劉紹華邱燕玲李湘玲刁詩(shī)光肖小兵邱建武謝國(guó)粦曾雅麗黃冬梅張志

硫酸鎂佐治重型手足口病的臨床研究*

劉紹華①邱燕玲①李湘玲①刁詩(shī)光①肖小兵①邱建武①謝國(guó)粦①曾雅麗①黃冬梅①?gòu)堉劲?/p>

目的：通過(guò)重型手足口?。℉FMD）患兒靜滴硫酸鎂治療前后相關(guān)因素變化的臨床觀察研究，為早期重癥手足口病患兒硫酸鎂干預(yù)治療提供理論依據(jù)。方法：以30例重型HFMD患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組各15例，對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用靜脈滴注25%硫酸鎂60～80 mg/（kg·d）。連續(xù)觀察記錄兩組患者的心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)間及住院時(shí)間。結(jié)果：所有重型HFMD患兒均治愈，兩組治療72 h后的HR、MAP水平均有不同程度降低，但兩組間均無(wú)明顯差異（P＞0.05），對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，治療組治療72 h后神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：硫酸鎂能降低早期重癥手足口病患兒交感神經(jīng)興奮度，可防治重型HFMD患兒進(jìn)一步惡化。

手足口?。?重癥； 硫酸鎂； 早期治療

手足口?。℉and-food-mouth disease，HFMD）是由20余種腸道病毒（EV）感染引起的常見(jiàn)傳染病，按照衛(wèi)生部手足口病診治指南（2011版）標(biāo)準(zhǔn)及專(zhuān)家共識(shí)[1-2]，重癥分為重型（臨床分期為2期）和危重型（臨床分期為3、4期）。重型可引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)病變，如無(wú)菌性腦膜炎、腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征等[3]。由于不易與早期危重型鑒別，極易導(dǎo)致少數(shù)重型向危重型惡化，造成后遺癥甚至死亡。有關(guān)引起該病的發(fā)病機(jī)制仍不很明確，有研究表明，EV可能起先破壞下丘腦、腦干、頸段脊髓等中樞部位，造成該部位損傷，從而觸發(fā)了交感神經(jīng)興奮，并促使自主神經(jīng)功能紊亂，產(chǎn)生“兒茶酚胺風(fēng)暴”，是NPE（神經(jīng)元源性肺水腫）的始動(dòng)和中心機(jī)制，鎂是天然的鈣通道阻滯擴(kuò)張血管劑，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂治療重癥破傷風(fēng)可抑制兒茶酚胺過(guò)度釋放[4]。本研究對(duì)重型HFMD患兒是否靜滴硫酸鎂治療前后相關(guān)影響因素的變化進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2013年7月-2014年4月符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的重癥手足口病患兒30例，男20例，女10例，年齡6個(gè)月～4歲，平均（24.16±8.75）個(gè)月，其中精神差5例，煩躁10例，嗜睡2例，嘔吐3例，抽搐2例，驚跳23例。入選患兒均符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南（2010年版）》[2]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》）及《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專(zhuān)家共識(shí)（2011年版）》[1]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《共識(shí)》）中手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累診斷標(biāo)準(zhǔn)（表現(xiàn)為精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動(dòng)、急性肢體無(wú)力、頸項(xiàng)強(qiáng)直等），于發(fā)病同時(shí)或1周內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，符合其中任何一條或以上神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)即可視為重癥手足口病患兒。所有治療方案均經(jīng)患者家屬知情同意后進(jìn)行。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對(duì)照組和治療組各15例。兩組患兒的性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥6月；（2）能夠配合治療者；（3）急性起病者，起病病程＜5 d；（4）住院時(shí)間≥3 d；（5）入院前未使用硫酸鎂。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能夠配合治療者，或治療過(guò)程中出現(xiàn)煩躁、低血壓等不良反應(yīng)，中途中斷實(shí)驗(yàn)的患兒；（2）治療過(guò)程中，感染其他疾病者或合并其他疾病，病程較長(zhǎng)的患兒；（3）既往有慢性或先天性疾病的患兒；（4）已進(jìn)入危重型患兒。

1.4 治療方式及方法 對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療，抗病毒：利巴韋林；地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d）抗炎退熱，熱退后減量停用；予甘露醇0.5～1.0 g/kg降顱壓，4～6 h/次，根據(jù)循環(huán)、呼吸情況，必要時(shí)加用呋塞米利尿；維持水電平衡、補(bǔ)充能量，合并心肌損害的予肌苷營(yíng)養(yǎng)心肌治療。治療組的基礎(chǔ)治療同對(duì)照組，同時(shí)予靜脈滴注25%硫酸鎂（60～80 mg/kg）（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：12120641），加入5%葡萄糖液（硫酸鎂濃度為2.5 mg/mL）輸液泵維持2～3 h，1次/d，療程5～7 d。

1.5 觀察指標(biāo) 兩組均于用藥前及用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，包括體溫、脈搏、呼吸、血壓、神經(jīng)系統(tǒng)受累持續(xù)時(shí)間（嘔吐、驚跳、肢體抖動(dòng)、嗜睡）等；脈搏、呼吸、血壓經(jīng)心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)；臨床癥狀及體征變化由兩位主治醫(yī)師以上職稱(chēng)人員觀察記錄。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床資料和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料采用（±s）表示，組間均數(shù)比較方差齊者采用成組t檢驗(yàn)分析，組內(nèi)均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

全部患兒均完成實(shí)驗(yàn)，未出現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)衰竭、急性遲緩性癱瘓等病情加重情況，均痊愈出院。

2.1 兩組EV71陽(yáng)性情況及其他病原學(xué)檢出情況的比較 所有患兒均行實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測(cè)，其中EV71陽(yáng)性14例（46.7%），CoxAl6陽(yáng)性4例（13.3%），其他EV感染6例（20.0%），陰性6例（20.0%）。兩組的EV71陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.464），見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后HR、MAP水平的比較 兩組治療72 h后的HR、MAP水平均有不同程度降低，但兩組間均無(wú)明顯差異（P＞0.05），對(duì)照組治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組EV71陽(yáng)性情況及其他病原學(xué)檢出情況的比較 例

表3 兩組治療前后HR、MAP水平的比較（±s）

表3 兩組治療前后HR、MAP水平的比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05

組別 時(shí)間 HR（次/min） MAP（kPa）對(duì)照組（n=15） 治療前 116.54±8.29 8.49±0.55治療72 h后 110.49±8.27 8.25±0.39治療組（n=15） 治療前 120.02±10.72 8.82±0.60治療72 h后 112.36±7.52* 8.36±0.48*

2.3 兩組治療前后神經(jīng)受累時(shí)間及住院時(shí)間的比較 治療組的神經(jīng)受累時(shí)間明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后神經(jīng)受累時(shí)間及住院時(shí)間的比較（±s） d

表4 兩組治療前后神經(jīng)受累時(shí)間及住院時(shí)間的比較（±s） d

組別 神經(jīng)受累時(shí)間 住院時(shí)間對(duì)照組（n=15） 4.84±2.31 6.67±1.70治療組（n=15） 3.32±1.57 6.15±1.63 t值 2.108 0.855 P值 0.044 0.400

3 討論

小兒重癥手足口病以腸道病毒71型（EV71）感染引起較多，但臨床上以其他腸道病毒引起重癥的也不少數(shù)，本研究同期住院的重型手足口病病原學(xué)陽(yáng)性的30例中，EV71占46.7%，CoxA16占13.3%，其他腸道病毒占20.0%，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道類(lèi)似。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，EV71感染重癥患兒從3期癥狀體征至死亡為6.9 h，從2期癥狀體征至死亡為32.6 h[6]。所以，阻止2期向3期轉(zhuǎn)化，是防治重型HFMD患兒轉(zhuǎn)入危重型進(jìn)一步惡化的關(guān)鍵。

早期干預(yù)是救治成功的關(guān)鍵。隨著人們搶救意識(shí)的增強(qiáng)及呼吸機(jī)的廣泛使用，循環(huán)功能衰竭已成為危重癥手足口病的主要死亡原因，早期給予恰當(dāng)?shù)难h(huán)支持（特別是血管活性藥）是降低病死率的關(guān)鍵[5]。結(jié)合發(fā)病機(jī)制：重癥HFMD患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，破壞了腦組織（尤其是腦干）特定的具有調(diào)節(jié)功能的結(jié)構(gòu)，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)隨即調(diào)動(dòng)，使血中兒茶酚胺分泌驟然增加，并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致血中NSE水平升高，心臟缺血，心律紊亂，心肌酶增高等改變，從而心肌收縮舒張功能降低、射血分?jǐn)?shù)降低、心臟衰竭[7]。尸體解剖發(fā)現(xiàn)，心臟標(biāo)本顯示輕度充血水腫而非炎癥、壞死或出血，這些表明循環(huán)功能障礙是神經(jīng)源性的，它并沒(méi)有引起心肌炎[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，早期給予血管活性藥硫酸鎂72 h后，治療組患兒兒茶酚胺部分成分（NE、DA）、CK-MB水平較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且與應(yīng)激相關(guān)的血糖、白細(xì)胞數(shù)、HR、MAP水平在治療72 h后，治療組較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，硫酸鎂是兒科的傳統(tǒng)老藥，使用范圍廣泛、安全，涉及支氣管哮喘、新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、鎮(zhèn)靜止抽等方面。本研究采用該藥治療重型HFMD，相對(duì)于對(duì)照組，硫酸鎂降低HR、MAP水平更顯著，神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)間明顯減少，對(duì)于降低過(guò)激應(yīng)激反應(yīng)、避免交感神經(jīng)過(guò)度興奮具有一定的促進(jìn)作用，可防治重型HFMD患兒進(jìn)一步惡化。

[1]衛(wèi)生部手足口病臨床專(zhuān)家組.腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專(zhuān)家共識(shí)[J].中華兒科雜志，2011，49（9）：675-678.

[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.手足口病診療指南（2010年版）[J].國(guó)際呼吸雜志，2010，30（24）：1473-1475.

[3]俞蕙.兒童手足口病重癥病例的臨床早期識(shí)別[J].中華兒科雜志，2012，50（4）：284-285.

[4] Thwaites C L，Yen L M，Cordon S M，et al.Effect of magnesium sulphate on urinary catecholamine excretion in severe tetanus[J]. Anaesthesia，2008，63（7）：719-725.

[5]熊小雨，劉春峰，王麗杰，等.危重癥手足口病的循環(huán)障礙特點(diǎn)及其治療[J].中華兒科雜志，2012，50（6）：435-439.

[6]韋丹，蔣敏，歐維琳，等.感染腸道病毒71型14例死亡病例病理特征與臨床分期反思[J].中國(guó)循證兒科雜志，2013，8（2）：81-86.

[7]何顏霞，付丹.EV71感染相關(guān)神經(jīng)源性肺水腫和心肺衰竭[J].臨床兒科雜志，2008，26（12）：1087-1090.

[8] Jiang M，Wei D，Ou W L，et al.Autopsy findings in children with hand，foot，and mouth disease[J].N Engl J Med Overseas Ed，2012，367（1）：91-92.

The CIinicaI Study of Magnesium SuIphate in Treatment of ChiIdren with Severe Hand-foot-mouth Disease/

LIU Shao-hua，QIU Yan-Iing，LI Xiang-Iing，et aI.//MedicaI Innovation of China，2014，11（23）：027-029

Objective：To investigate clinical observation and research relevant factors changes severe HFMD children before and after intravenous infusion of Magnesium sulfate treatment，providing a theoretical basis for early magnesium sulfate intervention therapy in children with severe HFMD（hand foot and mouth disease）.Method：Thirty children who were diagnosed as severe HFMD were selected in this study.The subjects were randomly divided into the treatment group and the control group，15 cases in each group.The control group was given routine treatment based on their symptoms，the treatment group was given intravenous infusion of 25% magnesium sulfate 60-80 mg/（kg·d） on the basis of routine treatment.The HR，MAP，nervous system involvement and hospitalization time of patients in two groups were continuously observed and and recorded.ResuIt：All children with severe HFMD were cured，the levels of HR，MAP in the two group were decreased in different degree 72 h after treatment，but there were no significant difference between the two groups（P＞0.05），the control group had no significant difference，while the treatment group 72 h after treatment were significantly lower than before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Compared with the control group，the CNS involvement duration in the treatment group 72 h after treatment was significantly shorter than that of control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.ConcIusion：Early magnesium sulphate treatment can attenuate the excitation of the sympathetic nervous system，it may be useful to effectively prevent severe HFMD from further deterioration.

Hand-foot-mouth disease； Severe case； Magnesium sulphate； Early treatment

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.23.008

2014-05-30） （本文編輯：歐麗）

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目（A2013717）；韶關(guān)市衛(wèi)生局立項(xiàng)課題（Y13143）

①汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院 廣東 韶關(guān) 512026

邱燕玲

First-author’s address：The AffiIiated Yuebei PeopIe’s HospitaI of Shantou University MedicaI CoIIege，Shaoguan 512026，China