王躍飛 陳謙學(xué) 李明昌 陶 紅 高宇峰 王 偉

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北武漢430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北武漢430060；3.廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州510260

替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤有效性和安全性的Meta分析

王躍飛1陳謙學(xué)1李明昌1陶 紅2高宇峰3王 偉1

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北武漢430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，湖北武漢430060；3.廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州510260

目的系統(tǒng)評價替莫唑胺聯(lián)合放療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤的有效性和安全性。方法檢索Cochrane Database of Systematic Reviews、MEDLINE、EMbase、CNKI、VlP、萬方等數(shù)據(jù)庫，對符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗采用RevMan 5.1和GRAEDprofiler 3.6進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入10個RCT，共包括984例患者，試驗組490例，對照組494例。Meta分析結(jié)果顯示：替莫唑胺化療聯(lián)合放療組與單純放療組比較，其總有效率[OR=4.78，95%CI（2.90，7.90）]、1年生存率[OR=4.40，95%CI（2.54，7.62）]、2年生存率[OR=3.79，95%CI（2.69，5.33）]、3年生存率[OR= 4.21，95%CI（2.30，7.68）]、血液學(xué)Ⅲ、Ⅳ級毒副作用發(fā)生率[OR=7.79，95%CI（2.69，22.58）]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。替莫唑胺聯(lián)合放療引起的Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率[OR=1.77，95%CI（0.42，7.37）]、放射性腦損傷發(fā)生率[OR= 1.05，95%CI（0.42，2.60）]與單純放療相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤總體效果優(yōu)于單純放療，但鑒于納入研究較少，樣本量小，且質(zhì)量不高，故仍需開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，進(jìn)一步驗證替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤的效果。

替莫唑胺；放療；惡性膠質(zhì)瘤；Meta分析；隨機(jī)對照試驗

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的45%[1]。國內(nèi)統(tǒng)計顯示腦膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的35.26%～60.96%（平均44.69%）[2]。根據(jù)WHO 2007年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類[3]，惡性膠質(zhì)瘤定義為高于或等于WHOⅢ級的膠質(zhì)細(xì)胞瘤，具體包括間變性星形細(xì)胞瘤（Ⅲ級）、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（Ⅲ級）、間變性少突星形細(xì)胞瘤（Ⅲ級）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Ⅳ級）和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Ⅳ級），其中前三者可統(tǒng)稱為“間變性膠質(zhì)瘤”，而“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”替代了先前版本中使用的“多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”。它惡性程度高，生物學(xué)行為呈浸潤性生長，因生長部位特殊及腫瘤無明確邊界，手術(shù)難以切除干凈，術(shù)后復(fù)發(fā)率及病死率均較高[4]。據(jù)1998年WHO公布數(shù)據(jù)，惡性膠質(zhì)瘤為34歲以內(nèi)患者的第2位死亡原因，35～54歲患者的第3位死亡原因[5]。目前，惡性膠質(zhì)瘤的治療以外科手術(shù)為主，因其浸潤性生長且手術(shù)無法做到全部切除的特點，術(shù)后需輔以放化療，但大多易復(fù)發(fā)且預(yù)后不佳。盡管近10年來顯微外科手術(shù)技術(shù)和放射治療效果的不斷提高、新型化療藥物如替莫唑胺和新的治療方法如免疫治療等的出現(xiàn)，都未能明顯延長膠質(zhì)瘤患者生存期，其中惡性程度最高的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存期僅9～12個月[6-8]。

替莫唑胺（Temozolomide）作為一種口服二代烷化劑，由于其低毒性和給藥方便而用于惡性膠質(zhì)瘤的術(shù)后化療。Stupp等[9]研究替莫唑胺化療聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤發(fā)現(xiàn)2年生存率顯著優(yōu)于單純放射治療的效果，常規(guī)術(shù)后放化療雖然可以提高患者的生存率，但副作用也隨之增加。為了進(jìn)一步明確替莫唑胺放化療聯(lián)合應(yīng)用的療效，本研究采用Meta分析的方法對國內(nèi)外相關(guān)的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行嚴(yán)格的系統(tǒng)評價，以期為臨床實踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入有關(guān)替莫唑胺放化療聯(lián)合應(yīng)用與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤的隨機(jī)對照試驗，無論是否采用分配隱藏或盲法。所有患者均滿足以下條件：年齡≥10歲；所有病例均經(jīng)過手術(shù)組織病理學(xué)證實為Ⅲ、Ⅳ級星形細(xì)胞瘤或多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；卡氏生活質(zhì)量評分（Karnofsky performance scale，KPS）≥60分，預(yù)計生存期≥3個月；血液常規(guī)檢查正常，無嚴(yán)重肝腎功能損害；非妊娠及哺乳期婦女；本次治療前后未接受過其他放、化療。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：①采用多種化療方案；②重復(fù)發(fā)表，無法索取原文，未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果；③樣本量＜20個；④非隨機(jī)對照試驗。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索MEDLINE、EMbase、CNKI、VlP、WangfangData等數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為“temozolo mide，radiotherapy，malignantglioma，randomized controlled trial”。中文檢索詞為“替莫唑胺、放療、惡性膠質(zhì)瘤”。文獻(xiàn)檢索起止時間均為從建庫到2013年。運(yùn)用所有相關(guān)的主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索，如果摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步查找并閱讀全文。

1.3 資料提取

由兩名研究人員根據(jù)已確定的檢索策略，對資料進(jìn)行提取并交叉核對，內(nèi)容包括：樣本的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，樣本量，抽樣和分組的方法，研究對象的基本資料和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評估根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[10]，若每篇文章的評價標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實施、失訪及ITT分析都清楚，則質(zhì)量等級為A級，若這五項都不清楚或者無則質(zhì)量等級為C，介于兩者之間則質(zhì)量等級為B。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。首先通過卡方檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，對無異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）的研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%）的則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。如研究間異質(zhì)性太大，無法進(jìn)行Meta分析時，則進(jìn)行描述性分析。連續(xù)性變量用均數(shù)差及其95%CI表示效應(yīng)量，二分類變量用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95% CI表示效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況及質(zhì)量評估

初檢文獻(xiàn)187篇，進(jìn)一步查找和閱讀全文，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納人10篇文獻(xiàn)，其中中文9篇[11-19]，英文1篇[9]。納入研究的基本情況見表1。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果見表2。

表1 納入研究基本情況

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

2.2 M eta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率6項研究[11,14,16-19]比較了惡性膠質(zhì)瘤患者TMZ聯(lián)合放療與單純放療治療的總有效率，共包括296例患者。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.33，I2= 14%），采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.78，95%CI（2.90，7.90）]（圖1）。

圖1 放療+TMZ化療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤總有效率的Meta分析

2.2.2 1年生存率7項研究[11,13-18]比較了惡性膠質(zhì)瘤患者TMZ聯(lián)合放療與單純放療治療的1年生存率，共包括312例患者。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.54，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.40，95%CI（2.54，7.62）]（圖2）。

圖2 放療+TMZ化療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤1年生存率的Meta分析

2.2.3 2年生存率8項研究[9,11,13-18]比較了惡性膠質(zhì)瘤患者TMZ聯(lián)合放療與單純放療治療的2年生存率，共包括885例患者。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.67，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.79，95%CI（2.69，5.33）]（圖3）。

圖3 放療+TMZ化療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤2年生存率的Meta分析

2.2.4 3年生存率5項研究[11,14,16-18]比較了惡性膠質(zhì)瘤患者TMZ聯(lián)合放療與單純放療治療的3年生存率，共包括237例患者。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.49，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.21，95%CI（2.30，7.68）]（圖4）。

圖4 放療+TMZ化療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤3年生存率的Meta分析

2.2.5 血液學(xué)Ⅲ、Ⅳ級毒副作用發(fā)生率4項研究[9,12,16,18]比較了惡性膠質(zhì)瘤患者TMZ聯(lián)合放療與單純放療治療的血液學(xué)Ⅲ、Ⅳ級毒副作用發(fā)生率，共包括684例患者。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I2= 46%），采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=7.79，95%CI（2.69，22.58）]（圖5）。

2.2.6 Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率3項研究[13-14,17]比較了惡性膠質(zhì)瘤患者TMZ聯(lián)合放療與單純放療治療的Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率，共包括141例患者。各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I2=56%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.77，95%CI（0.42，7.37）]（圖6）。

圖5 放療+TMZ化療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤血液學(xué)Ⅲ、Ⅳ級毒副作用發(fā)生率的Meta分析

圖6 放療+TMZ化療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率的Meta分析

2.2.7 放射性腦損傷發(fā)生率2項研究[13,16]比較了惡性膠質(zhì)瘤患者TMZ聯(lián)合放療與單純放療治療的放射性腦損傷發(fā)生率，共包括86例患者。各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.80，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR= 1.05，95%CI（0.42，2.60）]（圖7）。

圖7 放療+TMZ化療與單純放療治療惡性膠質(zhì)瘤放射性腦損傷發(fā)生率的Meta分析

3 討論

顱內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率雖不高但患者平均存活時間只有9～12個月，臨床治療方法仍然是以外科手術(shù)切除腫瘤為主，術(shù)后輔以放療、化療的綜合治療[20]。即便如此，其復(fù)發(fā)率及預(yù)后也嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，所以惡性膠質(zhì)瘤的治療一直是臨床研究的熱點及難點。替莫唑胺作為一種新型的膠質(zhì)瘤化療藥物，有望為膠質(zhì)瘤的治療帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)。它是一種新型的口服烷化劑，屬咪唑并四嗪衍生物，其分子質(zhì)量小、具有很好的親脂性，易透過血腦屏障而進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可達(dá)到有效的藥物濃度[21-23]。替莫唑胺可以在生理pH值條件下自動轉(zhuǎn)化為活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺并水解為5-氨基-咪唑-4-酰胺和甲基肼，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個時期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA烷基化，從而發(fā)揮其細(xì)胞不良反應(yīng)。術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療可獲得更好的療效[24]。替莫唑胺誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在G2～M期，進(jìn)而發(fā)生凋亡，同時G2～M期是放療最敏感的階段，即替莫唑胺在發(fā)揮細(xì)胞毒性作用同時有放療增敏性[25]。因此，利用兩種療法的協(xié)同效應(yīng)，可以減少替莫唑胺的劑量，且具有很好的耐受性，對于患者可以達(dá)到很好的治療作用。

此項Meta分析結(jié)果顯示，與單純放療相比，替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤可以提高患者的總有效率，1、2、3年生存率，而對于聯(lián)合治療后骨髓抑制發(fā)生率和放射性腦損傷發(fā)生率則沒有顯著差別。但是聯(lián)合治療也可以提高患者血液學(xué)毒性不良反應(yīng)。按照GRADE方法學(xué)質(zhì)量評價，2年生存率為中等級；總有效率，1、3年生存率、骨髓抑制發(fā)生率和放射性腦損傷發(fā)生率均為低等級；血液學(xué)Ⅲ、Ⅳ級毒副作用發(fā)生率為極低等級。在納入的10項研究中，Stupp等[9]的研究為低偏倚風(fēng)險，李新桂[11]、鄧萬凱等[12]、余杰等[13]、周紹兵等[15]、王瓊等[16]、陳娜等[17]、韋良鵬[18]這7項研究為中偏倚風(fēng)險，而楊靈等[14]、狄淬礪等[19]的研究為高偏倚風(fēng)險。由于總體文獻(xiàn)質(zhì)量不是很高，可能存在發(fā)表偏倚或者陰性結(jié)果未發(fā)表影響結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性。所以，總的來說替莫唑胺聯(lián)合放療對患者治療有效，但治療后安全性有待進(jìn)一步證實。

綜上所述，替莫唑胺聯(lián)合放療治療惡性膠質(zhì)瘤患者有效性和安全性尚有待進(jìn)一步的研究證實，所以仍需要開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，進(jìn)一步驗證其療效，臨床醫(yī)生還需要結(jié)合患者的綜合情況進(jìn)行評估選擇最合適的治療方法，提高患者治療的有效性和安全性。

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The effectiveness and safety of Temozolom ide combined w ith radiotherapy treatment for malignant glioma:a M eta-analysis

WANG Yuefei1CHEN Qianxue1LIMingchang1TAOHong2GAO Yufeng3WANGWei1
1.Departmentof Neurosurgery,Renmin Hospital ofWuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China;2.Department of Anesthesiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China;3.Department of Neurosurgery,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Province,Guangzhou 510260,China

Objective To evaluate the effectiveness and safety of Temozolomide combined with radiotherapy formalignant glioma compared with single radiotherapy.M ethods Cochrane Database of Systematic Reviews,MEDLINE,EM-base,CNKI,VIP,Wanfang Data were searched for the randomized controlled trials(RCTs).The extracted data were analyzed by RevMan 5.1 and GRAEDprofiler 3.6.Resu lts A total of 10 trials were discovered.Of 984 patients,490 cases were in the treatment group and 494 cases were in the control group.Meta-analysis showed that the total effective rate[OR=4.78,95%CI(2.90,7.90)],the 1-year survial rate[OR=4.40,95%CI(2.54,7.62)],2-year survival rate[OR=3.79,95%CI(2.69,5.33)],3-year survival rate[OR=4.21,95%CI(2.30,7.68)]and the incidence rate of gradeⅢ,Ⅳhematologic toxic effects[OR=7.79,95%CI(2.69,22.58)],significant differenceswere found in the group of Temozolomide combined with radiotherapy formalignant glioma compared with the group of single radiotherapy.There were no differences of the incidence rate of degreeⅠ,Ⅱarrest of bonemarrow[OR=1.77,95%CI(0.42,7.37)]and the incidence of radiation-induced brain injury[OR=1.05,95%CI(0.42,2.60)]between the group of Temozolomide combined with radiotherapy and the group of single radiotherapy.Conclusion Temozolomide combined with radiotherapy for malignant glioma is better than radiotherapy alone.Due to the limitations of the included studies,more largesample,high-quality RCTs are required for further study.

Temozolomide;Radiotherapy;Malignant glioma;Mete-analysis;Randomized controlled trial

R730.264

A

1673-7210（2014）08（b）-0071-05

2014-02-11本文編輯：張瑜杰）