朱文龍，戴 岳

(中國(guó)藥科大學(xué)中藥藥理教研室，江蘇 南京 210009)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)又稱(chēng)慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎或特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種常見(jiàn)的慢性腸道疾病，也是一種多因素、多層次的原因不明的非特異性炎癥。UC病變多從直腸開(kāi)始，逆向發(fā)展累及全結(jié)腸甚至末端回腸，病灶呈連續(xù)性彌漫性分布，主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及黏液膿血便等，病情反復(fù)、遷延不愈且有癌變傾向，被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一[1]。現(xiàn)有治療藥物可分為氨基水楊酸類(lèi)、糖皮質(zhì)激素類(lèi)、免疫抑制劑、生物制劑等，雖然數(shù)量較多，但仍然缺乏安全有效的藥物[2]。中藥具有長(zhǎng)期服用副作用低、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，在治療UC方面取得了較大進(jìn)展，本文對(duì)近年來(lái)中藥有效成分抑制UC的研究進(jìn)展綜述如下。

1 萜類(lèi)

人參皂苷Rg1(ginsenoside Rg1)是五加科植物人參(Panax ginseng C.A.Mey.)和三七(Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen)干燥根中存在的三萜皂苷。Rg1具有保護(hù)神經(jīng)元、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血脂等作用。在葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)的UC模型小鼠，Rg1灌胃給藥可改善結(jié)腸病理?yè)p傷，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，降低血漿中TXB2、6-keto-PGF1ɑ含量。提示人參皂苷Rg1可能通過(guò)改善機(jī)體微循環(huán)，發(fā)揮抗UC作用[3]。

甘草酸二銨(diammonium glycyrrhizinate，DG)是豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、脹果甘草(Glycyrrhiza inflata Bat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)中得到的甘草酸二銨鹽，屬于五環(huán)三萜，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗脂質(zhì)氧化、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)免疫等生物活性。DG灌腸給藥，可明顯減輕DSS模型大鼠的結(jié)腸組織病理學(xué)改變，顯著降低結(jié)腸組織黏膜固有層IFN-γ水平，提高IL-10水平，DG可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡發(fā)揮其作用[4]。

小白菊內(nèi)酯(parthenolide)是從菊科植物小白菊(Tanacetum parthenium)內(nèi)分離得到的倍半萜烯內(nèi)酯化合物，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、抗腫瘤、抗病毒等作用。小白菊內(nèi)酯灌腸給藥，明顯降低DSS模型小鼠的疾病活動(dòng)指數(shù)，改善結(jié)腸組織病理?yè)p傷，抑制結(jié)腸組織髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活力，降低結(jié)腸組織 TNF-ɑ、IL-1β含量，阻斷 κB 抑制因子 ɑ(inhibitor of kappa B ɑ，IκBɑ)磷酸化和降解，抑制p65磷酸化，表明小白菊內(nèi)酯可能是通過(guò)抑制核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)通路活化，減少前炎因子釋放發(fā)揮其作用[5]。

2 黃酮類(lèi)

橙皮苷(hesperidin)主要來(lái)源于蕓香科植物橘(Citrus reticulata Blanco)，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗真菌和抗病毒等作用。橙皮苷灌胃給藥可以明顯改善DSS所致小鼠UC，降低結(jié)腸組織MPO活力和丙二醛(MDA)水平，下調(diào)血清中前炎因子 IL-6 水平[6]。

山奈酚(kaempferol)主要來(lái)源于姜科植物山奈(Kaempferia galanga L.)的根莖，具有抗癌、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗菌、抗病毒等多種功效。對(duì)DSS所致UC模型小鼠飼以含有山奈酚的飼料可降低疾病活動(dòng)指數(shù)、抑制結(jié)腸縮短和脾腫大，抑制結(jié)腸組織MPO活力，降低血漿LTB4、NO、PGE2水平，減少降結(jié)腸組織 TNF-ɑ、IL-1β、IL-6 mRNA 表達(dá)[7]。

槲皮素(quercetin)來(lái)源于金絲桃科植物紅旱蓮(Hypericum ascyron L.)的全草以及夾竹桃科植物紅麻(Apocynum lancifolium Rus.)的葉等，具有抗癌、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗病毒、降糖降壓、免疫調(diào)節(jié)及心血管保護(hù)等作用。槲皮素體外處理UC病人淋巴細(xì)胞，顯著降低H2O2和2-氨基-3-甲基咪哩[4，5-f]喹啉誘導(dǎo)的DNA損傷，提示槲皮素可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激治療 UC[8]。

3 生物堿

苦豆堿(aloperine)是從豆科槐屬植物苦豆子(Sophora alopecuroides L.)中提取的生物堿，具有清除氧自由基、抗炎癥、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等作用?？喽箟A灌胃給藥能夠明顯改善DSS致小鼠急性UC模型的一般體征和結(jié)腸組織病理學(xué)損傷，降低血清前炎因子IL-1β和IL-6水平、升高抑炎因子IL-4水平、抑制p65的表達(dá)，表明其作用機(jī)制可能與抑制p65表達(dá)、調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子之間的平衡有關(guān)[9]。

槐定堿(sophoridine)是從苦豆子中提取的一種生物堿，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜等作用?；倍▔A灌胃給藥，顯著改善DSS誘導(dǎo)的小鼠慢性UC模型，明顯抑制體重減輕，改善腹瀉和隱血等癥狀，其機(jī)制可能與降低血漿中結(jié)合珠蛋白(haptoglobin)、抑制 ICAM-1 基因表達(dá)有關(guān)[10]。

粉防己堿(tetrandrine)主要來(lái)源于防己科植物粉防己(Stephania tetrandra)的根，具有抗炎、降血壓和抗腫瘤等作用。粉防己堿灌胃給藥可顯著改善DSS所致UC模型小鼠的體征，抑制體重下降，改善腹瀉和便血，抑制結(jié)腸組織MPO活力，其作用機(jī)制可能為下調(diào)結(jié)腸組織TNF-ɑ、IL-1β水平，抑制 NF-κB 與 DNA 的結(jié)合活力[11]。

4 多酚類(lèi)

白藜蘆醇(resveratrol)主要是從蓼科植物虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)的根莖提取的化合物，具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和免疫調(diào)節(jié)等作用。對(duì)DSS誘導(dǎo)的慢性UC模型小鼠給予含白藜蘆醇的飼料或者白藜蘆醇灌胃給藥可顯著提高小鼠的生存率，抑制體重降低，改善腹瀉和便血，降低結(jié)腸組織前炎因子 TNF-ɑ、IL-1β、IL-6 mRNA和蛋白水平，增加CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)抑炎因子IL-10表達(dá)，其作用與下調(diào)PGES-1、COX-2、iNOS 蛋白表達(dá)，抑制 p38 活化有關(guān)[12-14]。

姜黃素(curcumin)主要是從姜科植物郁金(Curcuma aromatica Salisb.)的塊根和姜黃(C.longa L.)的根莖提取得到的化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌和保肝等多種活性。姜黃素腹腔注射，可顯著改善DSS誘導(dǎo)的大鼠UC，降低血清TNF-ɑ水平，抑制結(jié)腸組織MPO活力和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低結(jié)腸組織NO、MDA水平，增加結(jié)腸組織GSH含量。也可通過(guò)降低結(jié)腸組織中前炎因子TNF-ɑ、IL-6水平，抑制p65和IκBα在結(jié)腸組織中的表達(dá)發(fā)揮其作用，表明其作用機(jī)制與抗氧化應(yīng)激和抑制前炎因子表達(dá)有關(guān)[15-16]。

表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯((-)-epigallocatechin-3-gallate，EGCG)是從綠茶中提取的多酚，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、降血脂、抗血管增生、抗動(dòng)脈硬化等作用。在DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠，給予含EGCG的飼料顯著降低結(jié)腸損傷和組織學(xué)評(píng)分，降低血清中前炎因子TNF-ɑ、IL-6、淀粉樣蛋白A、瘦素水平，恢復(fù)肝臟和結(jié)腸GSH/GSSG比例[17]。

5 其它

蘆薈苦素(aloesin)是從百合科植物蘆薈(Aloe vera L.)的枝葉中分離得到的蒽醌類(lèi)物質(zhì)。給予含蘆薈苦素的飼料可以改善DSS誘導(dǎo)的大鼠UC模型結(jié)腸炎癥反應(yīng)，降低結(jié)腸組織MPO活力，抑制結(jié)腸組織TNF-ɑ、IL-1β mRNA水平，降低血漿 LTB4 和 TNF-ɑ 的含量[18]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，多種中藥活性成分對(duì)實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎具有良好的防治作用，其機(jī)制與抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等有關(guān)。這些化合物的詳細(xì)作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究，成藥性亦有待于評(píng)價(jià)。

[1]DI SABATINO A，BIANCHERI P，ROVEDATTI L，et al.Recent advances in understanding ulcerative colitis[J].Intern Emerg Med，2012，7(2):103-111.

[2]PASTORELLI L，PIZARRO TT，COMINELLI F，et al.Emerging drugs for the treatment of ulcerative colitis[J].Expert Opin Emerg Drugs，2009，14(3):505-521.

[3]郝微微，溫紅珠，馬貴同，等.人參皂苷Rg1對(duì)DSS誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠凝血功能的調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2013，21(5):238-242.

[4]丁潤(rùn)會(huì).甘草酸二銨對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的療效及前炎因子的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012，14(1):101-103.

[5]ZHAO ZJ，XIANG JY，LIU L，et al.Parthenolide，an inhibitor of the nuclear factor-κB pathway，ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis inmice[J].Int Immunopharmacol，2012，12(1):169-174.

[6]XU L，YANG ZL，LI P，et al.Modulating effect of Hesperidin on experimental murine colitis induced by dextran sulfate sodium[J].Phytomedicine，2009，16(10):989-995.

[7]PARK MY，JI GE，SUNG MK.Dietary kaempferol suppresses inflammation of dextran sulfate sodium-induced colitis in mice[J].Dig Dis Sci，2012，57(2):355-363.

[8]NAJAFZADEH M，REYNOLDS PD，BAUMGARTNER A，et al.Flavonoids inhibit the genotoxicity of hydrogen peroxide(H(2)O(2))and of the food mutagen 2-amino-3-methylimadazo[4，5-f]-quinoline(IQ)in lymphocytes from patients with inflammatory bowel disease(IBD)[J].Mutagenesis，2009，24(5):405-411.

[9]王曉娟，鄧虹珠，姜斌，等.苦豆堿對(duì)急性期潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的治療作用[J].中國(guó)新藥雜志，2010，19(10):877-884.

[10]ZHAO WC，SONG LJ，DENG HZ.Effect of sophoridine on dextran sulfate sodium-induced colitis in C57BL/6 mice[J].J Asian Nat Prod Res，2010，12(11):925-933.

[11]ZHANG DK，CHENG LN，HUANG XL，et al.Tetrandrine ameliorates dextran-sulfate-sodium-induced colitis in mice through inhibition of nuclear factor-kappaB activation[J].Int J Colorectal Dis，2009，24(1):5-12.

[12]SANCHEZ-FIDALGO S，CARDENO A，VILLEGAS I，et al.Dietary supplementation of resveratrol attenuates chronic colonic inflammation in mice[J].Eur J Pharmacol，2010，633(1-3):78-84.

[13]姚君，王立生，王建堯.白藜蘆醇對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸黏膜細(xì)胞因子表達(dá)的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2010，21(3):227-230.

[14]姚君，王立生，李迎雪，等.白藜蘆醇對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠外周血和腸系膜淋巴結(jié)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞表達(dá)的影響[J].世界華人消化雜志，2010，18(27):2905-2908.

[15]ARAFA HM，HEMEIDA RA，EL-BAHRAWY AI，et al.Prophylactic role ofcurcumin in dextran sulfate sodium(DSS)-induced ulcerative colitis murine model[J].Food Chem Toxicol，2009，47(6):1311-1317.

[16]陳歐，李昌平，羅彬，等.姜黃素對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的療效[J].世界華人消化雜志，2011，19(7):680-686.

[17]OZ HS，CHEN T，DE VILLIERS WJ.Green tea polyphenols and sulfasalazine have parallel anti-inflammatory properties in colitis models Green tea polyphenols and sulfasalazine have parallel anti-inflammatory properties in colitis models[J].Front Immunol，2013，4:132.

[18]PARK MY，KWON HJ，SUNG MK.Dietary aloin，aloesin，or aloe-gel exerts anti-inflammatory activity in a rat colitis model[J].Life Sci，2011，88(11-12):486-492.