錢 坤 ,歐陽新平 ,李建軍 ,秦國慶 ,王 毅 ,羅志剛

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科,湖南衡陽421001;2.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

目前器官移植仍然處于免疫抑制劑時代,對排斥反應(yīng)有效的抑制是腎移植成敗的關(guān)鍵。免疫抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用是器官移植發(fā)展史上一個重要的里程碑,使腎移植成為目前治療終末腎病的常用方法[1]。環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)和他克莫司(tacrolimus,FK506)都是鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑,是目前免疫抑制方案中的基礎(chǔ)用藥。CsA和FK506的副作用較多,如臨床上較常見的腎移植術(shù)后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus,PTDM)。有研究報道,對于血糖異常的腎移植受者,術(shù)后使用CsA或FK506等免疫抑制劑,罹患PTDM的機率會增加[2]。1型糖尿病是導(dǎo)致終末腎病的主要病因之一,目前尚無CsA和FK506對1型糖尿病腎移植受者血糖影響的相關(guān)報導(dǎo),也沒有對于這類患者術(shù)后早期用藥的系統(tǒng)研究。因此,本文通過研究CsA和FK506對1型糖尿病腎移植受者術(shù)后血糖的影響,為臨床合理選擇免疫抑制劑、實施個體化治療提供參考,以避免或減輕免疫抑制劑引發(fā)的血糖進一步升高的副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2000～2012年腎移植受者40例,術(shù)前均需符合以下條件：①根據(jù)1型糖尿病診斷標(biāo)準,可診斷為1型糖尿病;②用門冬胰島素30R等胰島素控制血糖至基本正常至少3個月;③無病毒性肝炎、酒精性肝炎等潛在的影響術(shù)后肝功能和血糖的危險因子;④無同種異體腎移植手術(shù)禁忌癥;⑤均獲得患者和家屬同意并在知情同意書上簽字。將入選的腎移植受者按隨機列表分到平行的兩個組別之一,即 CsA組和 FK506組。CsA組 20例,年齡40.4±5.4歲,其中男性12例,女性8例。FK506組20例,年齡43.2±6.1歲,其中男11例,女性9例。兩組的年齡、性別構(gòu)成、術(shù)前FBG和HbA1c水平、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等均具可比性(P＞0.05)。本實驗經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 治療方法

各組受者在同種異體腎移植術(shù)后的降糖方案與術(shù)前相同,術(shù)后遵照糖尿病飲食方案。CsA組免疫抑制方案：CsA+MMF+Pred,FK506組免疫抑制方案：FK506+MMF+Pred。CsA的起始口服劑量為每天4 mg/kg,FK506的起始口服劑量為每天0.1 mg/kg,MMF起始口服劑量為每天20 mg/kg,Pred的口服劑量為低劑量,即5 mg/天。FK506和CsA的口服劑量根據(jù)血藥濃度窗、非血糖相關(guān)副作用和腎功能進行調(diào)整,MMF根據(jù)血藥濃度窗、腎功能及副作用進行調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄腎移植受者術(shù)前與腎移植術(shù)后第1、3、6個月的空腹血糖(FBG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。全部對象空腹抽取靜脈血2 mL,標(biāo)本于采集后4 h內(nèi)檢測。采用葡萄糖氧化酶法檢測FBG水平,采用親和層析法檢測HbA1c含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有實驗數(shù)據(jù)均以±s表示。兩組間比較采用配對t檢驗(paired t-test),組內(nèi)多樣本的比較采用方差分析(ANOVA),計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般情況的比較

CsA組在治療6個月內(nèi)有3例受者退出,FK506組在治療的6個月內(nèi)有4例受者退出,退出原因有排斥反應(yīng)(2例)、肺部感染(2例)、肝功能損害(1例)、糖尿病并發(fā)癥(1例)和低血糖(1例)。故共有33例受者完成本研究,其中CsA組17例,FK506組16例。兩組受者的年齡、性別構(gòu)成、術(shù)前FBG和HbA1c、BMI無明顯差異(P＞0.05)(表1)。

2.2 CsA組血糖(FBG、HbA1c)與術(shù)后時間的關(guān)系

2.2.1 CsA組FBG水平與時間的關(guān)系 如圖1所示,隨著術(shù)后時間的延長,CsA組的FBG水平逐漸升高;術(shù)后第1個月和第3個月,CsA組的FBG水平與術(shù)前比較無顯著差異(P＞0.05);術(shù)后第6個月,CsA組的FBG水平與術(shù)前比較有顯著升高(P＜0.05)。

表1 CsA組和FK506組腎移植受者一般資料的比較

圖1 術(shù)后各時間段FK506組和CsA組FBG水平的比較與同組0個月比較,*：P＜0.05;與同時間點CsA組比較,#：P＜0.05

圖2 術(shù)后各時間段FK506組和CsA組HbA1c含量的比較 與同組0個月比較,*：P＜0.05;與同時間點CsA組比較,#：P＜0.05

2.2.2 CsA組HbA1c含量與術(shù)后時間的關(guān)系 如圖2所示,隨著術(shù)后時間的延長,CsA組的HbA1c含量逐漸升高,但與術(shù)前比較均無顯著差異(P＞0.05)。

2.3 FK506組血糖(FBG、HbA1c)與術(shù)后時間的關(guān)系

2.3.1 FK506組FBG水平與術(shù)后時間的關(guān)系 如圖1所示,隨著術(shù)后時間的延長,FK506組的FBG水平逐漸升高;術(shù)后第1個月,FK506組的FBG水平與術(shù)前比較無顯著差異(P＞0.05);術(shù)后第3個月和第6個月,FK506組的FBG水平與術(shù)前比較有顯著升高(P＜0.05)。

2.3.2 FK506組HbA1c含量與術(shù)后時間的關(guān)系如圖2所示,隨著術(shù)后時間的延長,FK506組的HbA1c含量逐漸升高;術(shù)后前3個月,FK506組的HbA1c水平與術(shù)前比較無顯著差異(P＞0.05);術(shù)后第6個月,FK506組的HbA1c水平與術(shù)前比較有顯著升高(P＜0.05)。

2.4 術(shù)后各時間段FK506組血糖(FBG、HbA1c)和CsA組的比較

2.4.1 術(shù)后不同時間段FK506組FBG水平和CsA組的比較 如圖1所示,術(shù)前FK506組的FBG水平和CsA組比較無顯著差異(P＞0.05);術(shù)后第1個月,FK506組的FBG水平和CsA組比較無顯著差別(P＞0.05);術(shù)后第3個月和第6個月,FK506組的FBG水平比CsA組有顯著升高(P＜0.05)。

2.4.2 術(shù)后各時間段FK506組HbA1c含量和CsA組的比較 如圖2所示,術(shù)前FK506組的HbA1c含量和CsA組比較無顯著差異(P＞0.05);術(shù)后第1個月和第3個月,FK506組的HbA1c含量和CsA組比較無顯著差異(P＞0.05);術(shù)后第6個月,FK506組的HbA1c含量比CsA組顯著升高(P＜0.05)。

3 討 論

FK506和CsA是目前廣泛使用的免疫抑制劑,均屬于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑,它們進入細胞內(nèi)首先與各自的結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合體,這些復(fù)合體抑制鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶,下調(diào)IL-2、IFN-7等細胞因子的分泌和IL-2受體的表達,從而產(chǎn)生較強的免疫抑制作用[3]。其中FK506的藥效強、使用劑量低、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低、不良反應(yīng)少,正在取代CsA成為器官移植后首選的免疫抑制劑[3],但其易導(dǎo)致PTDM發(fā)病率的增加[4-6]。FK506既可以通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶下調(diào)胰島β細胞的功能、數(shù)量,還可以誘發(fā)胰島素抵抗[7-8],使大鼠血糖升高,這種升血糖的作用呈時間依賴性和濃度依賴性[9]。糖尿病分1型和2型糖尿病,1型糖尿病發(fā)病機制為胰島β細胞破壞,導(dǎo)致胰島素絕對缺乏;2型糖尿病發(fā)病機制為胰島素抵抗,胰島 β細胞功能缺陷。FK506引起PTDM的病理生理學(xué)機制更傾向于2型糖尿病,而calpain-10基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致實體器官移植受者在使用FK506后發(fā)生PTDM易感性不同的原因之一[10]。同樣是鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑的CsA與FK506類似,通過下調(diào)胰島β細胞的功能和數(shù)量,減少胰島素分泌,使血糖升高[11]。

本研究以1型糖尿病腎移植受者為研究對象,將FBG和HbA1c作為血糖的觀測指標(biāo),其中FBG為短期內(nèi)血糖變化的觀測指標(biāo),HbA1c為2～3個月的血糖變化的觀測指標(biāo)。術(shù)前用胰島素將血糖控制至正常,各組血糖無顯著差異,且術(shù)后降糖方案與術(shù)前相同。腎移植術(shù)后,CsA的起始口服劑量為每天4 mg/kg,FK506的起始口服劑量為每天0.1 mg/kg,MMF起始口服劑量為每天20 mg/kg;為減少激素升高血糖的累積效應(yīng),Pred的口服劑量為5 mg/天,是正常口服劑量的1/8～1/4。CsA、FK506和MMF的口服劑量根據(jù)血藥濃度窗、腎功能等進行調(diào)整。本文觀察到用CsA治療的受者HbA1c在術(shù)后前6個月雖有升高,但與術(shù)前相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異,而HBG則在術(shù)后第6個月顯著升高。FK506治療的受者HBG從術(shù)后第3個月開始顯著升高,這與滕雅芹等[8]報道的相似,但不清楚機制是否一樣,而HbA1c則在術(shù)后第6個月顯著升高。FK506治療的受者FBG在術(shù)后第3和第6個月比CsA治療的受者顯著升高,而HbA1c在術(shù)后第6個月比CsA治療的受者顯著升高。以上觀察結(jié)果進一步證明FK506升高血糖的副作用比CsA明顯[12]。

綜上所述,在腎移植術(shù)后早期,CsA和FK506可使1型糖尿病腎移植受者的血糖不同程度升高,其中FK506升高血糖的程度比CsA大。若將FK506用于1型糖尿病腎移植受者術(shù)后早期,如果出現(xiàn)血糖顯著升高時,可考慮換用對血糖影響較小的免疫抑制劑如CsA,或者調(diào)整降糖方案,以期減少高血糖對腎移植受者靶器官的損傷,延長移植腎和受者的生存時間。

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