呂曉君 鄧 麗

解放軍第一七五醫(yī)院廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建漳州363000

下頜角區(qū)非霍奇金淋巴瘤誤診1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

呂曉君 鄧 麗

解放軍第一七五醫(yī)院廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建漳州363000

非霍奇金淋巴瘤；誤診；原因分析；預(yù)防措施

非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkins lymphoma，NHL）在頭頸部惡性腫瘤中居第二位，且原發(fā)性頭頸部結(jié)外淋巴瘤的發(fā)病率近年來有明顯上升趨勢，其臨床表現(xiàn)差異較大及缺乏特征性，常規(guī)臨床病理診斷有一定困難，容易誤漏[1]。本文通過回顧性分析1例下頜角區(qū)NHL誤診為脂肪瘤的臨床資料，并查閱復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對NHL的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特性及病理特征進(jìn)行探討，以增強(qiáng)對此類疾病的認(rèn)識，減少淋巴瘤的誤診。

1 病例資料

患者女性，53歲，以“左下面部無痛性包塊緩慢增大1年”于2013年12月9日入院治療。緣于1年前無意中發(fā)現(xiàn)左下面部一約“彈珠”大小的包塊生長，無明顯自覺癥狀，未引起重視，未行相關(guān)檢查及處理。隨后包塊緩慢增大，增大至約“雞蛋”大小，影響外觀，無疼痛、麻木、牙齒疼痛、發(fā)熱、盜汗、鼻塞、流膿血涕、進(jìn)行性消瘦等不適。家族中無類似史。體檢：鎖骨上、腋下、腹股溝未觸及淋巴結(jié)腫大，系統(tǒng)檢查未見明顯異常?？谇磺闆r：左下頜角區(qū)外觀隆起明顯，表面皮膚顏色正常，皮溫正常，觸及一大小約5 cm×4 cm×3 cm的腫物，波及左頜下及左下頰部，質(zhì)地中等，邊界尚清，無壓痛，下唇皮膚痛覺刺激無減弱，口角無歪斜。張口度正常，咬合關(guān)系好，36、37牙齒缺失。下頜骨未及異常動度。口內(nèi)黏膜無破潰、異常紅腫。伸舌居中，舌體活動無受限（圖1）。顱面SCT三維成像：不規(guī)則軟組織腫塊包繞左側(cè)下頜骨，密度均勻，其內(nèi)未見鈣化，鄰近下頜骨可見骨質(zhì)破壞，與周圍脂肪組織界限尚清（圖2A）。MRI下頜部平掃：左側(cè)下頜部可見一不規(guī)則等T1等長T2均勻信號，邊界尚清，最大截面約5.8 cm×2.2 cm，增強(qiáng)掃描呈均勻輕中度強(qiáng)化，下頜骨體部左側(cè)皮質(zhì)欠連續(xù)（圖2B）。初步診斷為下頜角區(qū)脂肪瘤。于12月12日全麻下行左下面部腫物活檢術(shù)，術(shù)中見：左下頜部腫物位于頸闊肌深面，類似腫大成塊的淋巴結(jié)，與面神經(jīng)下頜緣支及頦孔神經(jīng)粘連明顯。術(shù)中冰凍病理檢查提示“（左下頜部）淋巴細(xì)胞增生活躍，考慮淋巴瘤”。術(shù)后病理檢查：腫瘤性淋巴細(xì)胞彌漫性分布，并浸潤周圍纖維組織，細(xì)胞形態(tài)單一，較小，圓形或輕度不規(guī)則，深染，局灶可見生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)形成，間質(zhì)纖維血管增生。免疫組化結(jié)果：腫瘤細(xì)胞Vim（+）、CD20（+）、CD79α（+）、CD43（+）、CD23（+）、Bcl-2（+）、CD5（+）、CK（-）、CD3（-）、CD21（-）、CD35（-）、CD10（-）、Bcl-6（-）、CD68（-）、CyclinD1（-）、TdT（-）、Ki-67約25%；CD34間質(zhì)血管（+），診斷外周B細(xì)胞NHL，傾向B小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（圖3A、B）。修改診斷：下頜角區(qū)B細(xì)胞NHL，非特殊類型，Ⅰ期。治療：確診后先予局部6mV-X線放療（45～55Gy），同時予護(hù)肝治療，放療結(jié)束后再行CHOP方案化療（長春新堿、環(huán)磷酰胺、表阿霉素、潑尼松）?；熀蠡颊叱鲈海F(xiàn)仍在隨訪中。

圖1 病例實(shí)物圖

圖2 病例影像圖

圖3 病例病理圖

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)、診斷措施及治療

淋巴瘤是指原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤。有淋巴細(xì)胞和（或）組織細(xì)胞的大量增生，惡性程度不一，臨床上以無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大最為典型，發(fā)熱、脾腫大也常見。晚期有惡病質(zhì)、貧血等現(xiàn)象。淋巴瘤分為霍奇金病和NHL兩大類。其病因暫無定論，可能與以下因素有關(guān)：①遺傳因素；②免疫因素；③病毒和細(xì)菌感染；④物理因素（輻射劑量）；⑤化學(xué)因素（烷化劑、芳香胺類化合物、多環(huán)芳烴類化合物）。免疫因素和遺傳因素屬于內(nèi)因，病毒、細(xì)菌感染、電離輻射屬于外因，淋巴瘤和其他惡性腫瘤一樣是由外因和內(nèi)因共同作用所致，逐步發(fā)展、演變而來。NHL的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)性，多見于男性?？谇活M面部NHL絕大多數(shù)發(fā)生于淋巴結(jié)以外的軟組織或骨組織，亦即結(jié)外型，最常見的為Waldeyer淋巴環(huán)。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期常常是單發(fā)性病灶，以局部無痛性腫塊、腫脹或潰瘍?yōu)槭自\，牙齦、腭部、舌根部、頰部、頜骨等處為常見部位。起病初期，無明顯伴隨癥狀，且由于此病進(jìn)程快，往往患者就診時已處于中晚期。在亞洲（尤其日本、中國和東南亞地區(qū)），其特點(diǎn)與西方國家相反，總體上呈現(xiàn)惡性度高、中青年多發(fā)及生存時間短。NHL手術(shù)標(biāo)本肉眼可見腫塊切面呈實(shí)性，質(zhì)軟，呈魚肉樣。病理表現(xiàn)主要為淋巴結(jié)和淋巴組織的正常結(jié)構(gòu)部分或全部破壞，代之以腫瘤組織的過度增生。淋巴濾泡及淋巴竇消失，腫瘤細(xì)胞侵犯血管及淋巴管。淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞呈腫瘤性生長。該類疾病的確診依賴病理診斷，特別是免疫組織化學(xué)技術(shù)。免疫組織化學(xué)技術(shù)對惡性淋巴瘤的確診和分型具有重要意義。CD3和CD20分別是T細(xì)胞和B細(xì)胞譜系免疫染色的腫瘤標(biāo)志物。CD45RO、CD43和CD74雖分別具有T細(xì)胞和B細(xì)胞的特異性，但存在一定的交際。故而疑為B細(xì)胞淋巴瘤時應(yīng)檢查CD20、CD74再加上CD3和（或）CD45RO或CD43；而疑為T細(xì)胞淋巴瘤應(yīng)檢查CD45RO、CD3、CD43再加上CD20和（或）CD74。本例患者依據(jù)臨床表現(xiàn)（包括CT和MRI）及術(shù)中所見，并結(jié)合組織學(xué)活檢（包括免疫組化檢查），B細(xì)胞NHL的診斷成立。NHL的擴(kuò)散通常是跳躍性的，極易侵犯結(jié)外器官和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，目前NHL的理想治療方案為放、化療相聯(lián)合的綜合治療。而CHOP方案為化療的主要方案。①NHL低度ⅠA和ⅡA采用放療后（1個月）宜加化療。NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度惡性的Ⅰ～Ⅳ期病例均宜于化療，待腫瘤獲得緩解后再酌情進(jìn)行區(qū)域性放療。②局限性體表的結(jié)外病變、消化道淋巴瘤、泌尿生殖系淋巴瘤、原發(fā)于脾之淋巴瘤可先行手術(shù)根治，再繼以放療和化療本例患者病灶局限，無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故而治療依循方案①治療。

2.2 誤診原因

脂肪瘤是由分化成熟的脂肪細(xì)胞組成的良性腫瘤，是軟組織最常見的腫瘤之一。其可發(fā)生于任何年齡，以30～50歲多見，男多于女。全身各處均可發(fā)生，但好發(fā)于多脂肪區(qū)如頸部、面頰部、下頜角區(qū)。病程一般較長，生長緩慢，無自覺癥狀。腫塊邊界尚清楚，質(zhì)地柔軟，有時有分葉呈假波動感。于皮膚無粘連，腫塊大小不隨體位改變而變化，亦無壓縮性。CT顯示為實(shí)性腫物。MRI影像顯示高密度影，但減脂處理后信號明顯減弱。本例患者年齡、臨床表現(xiàn)、CT、MRI影像均與脂肪瘤相符，故而導(dǎo)致術(shù)前誤診。本病臨床表現(xiàn)多樣，且無特異性表現(xiàn)，易誤診為炎癥、腫瘤、潰瘍等病變，侯衛(wèi)鋒等[2]報(bào)道誤診率為70.6%。加之接診此類患者的首診醫(yī)師多為口腔耳鼻喉?？漆t(yī)師，往往先入為主地優(yōu)先考慮本科常見病，導(dǎo)致誤診的發(fā)生。且過分依賴影像醫(yī)技檢查，未充分結(jié)合臨床檢查，盲目依據(jù)影像檢查結(jié)果做出診斷，此為目前臨床醫(yī)師通病，應(yīng)引起足夠重視[3-4]。防范措施：①避免誤診關(guān)鍵所在為提高各專科醫(yī)生對淋巴瘤的認(rèn)識和警惕。②臨床上持續(xù)低熱且對頜頸部淋巴結(jié)增大患者，尤其是C反應(yīng)蛋白檢查未增高，常規(guī)抗生素療效不理想，切勿盲目升級抗生素及濫用激素以免掩蓋病情。此類患者可檢查堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶等，因?yàn)榇朔N酶的升高提示淋巴瘤可能。③認(rèn)真仔細(xì)的全面臨床查體，加上細(xì)致的影像學(xué)檢查，有助于提示診斷，當(dāng)提示淋巴瘤可能，應(yīng)盡快行組織活檢。④正確病理診斷依靠送檢組織中完整的淋巴結(jié)，故而臨床醫(yī)生在組織活檢時應(yīng)輕柔仔細(xì)，因?yàn)殍囎雍图舻逗苋菀讛D壓淋巴結(jié)?；顧z所摘取組織應(yīng)包括腫塊的包膜及腫塊組織，且要有一定的組織量，盡量避開壞死、潰瘍區(qū)。冰凍切片會導(dǎo)致組織的不可逆性損壞，故而懷疑淋巴瘤的病例不宜采用[2]。⑤NHL病理誤診率較高，侯衛(wèi)鋒等[2]報(bào)道的首次活檢行病理診斷準(zhǔn)確率為52.9%，姚兆友等[1]報(bào)道的病理誤診率為6.9%，因而臨床醫(yī)生對高度可疑患者不能以單次陰性病理報(bào)告為準(zhǔn)，建議多次活檢或切片，避免誤診。⑥近來醫(yī)患矛盾加劇，對于那些多次活檢仍不能明確診斷的患者，要加強(qiáng)溝通，以免引起不必要的糾紛。⑦NHL特殊類型的可疑病例應(yīng)及時轉(zhuǎn)?？漆t(yī)院會診。NHL預(yù)后的關(guān)鍵依然同其余疾病一樣，早診斷、早治療。但由于其臨床誤診率、漏診率高，臨床醫(yī)生，尤其是專科醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對NHL的認(rèn)知，對可疑NHL患者應(yīng)盡早取檢行組織病理學(xué)檢查確診，同時對臨床高度可疑患者，應(yīng)與患者充分溝通，反復(fù)多次病檢，避免耽誤最佳治療時機(jī)[5-8]。

2.3 診斷體會

NHL按WHO《造血與淋巴組織腫瘤分類（2008版）》[9]共有7個類型，而彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）較為常見，占NHL的3/4[10-12]。其特點(diǎn)如下：

2.3.1 DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。在臨床表現(xiàn)上，患者常表現(xiàn)為迅速增大的淋巴結(jié)，10%～15%患者有骨髓侵犯，40%～50%患者有淋巴結(jié)外病變，患者常出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、進(jìn)行性消瘦等全身癥狀。本病病程進(jìn)展迅速，如不予以積極治療，中位生存期不足1年。淋巴組織病理學(xué)檢查：除常規(guī)進(jìn)行CD20等診斷必需的免疫標(biāo)記外，還要用免疫組化方法判斷B細(xì)胞的來源，是生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB），還是非生發(fā)中心B細(xì)胞（non-GCB），CD10、BCL-6和MUM1三個標(biāo)記可對此做出判斷，另外還要注意某些特定基因的表達(dá)，如p53和BCL-2基因的表達(dá)。而血液化驗(yàn)：除血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)外，要特別注意血清乳酸脫氫酶的水平和血清β2微球蛋白的水平。

2.3.2 FL在全世界占NHL的22%，在美國占NHL的30%。這種類型淋巴瘤單獨(dú)根據(jù)形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)可以正確診斷。最常見的表現(xiàn)是無痛性淋巴結(jié)腫大，典型表現(xiàn)為多部位淋巴組織侵犯，有時可觸及滑車上淋巴結(jié)腫大。然而，任何器官均可涉及，可以發(fā)生結(jié)外表現(xiàn)。大多數(shù)患者沒有發(fā)熱、盜汗、或體重減輕，約50%的患者IPI積分0～1分。少于10%的患者有高的IPI積分（4～5）。其有很高的比例轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（每年7%）。濾泡性淋巴瘤由小裂細(xì)胞和大細(xì)胞以不同比例構(gòu)成濾泡型生長。證實(shí)B細(xì)胞免疫表型，存在t（14；18）和BCL-2蛋白異常表達(dá)可以肯定診斷。

2.3.3 MALT淋巴瘤的發(fā)現(xiàn)是近年來對惡性淋巴瘤研究獲得的重要進(jìn)展之一。其臨床表現(xiàn)無特異性，確診主要靠組織病理學(xué)，病程早期容易誤診。起病隱匿，發(fā)展緩慢，常見癥狀為上腹痛、消化不良、反酸等。關(guān)于MALT淋巴瘤治療效果的專門報(bào)道很少，接受各種方式（手術(shù)、放療、化療）單獨(dú)或聯(lián)合治療的患者5年生存率80%～95%，但似乎患者的預(yù)后與治療方式無關(guān)。目前尚無一種最合適的治療方式。MALT淋巴瘤細(xì)胞可表達(dá)免疫球蛋白，通常是IgM型，其與正常邊緣帶B細(xì)胞的免疫表型幾乎完全一致（CD19+CD20+ CD79a+而CD5-、C10-、CD23-、cyclinD1-）。

2.3.4 CLL/SLL，通常兩者往往并存，常有淺表淋巴結(jié)及脾腫大，同時出現(xiàn)骨髓和外周血變化。腫瘤常限于某一個部位，少數(shù)病例可擴(kuò)散至全身。特異性皮損多表現(xiàn)為紅皮病。通常預(yù)后較好，可存活5年以上。典型免疫標(biāo)記：腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞膜IgM或IgM+IgD、全B細(xì)胞標(biāo)志物（CD19、CD20、CD22）、CD79a、CD5、CD23、CD43、CD11c（弱），不表達(dá)CD10、cyclin D1。

2.3.5 MCL。幾乎70%患者在診斷時已是Ⅲ期或Ⅳ期病變，常伴骨髓和外周血浸潤。套細(xì)胞淋巴瘤5年生存率約為25%，高IPI積分的患者5年生存者只有少數(shù)，而低IPI積分的患者5年生存率可達(dá)50%。其有特征性染色體移位t（11；14）即第14號染色體上免疫球蛋白重鏈基因和第11號染色體上Bcl-1基因之間移位，有規(guī)律地過度表達(dá)BCL-1蛋白，最具特點(diǎn)的是過度表達(dá)cyclin D1。

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1673-7210（2014）08（a）-0087-04

2014-03-17本文編輯：李繼翔）