李點(diǎn)玲何樺趙祝香張穎

N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量茶堿治療穩(wěn)定期COPD的療效觀察*

李點(diǎn)玲①何樺②趙祝香②張穎②

目的：旨在探討抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量茶堿治療輕中度穩(wěn)定期COPD患者的療效及安全性。方法：將133例穩(wěn)定期輕中度COPD患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組63例和對(duì)照組70例，試驗(yàn)組服用茶堿緩釋片（0.1 g，每12小時(shí)一次）+N-乙酰半胱氨酸（NAC）（600 mg，1次/d）；對(duì)照組服用茶堿緩釋片（0.1 g，每12小時(shí)一次）。療程均為24周。治療前、治療24周后，對(duì)患者行肺功能檢測(cè)及CAT評(píng)分，治療期間記錄疾病急性加重的次數(shù)及是否出現(xiàn)不良事件。結(jié)果：治療24周后與治療前比較，兩組的肺功能各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯改變（P＜0.05）。兩組CAT評(píng)分較治療前均有所改善，試驗(yàn)組CAT評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組AECOPD發(fā)生次數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。安全性方面，用藥期間的不良事件主要表現(xiàn)為胃腸道不適、手震、心悸、皮疹等。以上癥狀均較輕，兩組間不良事件發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量茶堿能有效改善COPD患者的生活質(zhì)量，對(duì)于輕中度穩(wěn)定期的COPD患者來(lái)說(shuō)，是行之有效的安全的治療方法。

N-乙酰半胱氨酸； 茶堿； 慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有持續(xù)存在氣流受限特征的疾病，呈進(jìn)行性進(jìn)展。近年來(lái)其患病率和致死率呈上升趨勢(shì)，成為全球第四大死亡原因，在我國(guó)農(nóng)村為首要死亡原因，已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氧化/抗氧化失衡在COPD患者病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中是一個(gè)十分重要的環(huán)節(jié)[2-3]。本文旨在探討抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量茶堿治療輕中度穩(wěn)定期COPD患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月-2013年6月于本院門診就診的穩(wěn)定期COPD患者133例，所有入選病例均符合2014年GOLD指南的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有入選患者均取得書面知情同意。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，試驗(yàn)組63例，其中男50例，女13例；年齡45～77歲，平均（60.7±6.6）歲。對(duì)照組70例，其中男57例，女13例；年齡47～76歲，平均（61.8±7.3）歲。兩組患者的一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）住院患者，年齡≥40歲的男性或女性。（2）臨床診斷為COPD至少2年以上。（3）目前或既往吸煙者，吸煙史大于等于20包年（1包年=每天吸煙20支，持續(xù)1年或者相當(dāng)量）。（4）患者入選時(shí)，接受支氣管擴(kuò)張劑給藥后的FEV1/FVC＜0.7。（5）入選前12個(gè)月內(nèi)，COPD急性發(fā)作史不超過(guò)2次。（6）患者入選時(shí)的醫(yī)療條件和本人狀況符合研究方案和程序。（7）患者愿意并能夠簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）急、慢性呼吸衰竭、腫瘤或其他危及生命的疾??；（2）同時(shí)患有其他肺部疾病如：支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、活動(dòng)性肺結(jié)核、間質(zhì)性肺疾病等；（3）閉角型青光眼；（4）對(duì)茶堿、N-乙酰半胱氨酸成分過(guò)敏；（5）入選前8周內(nèi)出現(xiàn)過(guò)1次以上AECOPD者；（6）入選前4周有呼吸道感染史；（7）進(jìn)行過(guò)肺切除、肺減容或肺移植的患者；（8）孕婦及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 所有入組患者均經(jīng)過(guò)2周洗脫期，在洗脫期內(nèi)停用所有ICS及長(zhǎng)效支氣管舒張劑，僅提供萬(wàn)托林作為急救藥物，在不適時(shí)使用。2周后，進(jìn)入治療期，試驗(yàn)組服用：茶堿緩釋片（0.1 g，每12小時(shí)一次）+N-乙酰半胱氨酸（NAC）（600 mg，1次/d）；對(duì)照組服用：茶堿緩釋片（0.1 g，每12小時(shí)一次）。兩組患者均按C0PD穩(wěn)定期的常規(guī)處理，包括避免吸煙、預(yù)防呼吸道感染、呼吸肌鍛煉。療程均為24周。治療前、治療24周后對(duì)患者行肺功能檢測(cè)及CAT評(píng)分，治療期間記錄疾病急性加重的次數(shù)及是否出現(xiàn)不良事件，若出現(xiàn)急性加重者按COPD急性加重期常規(guī)方法治療，待病情恢復(fù)到穩(wěn)定水平，繼續(xù)進(jìn)行本試驗(yàn)。

1.5 觀察指標(biāo) （1）療效指標(biāo) 肺功能指標(biāo)—用力肺活量（FVC），用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC%pred），1 s用力呼氣容積（FEV1），1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred），1 s用力呼氣容積占用力肺活量的比值（FEV1/FVC），殘氣容積（RV），殘氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（RV%pred）；生活質(zhì)量指標(biāo)——慢性阻塞性肺病評(píng)估測(cè)試（CAT評(píng)分）；急性加重（AECOPD）次數(shù)。（2）安全性指標(biāo)：各種不良事件出現(xiàn)情況，如：手震、心悸、皮疹等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較 就肺功能指標(biāo)而言，兩組治療24周后與治療前相比，肺功能各項(xiàng)指標(biāo)（FVC、FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、RV、RV%pred） 均無(wú)明顯改變，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。生活質(zhì)量方面，兩組CAT評(píng)分較治療前均有所改善，試驗(yàn)組CAT評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組AECOPD發(fā)生次數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后肺功能的比較（±s）

表1 兩組治療前后肺功能的比較（±s）

組別 時(shí)間 FVC FVC%pred FEV1 FEV1%pred FEV1/FVC RV RV%pred試驗(yàn)組（n=63） 用藥前 2.98±0.79 78.4±8.71 1.95±0.68 62.81±11.23 62.39±8.33 3.75±0.64 148.6±21.51用藥24周 3.01±0.68 78.62±8.59 1.97±0.65 63.28±12.32 62.67±8.49 3.58±0.65 142.39±18.94對(duì)照組（n=70） 用藥前 3.02±0.77 76.33±9.62 1.94±0.72 62.15±10.95 64.56±9.12 3.88±0.73 146.14±19.82用藥24周 2.99±0.81 75.96±9.22 1.91±0.75 62.59±11.67 63.96±9.18 3.61±0.69 145.63±19.78

表2 兩組CAT評(píng)分的比較（±s）

表2 兩組CAT評(píng)分的比較（±s）

*與對(duì)照組比較，t=3.351，P=0.01；△與對(duì)照組比較， χ2=7.241，P=0.007

組別 用藥前（分） 用藥后（分） t值 P值 急性加重例次（例次）試驗(yàn)組（n=63） 28.16±7.35 21.63±7.46* 9.624 0.00 16△對(duì)照組（n=70） 28.69±6.86 25.69±6.33 6.735 0.00 34

2.2 兩組安全性的比較 用藥期間的不良事件主要表現(xiàn)為胃腸道不適、手震、心悸、皮疹等。其中試驗(yàn)組心悸、皮疹各1例，胃腸道不適2例；對(duì)照組心悸、手震、胃腸道不適各1例。以上癥狀均較輕，患者未因此退出試驗(yàn)，兩組間不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良事件的比較 例

3 討論

COPD是一種具有持續(xù)存在氣流受限特征的疾病，是以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為主要特征的疾病，除炎癥外，蛋白酶與抗蛋白酶失衡，氧化與抗氧化失衡及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等也在COPD的發(fā)病中起重要作用。當(dāng)機(jī)體氧化物產(chǎn)生增多或/和抗氧化物減少時(shí)，則可導(dǎo)致氣道和肺實(shí)質(zhì)的改變。目前普遍認(rèn)為，COPD的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激、氧化/抗氧化失衡、氣道和肺部炎癥、感染、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及免疫失衡有關(guān)，氧化應(yīng)激是COPD的一個(gè)致病原因[3]。乙酰半胱氨酸（NAC）是目前治療COPD最常用的抗氧化劑，有直接和間接兩種抗氧化作用。直接作用就是其巰基可以和羥自由基（OH）過(guò)氧化氫（H2O2）以及次氯酸相互作用，以達(dá)到清除氧自由基的作用。間接作用是通過(guò)補(bǔ)充還原型谷胱甘肽（GSH）前體—半胱氨酸來(lái)實(shí)現(xiàn)的。NAC進(jìn)入機(jī)體后可迅速脫乙酰成為半胱氨酸，為GSH合成提供底物，從而增進(jìn)肺組織中GSH含量以達(dá)到抗氧化作用[4]。一些研究顯示NAC可改善COPD患者的肺功能，減少急性加重的發(fā)生。Decramer等[5-6]的研究顯示，NAC可減少COPD急性加重的發(fā)生率，但在改善患者肺功能方面與對(duì)照組相比較無(wú)明確差異。而另有研究顯示，穩(wěn)定期COPD患者短期應(yīng)用NAC與對(duì)照組相比較，可以改善患者動(dòng)脈血?dú)夂头喂δ?，PaO2值平均增加2.37 mm Hg，PaCO2值平均降低5.57 mm Hg，F(xiàn)EV1值平均增加0.35 L；但兩組動(dòng)脈血?dú)獾牟町悰](méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為兩組療效有差異。馬春蘭等[7]通過(guò)對(duì)7個(gè)臨床研究進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為NAC短期應(yīng)用于穩(wěn)定期COPD患者并不能較常規(guī)治療明顯改善患者的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)，但可以顯著改善患者肺功能、臨床癥狀，并減少COPD急性發(fā)作頻率。在本研究中，就肺功能而言，NAC組與對(duì)照組相比變化不大，但從CAT評(píng)分可以看出，NAC組生活質(zhì)量的改善仍然優(yōu)于對(duì)照組。NAC的抗氧化作用可能是改善生活質(zhì)量的原因之一。而且，乙酰半胱氨酸（NAC）是含有活性巰基的左旋精氨酸的天然衍生物，活性巰基能夠?qū)⑻抵叙ひ旱鞍椎亩蜴I打斷，破壞黏液的固結(jié)構(gòu)，分解黏蛋白，降低痰液的黏度[8-9]，還能改善呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，刺激迷走神經(jīng)反射，從而促進(jìn)痰液排出[10-11]。這也從另一方面促進(jìn)生活質(zhì)量的改善。另外，本研究中NAC組AECOPD發(fā)生次數(shù)明顯少于對(duì)照組，可能是因?yàn)镹AC能夠使氣道上皮細(xì)胞表皮的糖脂物質(zhì)消失，使細(xì)菌喪失附著氣道所需的黏液，影響細(xì)菌在氣道內(nèi)的粘附及異生，從而降低了COPD患者急性加重的發(fā)生率[12]。

茶堿是一種常規(guī)的支氣管舒張類藥物，屬于甲基黃嘌呤類衍生物，近年來(lái)，不少研究提示其對(duì)COPD的有效治療除了對(duì)支氣管平滑肌的直接舒張作用外，還可通過(guò)抑制磷酸二酯酶的活性、抑制細(xì)胞表面的腺苷受體、抑制炎性介質(zhì)的釋放、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮其廣泛的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，能夠抑制肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞哮喘患者等多種炎性細(xì)胞的激活和炎性介質(zhì)的釋放[13]。對(duì)哮喘患者氨茶堿具有誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可以減少哮喘患者抗原激發(fā)后支氣管黏膜嗜酸細(xì)胞的數(shù)量，并且茶堿可抑制氧自由基對(duì)氣管黏膜的損傷而減輕呼吸道的阻塞[14]。有研究采用隨機(jī)對(duì)照法，治療組（n=51）患者在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)給予小劑量氨茶堿治療，臨床療效和肺功能改善情況均令人滿意，研究證實(shí)氨茶堿對(duì)COPD患者有良好的改善情況。多項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)表明小劑量緩釋茶堿長(zhǎng)期治療穩(wěn)定期COPD安全有效，能改善患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量，改善肺功能指標(biāo)，減少COPD急性發(fā)作的頻率并延緩發(fā)作的時(shí)間[15]。

在本研究中，不論是試驗(yàn)組還是對(duì)照組，受試者CAT評(píng)分較治療前均有所改善，也說(shuō)明了小劑量茶堿能有效改善穩(wěn)定期COPD患者的生活質(zhì)量，但對(duì)于肺功能的改善并不明顯。表明N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合小劑量茶堿能有效改善COPD患者的生活質(zhì)量，對(duì)于穩(wěn)定期的COPD患者來(lái)說(shuō)，是行之有效的安全的治療方法。

[1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for diagnosis， management， and prevention of COPD[EB/OL].（2013-11-20）[2011-01-20].http：//www.goldcopd.org.

[2] Repine J E，Bast A，Lankhorst I，et al.Oxidative stress in chronicobstructive pulmonary disease[J].Am，Respir Crit Care Med，1997，156（32）：341-357.

[3] Rahman I，MacNee W.Antioxidant pharmacological therapies for COPD[J].Curr Opin Pharmacol，2012，12（3）：256-265.

[4]付英霞，王希柱，袁業(yè)軍，等.N.乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病的對(duì)照研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2010，39（4）：97-100.

[5] Decramer M，Rutten-van Molken M，Dekhuijzen P N，et al.Effects of N—acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease（Bronchitis Randomized on NAC Cost—Utility Study，BRONCUS）：a randomized placebo-controlled trial[J].Lancet，2005，365（9470）：1552-1560.

[6] Tse H N，Raiteri L，Wong K Y，et al.Benefits of high dose N-acetylcysteine to exacerbation-prone COPD patients[J].Chest，2014，15（13）：2784.

[7]馬春蘭，陳紅，梁斌苗，等.N-乙酰半胱氨酸對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期作用的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，1l（10）：1156-1160.

[8]王喜聰.N-乙酰半胱氨酸輔助治療慢性阻塞性肺疾病36例療效評(píng)價(jià)[J].航空醫(yī)學(xué)，2010，2l（4）：560.

[9] De Backer J，Vos W，Van Holsbeke C，et al.Effect of high-dose N-acetylcysteine on airway geometry， inflammation， and oxidative stress in COPD patients[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013，8 （5）：569-579.

[10] Rzuin D，Palamidese A，Negrin R，et al.High-Dose N-acetylcysteine in COPD exacerbations[J].Clin Drug Invest，2005，2（6）：401-408.

[11] Tse H N，Raiteri L，Wong K Y.High-dose N-acetylcysteine in stable COPD： the 1-year， double-blind， randomized， placebocontrolled HIACE study[J].Chest，2013，144（1）：106-118.

[12]李強(qiáng).N一乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病中的進(jìn)展[J].中外醫(yī)療，2013，7（5）：184-186.

[13] Fexer J，Donnachie E，Schneider A.The effects of theophylline on hospital admissions and exacerbations in COPD patients： audit data from the Bavarian disease management program[J].Dtsch Arztebl Int，2014，111（17）：293-300.

[14] Culpittv V，De Matos C，Russ E I，et a1.Effect of theophlline 0n induced sputum infIammatory jndices and neutmphil chemutaxis in chronic obstractive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care，2006，165（10）：1371-1376.

[15]周玉民，王小平，曾祥毅，等.茶堿治療慢性阻塞性肺疾病的隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29（9）：577.

Observation of Treatment Effect in COPD with N-acetyl Cysteine and Small Dose of Theophylline

/LI Dianling，HE Hua，ZHAO Zhu-xiang，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：092-095

Objective：To explore the treatment effect in COPD with N-acetyl cysteine and small dose of theophylline.Method：133 mild-to-moderate COPD patients were randomly divided into the treatment group for 63 cases and the control group for 70 cases. The treatment group patients taken theophylline 0.1 g q12 h + N -acetylcysteine （NAC）600 mg qd. The control group was given theophylline 0.1 g q12 h. Before and after 24 weeks treatment pulmonary function test and CAT scores of the two groups were detected. The numbers of AECOPD and adverse events were recorded.Result：In terms of lung function index， two groups of 24 weeks after treatment was compared with before treatment，there was no significant difference between the two groups （P＞0.05）. The quality of life， CAT score of two groups after treatment were improved， CAT score in the treatment group were superior to those in the control group， and the incidences of AECOPD in the treatment group significantly less than those in the control group （P＜0.05）. The main adverse events were gastrointestinal discomfort， hand shake， heart palpitations， skin rash， etc. These symptoms were lighter， incidence of adverse events between the two groups was no statistically significant difference （P＞0.05）.Conclusion：N-acetyl cysteine in combination with small dose of theophylline can effectively improve the quality of life of patients with COPD. For patients with mild-to-moderate COPD， N-acetyl cysteine in combination with small dose of theophylline is a safe and effective treatment method.

N-acetylcysteine； Theophylline； Chronic obstructive pulmonary disease

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.030

2014-05-20） （本文編輯：蔡元元）

廣東省科技廳研究基金資助項(xiàng)目（00317761120224027）

①?gòu)V東省廣州市荔灣區(qū)人民醫(yī)院 廣東 廣州 510000

②廣東省廣州市第一人民醫(yī)院

趙祝香

First-author’s address：Liwan District People’s Hospital of Guangzhou City，Guangzhou 510000，China