朱學創(chuàng)李海燕

依達拉奉聯(lián)合烏司他汀對百草枯中毒的療效觀察

朱學創(chuàng)①李海燕②

目的：探討依達拉奉聯(lián)合烏司他丁對急性百草枯中毒的治療效果。方法：選擇本院收治的急性百草枯中毒患者55例為研究對象，按治療方法分為常規(guī)治療組24例（A組）和依達拉奉聯(lián)合烏司他丁治療組31例（B組），A組采用常規(guī)治療，B組在常規(guī)治療組基礎上加用依達拉奉和烏司他丁。比較兩組患者發(fā)生肺纖維化、多器官功能障礙綜合征（MODS）及病死率之間的差異。結果：與A組相比，B組肺纖維化、MODS的發(fā)生率及病死率均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：依達拉奉聯(lián)合烏司他丁治療急性百草枯中毒能夠有效改善臟器功能、降低肺纖維化及MODS的發(fā)生率，改善預后，降低病死率。

百草枯中毒； 依達拉奉； 烏司他??； 肺纖維化； 多臟器功能障礙綜合征

百草枯（paraquat，PQ）又名克蕪蹤，為聯(lián)吡啶雜環(huán)化合物，是全球廣泛使用的除草劑，環(huán)境危害小，但其對人畜均具有極強的毒性，口服少量后即可引起肺、心、肝、腎等多器官功能衰竭，病死率極高，成年人口服致死量2～6 g，目前尚無特效解毒劑。世界各國報道的百草枯中毒死亡率在25%～76%之間，因此如何提高急性百草枯中毒患者的搶救成功率，改善臟器功能，降低病死率是臨床研究者面臨的重要課題。為探討對百草枯的治療，本院在常規(guī)治療基礎上，采用依達拉奉聯(lián)合烏司他汀治療百草枯中毒，并取得了一定的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2014年5月本院急診ICU收治的急性百草枯中毒患者55例，均確認為口服20%百草枯溶液，且經(jīng)百草枯尿檢（連二亞硫酸鈉顯色法）確診[1-2]，口服量20～150 mL，服毒劑量采用病史及口服清水模擬當時情形決定，均無酒后服毒情況。其中男21例，女34例，年齡14～60歲，平均（32.5±11.8）歲。排除標準：年齡＜14歲或＞60歲者，既往有心、肺、肝、腎基礎疾病者，服毒量超過150 mL或合并其他藥物中毒者，住院3 d內(nèi)死亡者，服毒至就診時間超過24 h者以及不能配合治療者，此外考慮乙醇有降低百草枯中毒中毒的病死率的可能，酒后服毒者未納入。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，經(jīng)患者家屬同意，獲得醫(yī)院倫理委員會批準。按治療方法將患者分為常規(guī)治療組（A組）24例和依達拉奉聯(lián)合烏司他汀治療組（B組）31例，兩組患者的年齡、口服量、中毒至就診時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 口服量（mL） 就診時間（h）A組（n=24） 32.17±11.84 58.3±29.2 7.2±4.1 B組（n=31） 32.68±11.19 57.6±28.9 6.7±3.6 P 值 0.871 0.812 0.710

1.2 方法

1.2.1 A組 采用常規(guī)洗胃，活性炭吸附（9 g，口服，每8小時一次）3 d，甘露醇（250 mL，口服，每8小時一次）導泄3 d，血液灌流3次，2 h/次，大劑量甲潑尼龍500 mg（1周后逐漸減量），使用還原型谷胱甘肽（3.0），大劑量補充維生素C、維生素B1、維生素E，應用氮乙酰半胱氨酸、普萘洛爾、氨溴索（60 mg，每6小時1次）、血必凈等藥物，基本遵循2013急性百草枯中毒診治專家共識救治流程處理[3]。

1.2.2 B組 在常規(guī)治療基礎上加用依達拉奉和烏司他汀，依達拉奉30 mg，靜脈滴注，2次/d，烏司他丁40萬單位加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，2次/d。兩組均常規(guī)應用保護胃黏膜的藥物，補液利尿，初期入液量保持在4000 mL/d以上，注意水電解質(zhì)平衡，兩組均未預防應用抗生素，未使用免疫抑制劑。PaO2＜40 mm Hg時給予低流量吸氧，通過吸氧仍不能改善缺氧者，通過氣管插管或氣管切開接呼吸機輔助呼吸。

1.3 監(jiān)測指標及隨訪 所有患者詳細詢問服毒劑量、時間及曾經(jīng)診治情況，住院期間心電監(jiān)護，常規(guī)檢測血常規(guī)、血生化、凝血五項、血氣分析、肺CT動態(tài)檢查等。出院后隨訪至死亡或中毒后2個月。

1.4 觀察指標 比較兩組入院時一般資料及檢查結果，多器官功能障礙綜合征（MODS）、肺纖維化發(fā)生情況及病死率。MODS診斷為2個或2個以上器官功能障礙。肺纖維化診斷標準參照2012年《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和指南（草案）》[4]。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率和構成比，組間比較采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

B組的肺纖維化、MODS發(fā)生率及病死率均低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組觀察指標比較 例（%）

3 討論

百草枯中毒的機制尚不完全清楚，主要參與體內(nèi)氧化還原反應，形成大量活性氧自由基及過氧化離子，引起組織細胞膜脂質(zhì)過氧化及多種炎癥介質(zhì)的釋放，引起全身炎癥反應綜合征，導致MODS或肺纖維化。所以抑制炎癥反應、清除自由基可能降低患者的病死率[5]。而依達拉奉和烏司他丁有清除自由基及抑制炎癥反應的作用，本研究顯示聯(lián)合依達拉奉和烏司他丁治療百草枯中毒降低了肺纖維化及肝腎功能損害的發(fā)生率，降低了病死率。

依達拉奉是強有力的自由基清除劑，廣泛應用于缺血性腦血管病的治療，清除羥自由基，保護腦神經(jīng)細胞，近幾年來發(fā)現(xiàn)依達拉奉能夠抗氧化應激，減少細胞凋亡，抑制炎癥反應，抗壞死等作用[6]。Zhi等[7]研究發(fā)現(xiàn)依達拉奉減少肺炎癥細胞浸潤，減輕肺間質(zhì)水腫，從而防止百草枯中毒肺纖維化的發(fā)生。有動物研究顯示依達拉奉能夠改善氧自由基誘發(fā)的腎臟缺血再灌注損傷，抑制脂質(zhì)過氧化反應，從而保護腎臟[8]。而最早Saibara等[9]的動物實驗表明依達拉奉可以減低百草枯中毒小鼠的死亡率，推薦臨床用于治療百草枯中毒的患者。近年來國內(nèi)臨床應用依達拉奉治療百草枯中毒顯示了一定的療效[10]。

經(jīng)研究表明烏司他丁不僅僅是一種酶抑制劑，還具有抑制氧自由基和超氧化物產(chǎn)生，穩(wěn)定多種細胞膜結構，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放，參與炎癥反應的調(diào)控，改善微循環(huán)，保護血管內(nèi)皮細胞的作用[11]。Song 等[12]在動物實驗中顯示百草枯中毒的新西蘭白兔血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）明顯增加，血管滲透性增強，而烏司他丁干預組VEGF降低，血管滲透性減弱，從而顯示烏司他丁對肺血管內(nèi)皮細胞及肺臟的保護作用。臨床應用上，潘莉等[13]的研究顯示在常規(guī)治療基礎上，烏司他丁組MODS及肺纖維化的發(fā)生率降低，死亡率也降低（P＜0.05），這也與B組的研究相符。

近年來由于依達拉奉及烏司他丁的清除自由基及抗氧化應激的作用，臨床用于百草枯中毒的治療逐步增多，王文生等[14]的研究顯示大劑量氨溴索聯(lián)合烏司他丁治療百草枯中毒，發(fā)生低氧血癥、急性肺損傷及呼吸窘迫綜合征的比例較常規(guī)治療的比例降低，而潘莉等[13]的研究也顯示了烏司他丁的治療優(yōu)勢。依達拉奉是一種新型抗氧化自由基清除劑，能抑制細胞膜的脂質(zhì)過氧化抑制再灌注損傷，是目前治療急性百草枯中毒有效的藥物[15]。王龍等[16]在包含依達拉奉的對百草枯中毒的綜合治療中，也顯示了各臟器損傷發(fā)生率的降低，而同濟醫(yī)學院的Long等[17]使用依達拉奉治愈了2例極重度急性百草枯中毒的患者。國內(nèi)尚未見聯(lián)合依達拉奉和烏司他丁治療百草枯中毒的報道，筆者的研究顯示聯(lián)合治療組肺纖維化及MODS的發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組（P＜0.05），此外常規(guī)治療組死亡12例，病死率為50.0%，而依達拉奉聯(lián)聯(lián)合烏司他丁治療組，死亡7例，病死率為22.6%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與以上研究一樣，B組的研究降低了各臟器損傷發(fā)生率及病死率，取得了積極的意義。

總之，筆者的研究為百草枯中毒治療提供了新的方法，且未見不良反應發(fā)生，有待于臨床進一步推廣。當然本研究由于樣本量較少，尚需要大規(guī)模的臨床驗證。

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Curative Effects of Edaravone Combined with Ulinastatin on Paraquat Poisoning/

ZHU Xue-chuang，LI Hai-yan.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：146-148

Objective：To evaluate the value of edaravone combined with ulinastatin in the treatment of acute paraquat poisoning.Method：55 acute paraquat poisoning patients in our hospital were selected， they were divided into the conventional therapy group （the group A， 24 cases）and the edaravone combined with ulinastatin plus conventional therapy group （the group B， 31 cases） according to the treatment method， and the group A was given conventional therapy， the group B used edaravone combined with ulinastatin plus conventional therapy based on conventional therapy. The differences between the two groups in the pulmonary fibrosis， multiple organ dysfunction syndromes（ MODS） and mortality were compared.Result：The cases of the pulmonary fibrosis， MODS the fatality rate in the group B were less than the group A， and the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Edaravone combined with ulinastatin in the treatment of acute paraquat poisoning can protect organ function， reduce the incidence of pulmonary fibrosis and MODS， improve prognosis， decrease the mortality rate.

Paraquat poisoning； Edaravone； Ulinastatin； Pulmonary fibrosis； Multiple organ dysfunction syndrome

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.048

2014-06-18） （本文編輯：蔡元元）

①山東省棗莊市立醫(yī)院 山東 棗莊 277102

②山東省棗莊市嶧城區(qū)中醫(yī)院

朱學創(chuàng)

First-author’s address：Zaozhuang Municipal Hospital，Zaozhuang 277102，China