患者中，肥胖與非ST段抬高性心肌梗死有強(qiáng)烈相關(guān)[15]。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪微?？芍饾u堆積在心肌纖維中，使心肌細(xì)胞變性進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能障礙。可見(jiàn)，肥胖病的病理生理機(jī)制是誘導(dǎo)游離脂肪酸產(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[16]。

4 高血壓

高血壓是一種極為常見(jiàn)的心血管疾病，通常被定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。高血壓是冠狀動(dòng)脈和非冠狀動(dòng)脈心血管事件和死亡的重要危險(xiǎn)因素[17-19]。通過(guò)對(duì)20萬(wàn)歐洲人的收縮壓及舒張壓與多階段全基因關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了16個(gè)基因位點(diǎn)，為高血壓的治療提供了新的治療方向?；谌蚪M顯著變異的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分發(fā)現(xiàn)，高血壓、左室肥厚、卒中及CHD之間有密切關(guān)聯(lián)[20]。血壓增高能夠刺激血管內(nèi)層下平滑肌細(xì)胞增生，使動(dòng)脈壁彈力蛋白、膠原蛋白及黏多糖增多，血管內(nèi)膜層和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膽固醇和LDL侵入動(dòng)脈壁，并導(dǎo)致纖維增生；另外平滑肌細(xì)胞內(nèi)溶酶體增多，減少了對(duì)動(dòng)脈壁上膽固醇等物質(zhì)的消除，逐漸使冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，形成CHD[21]。

同時(shí)，CHD與高血壓都是年齡依賴性(包括患病率及發(fā)病率)疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)，患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)同時(shí)增加。雖然年齡不可逆轉(zhuǎn)，CHD恢復(fù)的程度也有限，但有效控制血壓則可改善CHD的預(yù)后，并降低年輕患者的風(fēng)險(xiǎn)因素[22]。一項(xiàng)近期研究表明，通過(guò)對(duì)高血壓患者(不患有糖尿病)進(jìn)行嚴(yán)格的血壓控制后，左室肥厚的發(fā)生率明顯降低，次要終點(diǎn)事件(CHD患病率及全因死亡率)也明顯降低[17]。

5 預(yù)防及治療

MetS中的每一種成分都是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，多種危險(xiǎn)因素在本質(zhì)上具有相同的發(fā)病機(jī)制，與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷等相關(guān)，由于它們的聯(lián)合致病作用更強(qiáng)，所以有人將代謝綜合征稱為“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、高三酰甘油血癥和高血壓)。隨著近年來(lái)MetS發(fā)病率的增高，MetS患者急性冠脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了3倍，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)提高了5倍[23]。這就要求對(duì)患者同時(shí)進(jìn)行生活方式的干預(yù)(如減輕體重、增加體育鍛煉)，以及降血糖、調(diào)脂和抗高血壓治療[24,25]。

目前，生活方式干預(yù)下綜合控制各個(gè)組分及個(gè)體化治療仍是最為有效降低 MetS患病率和病死率的方法。2005 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟 (International Diabetes Federation, IDF) 推薦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥作為MetS 治療首選藥物，二者除了能夠降壓外，還有改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)靶器官的作用[26]。關(guān)于MetS治療藥物的研究一直在不斷深入中。

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(2014-04-10收稿 2014-07-02修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

閆中霞，碩士，醫(yī)師，E-mail:405255003@qq.com

1. 264200，武警山東總隊(duì)威海市支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)；2. 510080廣州，廣州軍區(qū)聯(lián)勤部門診部；3. 100029，北京安貞醫(yī)院

閆梅霞，E-mail:ymmhh@sohu.com

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