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鐵棒錘毒性研究及炮制方法

2014-03-12 04:17:29邵成雷付加雷付素心馬宏偉孫緒丁
亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2014年2期
關(guān)鍵詞:鐵棒烏頭生物堿

邵成雷,付加雷,付素心,馬宏偉,孫緒丁

(1.山東阿如拉藥物研究開發(fā)有限公司,山東 濟南 250101;2.山東省中醫(yī)藥研究院,山東 濟南 250014)

我國1975年出版的《全國中草藥匯編》中記載,鐵棒錘的基源為毛茛科(Ranunculaceae)烏頭屬(Aconitum L.)鐵棒錘 (Aconitum szechenyianum Gay.)和伏毛鐵棒錘 (Aconitum flavum Hand-Mazz.)的塊根[1]?!吨腥A人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(藏藥)》第一冊收錄的鐵棒錘為鐵棒錘(Aconitum pendulum Busch)和伏毛鐵棒錘(Aconiturn flavum Hand.-Mazz)的干燥塊根和幼苗[2]。鐵棒錘資源豐富,分布廣泛,主要分布于四川、云南西北部/甘肅、西藏、陜西、青海、寧夏及內(nèi)蒙古南部,生于2000~3000m的山頂、山坡、草地或林下[3]。據(jù)資料記載,寧產(chǎn)鐵棒錘為道地藥材,主要為伏毛鐵棒錘[4]。

1 鐵棒錘化學(xué)成分

鐵棒錘的主要化學(xué)成分為生物堿類成分,此類成分既是有效活性成分,同時也是毒性成分。根據(jù)文獻(xiàn)記載,鐵棒錘主要含有:雪上一枝蒿甲素、乙素(Neoline)、丙素、丁素、庚素、烏頭堿、次烏頭堿[5]和 3-乙酰烏頭堿、華北烏頭堿(songorine)、8-去乙酰氧基-8-乙氧基-3-乙酰烏頭堿[6]及 3-脫氧烏頭堿、3-脫氧烏頭原堿-8-亞油酸酯、尼奧靈、宋果靈、烏頭原堿-8-亞油酸酯、12-表-歐烏頭堿、歐烏頭堿、6-O-去甲基尼奧靈、雪烏堿[7-8]。其中,二萜生物堿是鐵棒錘藥材的主要化學(xué)成分。

2 鐵棒錘藥理活性及臨床應(yīng)用

據(jù)《陜西中草藥》記載,鐵棒錘以其塊根入藥,味苦辛,性熱,有大毒,具“活血祛瘀,祛風(fēng)濕,止痛,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腰腿痛,勞傷,惡瘡,癰腫,無名腫毒,凍瘡,毒蛇咬傷”等作用[9]?!侗狈匠S弥胁菟幨謨浴分杏涊d有活血祛瘀、止痛,可治風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛[10]。現(xiàn)代藥理研究表明,鐵棒錘具有抗炎作用[11-12]、鎮(zhèn)痛作用[13-16]、局部麻醉作用[17]、抗腫瘤作用[18-19],可致心律失常[20-21]。

作為傳統(tǒng)藥材,鐵棒錘在臨床有廣泛應(yīng)用,古代醫(yī)藥典籍記載多個處方:治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛:鐵棒錘2~3錢,研粉,加白酒1兩,用火點著,蘸洗患部,1次/d;治瘰疬 (未破者):鐵棒錘以醋磨汁,涂患處;治凍瘡:鐵棒錘以水磨汁,涂患處;治刀傷:鐵棒錘、芋兒七各3錢,冰片5分,麝香1分。共為細(xì)末,外敷傷處;治牙痛:鐵棒錘研末,用牙簽棉花,在水中浸濕后蘸藥末5厘,涂患處,勿咽下[9-10]?,F(xiàn)代醫(yī)藥研究開發(fā)的藏成藥中,鐵棒錘亦為常用藥材,僅《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》藏藥第1冊 (1995年版)中收載的成藥方劑中,就有31個處方含有鐵棒錘,占藏成方的15.5%,如安神丸、三十五味沉香丸、二十五味肺病膠囊、十一味金色丸、二十九味能消散、青鵬軟膏等。

3 鐵棒錘毒性

伏毛鐵棒錘全草有大毒.尤以根最毒[22]。從化學(xué)成分看,主要毒性物質(zhì)為二萜生物堿。根據(jù)二萜生物堿基本骨架所含的碳原子數(shù),可分為C19-二萜生物堿、C20-二萜生物堿。前者是目前發(fā)現(xiàn)的最具毒性的植物成分之一,又稱烏頭堿型生物堿,其結(jié)構(gòu)和活性密切相關(guān),取代基種類、數(shù)目、位置的差異等均可導(dǎo)致藥理作用、毒性方面的差異。其中烏頭堿型雙酯堿>牛扁堿型酯堿>烏頭堿型單酯堿>C19及C20醇胺型堿>內(nèi)酯型堿;雙酯型>單酯型>醇胺型[23]。雙酯型烏頭堿C8位上的乙?;?,得到苯甲酰單酯型生物堿,其毒性為雙酯型烏頭堿的 1/50~1/500[17]。周遠(yuǎn)鵬[24]報道,C-14-OBz是Ac類生物堿致心律失常不可缺少的基團。研究表明:對于烏頭堿類似物來說,乙?;鶖?shù)量越多,毒性越小;對于烏頭堿類化臺物來說,羥基酰化后,毒性有所降低,并與酯化程度成反比;烏頭堿型酯堿中,含氧取代基多的毒性大于含氧取代基少的;C19型烏頭酯堿中,3位羥基的消除比15位羥基的消除使毒性下降更為明顯。

4 鐵棒錘炮制

4.1 炮制方法

根據(jù)中藥炮制原理當(dāng)藥材中的生物堿既是中草藥的有效成分又是有毒成分時,這類藥物常用砂炒、水煮、炙等法炮制,以破壞其生物堿。鐵棒錘的主要成分為烏頭堿,有劇毒,嘗之有麻、辣、痛感,刺喉。老法炮制是根據(jù)烏頭堿性質(zhì)不穩(wěn)定、又不耐熱,采用水煮去毒,在不同地區(qū)其炮制方法也不同[25]。

《晶珠本草》記載:“……龐阿那?!瓰椴涣鲃佣局祝舨慌谥迫ザ荆胨幧蹼U…… ”[26],因此鐵棒錘一般要經(jīng)過炮制后才能用于臨床。其藏藥傳統(tǒng)炮制方法一般是先采用流水漂洗,然后取適量,放入等質(zhì)量的青稞酒中,研磨成粉,放置1天,進(jìn)行發(fā)酵,第2天取出,曬干后稱質(zhì)量入藥[8]。《青海省藏藥炮制規(guī)范》(2010年版)中記載鐵棒錘的炮制:取原藥材,置鐵鍋中用糌粑拌炒,至糌粑顏色發(fā)黃后,除去糌粑,取出晾干即得;鐵棒錘幼苗的炮制:取原藥材,除去雜質(zhì)[27?。藏藥部頒標(biāo)準(zhǔn)記載鐵棒錘的炮制:入鐵鍋微炒,或加水煮沸,取出晾干,即得[2]?!稄V西中草藥》曰:“用清水浸漂7日,每日換水2次,待中心軟透后切片,置蒸籠中蒸2~3h,取出曬干,再用熟豬油拌炒后入藥,或用濕紙包裹煨透,去紙,浸入童便中一晝夜,取出漂洗曬干?!盵28]回藥中伏毛鐵棒錘的炮制為:鮮用:取鮮藥材置柴草灰中煨熱;干品:除去雜質(zhì),用時搞細(xì)粉。羌醫(yī)常用的鐵棒錘炮制方法有水煮法、砂炒法、蒸制法、枝木灰煨法,在大量使用時多采用水煮法,在用量較少時可采用其它三種炮制方法。羌藥鐵棒錘炮制最優(yōu)工藝為:取適量干凈的河沙 (粒度為藥典1號篩與2號篩之間,河沙用量以可以完全淹沒藥材為度)在滾筒式炒藥機中加熱至200℃,轉(zhuǎn)速約10r/min,將鐵棒錘切成約1~2cm均勻的段并放入,炒制5min,至外皮焦黃,內(nèi)心略黃為止[29]。

通過查閱資料發(fā)現(xiàn),加輔料炮制前后水煎液中二萜類生物堿在種類和含量方面有變化,同時酸度是影響烏頭堿類雙酯型生物堿水解的重要因素,在強酸條件下水解受抑制,煎煮液毒性增加,所以在鐵棒錘炮制時,要特別注意對配伍、酸度的控制,以達(dá)到更好的減毒增效效果。

4.2 炮制前后化學(xué)成分的變化

鐵棒錘生品與不同炮制品相比,生物堿化學(xué)成分和含量有明顯變化。王毓杰[30]實驗證明:炮制品比生品的烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿含量低,其中水煮法和蒸制法部分通過酯鍵水解轉(zhuǎn)化成苯甲酰烏頭堿、烏頭原堿、苯甲酰去氧烏頭堿等毒性較小的生物堿,砂炒法中的高溫氧化使烏頭堿和去氧烏頭堿熱解轉(zhuǎn)化為16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine。同時炮制品中新出現(xiàn)了苯甲酰去氧烏頭堿、Polyschistine-D、16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine,苯甲酰烏頭堿的含量明顯增加。鐵棒錘生品和炮制品化學(xué)-毒性研究表明,炮制后鐵棒錘主要毒性成分烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿有五種轉(zhuǎn)化途徑:①烏頭堿水解轉(zhuǎn)化成苯甲酰烏頭堿,部分苯甲酰烏頭堿繼續(xù)水解轉(zhuǎn)化成烏頭原堿;②去氧烏頭堿水解轉(zhuǎn)化成苯甲酰去氧烏頭堿;③3-乙酰烏頭堿水解轉(zhuǎn)化成Polyschistine-D;④烏頭堿轉(zhuǎn)化成16-epi-pyroaconitine;E:去氧烏頭堿轉(zhuǎn)化成16-epipyrodeoxyaconitine。武琳等[31]證明鐵棒錘生品經(jīng)過不同方法炮制后,其總生物堿、酯型生物堿和非酯型生物堿的含量均有所降低;煮制使酯型生物堿含量從0.23mg/g降至0.03mg/g,非酯型生物堿含量從 0.63mg/g 降至0.11mg/g,而青稞酒炒制能較好地保存鐵棒錘活性[31]。

4.3 炮制前后毒性變化

鐵棒錘炮制的目的是降低毒性,保存藥效或增效,通過各種炮制手段,使毒性成分減少或轉(zhuǎn)化從而降低藥材的毒性。烏頭屬藥物的毒性強弱或大小與炮制方法、時間及使用量和使用方法有關(guān)。王毓杰[30]通過實驗證明羌藥炮制品毒性變化:鐵棒錘炮制前后毒性有很大差別,生品、水煮炮制品、蒸制炮制品、砂炒炮制品的毒性及心臟毒性依次降低;生品中分離得到的烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿有心臟毒性,炮制品中分離得到的生物堿沒有心臟毒性;生品總生物堿比炮制品總生物堿心肌細(xì)胞毒性高,在較高劑量時,兩者分得的生物堿有不同程度的心肌細(xì)胞毒性作用。曾陳娟等[29]證明鐵棒錘生品的 LD(50)為0.9605g/kg,而160~180℃、200~220℃和240~260℃砂炒炮制品的最大給藥量分別為17.492、16.836 和16.840g/kg。

5 結(jié)語

鐵棒錘為常用毒性藥材,但通過炮制可以實現(xiàn)解毒增效,而傳統(tǒng)炮制方法對藥材毒性的控制難以把握,隨著現(xiàn)代分析儀器及中藥化學(xué)手段的快速發(fā)展,多成分控制中藥材質(zhì)量逐步成為趨勢,因此,亟需在過去以控制烏頭堿限量的基礎(chǔ)上,發(fā)展多種儀器,多種成分立體交叉,對道地產(chǎn)區(qū)鐵棒錘藥材質(zhì)量進(jìn)行綜合考察,綜合控制藥材質(zhì)量,保證用藥安全,并采用綜合手段優(yōu)選鐵棒錘最佳生產(chǎn)加工工藝,發(fā)展統(tǒng)一、規(guī)范的加工技術(shù)。而在鐵棒錘生產(chǎn)過程中,炮制工藝又是影響其內(nèi)在質(zhì)量及安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。不同炮制工藝,甚至同一炮制工藝不同廠家生產(chǎn)也會造成藥材質(zhì)量的參差不齊。因此建立標(biāo)準(zhǔn)化的鐵棒錘炮制工藝及毒性成分限量檢測方法,為鐵棒錘的安全用藥提供決策依據(jù),是現(xiàn)代中藥發(fā)展的一個重要課題。

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