寧美真 楊先 孔慶蘭 仇偉濤 李慧 崔從先

先天性顱神經(jīng)異常支配眼病研究進展△

寧美真 楊先 孔慶蘭 仇偉濤 李慧 崔從先

先天性顱神經(jīng)異常支配性疾??；先天性眼外肌纖維化；Duane眼球后退綜合征

先天性顱神經(jīng)異常支配眼病(concept of congenital cranial dysinnervation disorders,CCDD)為先天性、非進行性的顱神經(jīng)肌肉疾病，其病因為一條或多條顱神經(jīng)發(fā)育異?；蛲耆比?，從而引起肌肉的異常支配。這類疾病包括先天性眼外肌纖維化、Duane眼球后退綜合征、M?bius 綜合征等?；颊叱１憩F(xiàn)為垂直眼球運動異常、水平眼球運動異常或面肌麻痹。許多CCDD是遺傳性的，分子遺傳學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個遺傳位點和致病基因，如FEOM1、KIF21A、ARIX、TUBB3。本文對近年來不同類型CCDD的臨床表現(xiàn)以及分子遺傳學(xué)的研究進展進行了綜述。

[眼科新進展，2014，34(1)：94-97]

先天性顱神經(jīng)異常支配性疾病(concept of congenital cranial dysinnervation disorders,CCDD)的概念于2002年首次提出，概括為一組先天性顱神經(jīng)核和(或)顱神經(jīng)發(fā)育異常而導(dǎo)致異常神經(jīng)支配，從而繼發(fā)其目標肌肉纖維化，臨床表現(xiàn)為相關(guān)肌肉運動或聯(lián)動異常的一組疾病[1]。近幾十年的肌電圖、臨床病理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和分子遺傳學(xué)研究也進一步證實了這類疾病具有共同的發(fā)病機制[2-6]。

1 影響眼球運動的CCDD的代表性疾病

與眼球運動相關(guān)的CCDD與第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經(jīng)和/或與控制眼球運動有關(guān)的腦干結(jié)構(gòu)發(fā)育異常相關(guān)，表現(xiàn)為異常的眼球運動或聯(lián)動。該病可以為散發(fā)或有家族遺傳性，病因可以有遺傳或遺傳以外的因素。代表性疾病包括：先天性眼外肌纖維化(congenital fibrosis of the extraocular muscles,CFEOM)、Duane眼球后退綜合征(Duane retraction syndrome,DRS)、水平注視麻痹伴進行性脊柱側(cè)凸[2-3,7-10]。在這些疾病中，均發(fā)現(xiàn)了明確的致病基因，其編碼的蛋白均與顱神經(jīng)的發(fā)育有關(guān)，哈佛大學(xué)Engle[2]對CFEOM、DRS的神經(jīng)遺傳學(xué)方面的研究具有重要貢獻，這些成果使我們對這類疾病發(fā)病機制的認識有了質(zhì)的飛躍。

1.1CFEOMCFEOM是一組少見的斜視綜合征，主要表現(xiàn)為先天性非進行性限制性眼球運動異常伴或不伴有眼瞼下垂[11]。根據(jù)其家系的臨床表型分為4類：CFEOM1、CFEOM2、CFEOM3、Tukel綜合征。確定了CFEOM1、CFEOM2和CFEOM3的致病基因KIF21A、ARIX/PHOX2A、TUBB3[12-14]，在伴有多小腦回病變的CFEOM家系中發(fā)現(xiàn)了新致病基因TUBB2B[15]，證實與TUBB2B基因的錯義突變導(dǎo)致主要軸突神經(jīng)異常支配有關(guān)。

1.1.1CFEOM1CFEOM1表現(xiàn)型是最常見的經(jīng)典CFEOM表現(xiàn)型，其特征為先天性雙側(cè)上瞼下垂，雙眼運動異常，雙眼固定于水平線以下20°～30°的下斜位，被動牽拉試驗陽性，并伴有不同程度的水平運動受限，固定性外斜視較內(nèi)斜視多見，導(dǎo)致斜視性和形覺剝奪性弱視，有下頜上抬異常頭位。試圖向上注視時常有異常的協(xié)同集合運動或Marcus-Gunn下頜瞬目等異常聯(lián)動。神經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)證實該病存在動眼神經(jīng)上支的缺失和嚴重發(fā)育不良。該病為完全外顯的常染色體顯性遺傳，Yamada等[12]在12號染色體的著絲粒即FEOM1位點(MIM 135700)確定其致病基因為驅(qū)動蛋白基因KIF21A，其在神經(jīng)元表達，在軸突的發(fā)育中具有重要作用，在44個典型CFEOM家系先證者中發(fā)現(xiàn)KIF21A基因可發(fā)生6種錯義突變；然而在沙特阿拉伯家系，未發(fā)現(xiàn)KIF21A的突變[16]。目前在CFEOM1患者中發(fā)現(xiàn)12種致病性突變，推測這些突變導(dǎo)致蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常，不能輸送軸突發(fā)育所需的物質(zhì)。

1.1.2CFEOM2CFEOM2 表現(xiàn)型較少見，其特征為不同程度的雙眼上瞼下垂，眼球固定于大角度的外斜位，可有不同程度垂直斜視、垂直運動及內(nèi)轉(zhuǎn)嚴重受限或固定,被動牽拉試驗陽性，有下頜上抬異常頭位，斜視性和形覺剝奪性弱視，無企圖向上注視時的協(xié)同集合運動或Marcus-Gunn下頜瞬目等異常聯(lián)動。高分辨率的眼眶和顱腦MRI顯示第Ⅲ和第Ⅳ顱神經(jīng)缺如及相應(yīng)眼外肌發(fā)育不良、纖維化或缺如。CFEOM2為常染色體隱性遺傳，只在近親婚配的家系中發(fā)生。在染色體11q13的FEOM2位點(MIM 602078)發(fā)現(xiàn)了致病基因PHOX2A的四個突變[14,17]。在小鼠和斑馬魚，Phox2a編碼一種對III 和Ⅳ顱神經(jīng)α運動神經(jīng)元的發(fā)育起主要作用的同源異構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，其突變導(dǎo)致多條顱神經(jīng)缺如或發(fā)育異常，為CFEOM2的表型提供了遺傳學(xué)證據(jù)。

1.1.3CFEOM3CFEOM3家系因其在同一家系中具有不同表現(xiàn)型而與CFEOM1不同，患者可為單側(cè)或雙側(cè)受累，伴或不伴上瞼下垂，眼球運動輕度或嚴重受限，受累較輕的患者第一眼位可為正位。CFEOM3為不完全外顯的常染色體顯性遺傳，在少數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)了KIF21A(CFEOM3B)的突變[18]；在一個3代CFEOM3家系發(fā)現(xiàn)新突變位點FEOM4(CFEOM3C、MIM 609384)[19]，即2號染色體和13號染色體的平衡易位；在多個CFEOM3大家系中在16號染色體長臂端粒(16qter)的FEOM3位點(MIM 600638)發(fā)現(xiàn)致病基因TUBB3(CFEOM3A)[6,14]，TUBB3基因編碼具有神經(jīng)元特異性的微管蛋白同種型Ⅲ，其在神經(jīng)元中表達，在哺乳動物神經(jīng)的發(fā)生、軸突的導(dǎo)向和維護中具有重要作用[14]。目前，臨床上一組神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常性綜合征表型包括CFEOM3，同時部分合并智力和行為異常，面神經(jīng)麻痹和/或由于軸突發(fā)育異常導(dǎo)致的感覺運動異常，被稱為TUBB3綜合征，基因?qū)W發(fā)現(xiàn)其是由8種雜合性突變導(dǎo)致，神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)動眼神經(jīng)發(fā)育異常和胼胝體、前聯(lián)合、皮質(zhì)脊髓束發(fā)育不全有關(guān)。部分CFEOM3患者伴有雙手少指或并指畸形，又被稱為Tukel綜合征，為常染色體隱性遺傳。

1.2DRSDRS約占斜視患者的1%～4%，其特征為眼球內(nèi)轉(zhuǎn)、外轉(zhuǎn)、內(nèi)外轉(zhuǎn)均受限，當患眼內(nèi)轉(zhuǎn)時眼球后退，瞼裂縮小，部分伴有上射或下射現(xiàn)象，臨床分為3型：Ⅰ型(典型的DRS)主要為眼球外轉(zhuǎn)顯著受限；Ⅱ型主要為眼球內(nèi)轉(zhuǎn)顯著受限；Ⅲ型患者內(nèi)外轉(zhuǎn)均明顯受限。DRS中有59%為左眼，23%為右眼，18%為雙眼，60%為女性[1]，多數(shù)病例為散發(fā)，僅約10%的患者有家族史，包括顯性和隱性遺傳，可見隔代遺傳[1]。

DRS的首個致病基因是在Duane橈側(cè)列綜合征(Duane syndrome with radial ray anomalies，DRRS)或Okihiro綜合征中發(fā)現(xiàn)的SALL4(MIM 607323)[3,7]。DRRS為常染色體顯性遺傳，多數(shù)患者既有DRRS又有橈側(cè)發(fā)育不全，常見拇指發(fā)育不全，可伴有耳聾和軀體發(fā)育異常。SALL4基因編碼鋅指轉(zhuǎn)錄因子。

第2個與DRS相關(guān)的致病基因為HOXA1，是在一常染色體隱性遺傳的Bosley-Salih-Alorniay 綜合征家系中發(fā)現(xiàn)的[20]。其表現(xiàn)型為雙眼DRS伴感覺神經(jīng)性耳聾、頸內(nèi)動脈畸形。HOXA1為同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子，對于腦和頭部的發(fā)育有重要作用[21]。最近，有學(xué)者對1例雙眼DRS伴耳聾的患者研究發(fā)現(xiàn)基因PTPRN2[22]有參與早期病變的可能。

第3個與DRS相關(guān)的致病基因為CHN1(MIM 604356)，是在數(shù)個常染色體顯性遺傳的DRS家系中發(fā)現(xiàn)的[23-24]。多數(shù)患者表現(xiàn)為雙眼DRS伴垂直方向眼球運動異常[25]。CHN1編碼的蛋白在軸突導(dǎo)向的發(fā)育中具有重要作用[26]。另外，有學(xué)者在染色體8q12區(qū)間發(fā)現(xiàn)了基因CHD7[27]，并假設(shè)其可能與DRS表型有關(guān)。2號、10號、22號染色體上也許存在與DRS發(fā)病有關(guān)的基因[28]。但迄今為止，在散發(fā)的DRS中尚未發(fā)現(xiàn)上述基因的突變[29-31]。

1.3水平注視麻痹伴進行性脊柱側(cè)凸水平注視麻痹伴進行性脊柱側(cè)凸為常染色體隱性遺傳，表現(xiàn)為先天性共軛的水平注視完全缺如和兒童時期發(fā)病的進行性脊柱側(cè)凸，可伴有眼球震顫、內(nèi)斜視和(或)內(nèi)轉(zhuǎn)時眼球后退。致病基因為ROBO3，編碼某種跨膜受體蛋白，與對果蠅、斑馬魚和小鼠的軸突導(dǎo)向相關(guān)的基因具有同源性，在腦神經(jīng)軸突跨中線的導(dǎo)向發(fā)育中有重要作用[10,32]。

2 其他

某些先天性、非進行性顱神經(jīng)支配異常性疾病，包括先天性第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ顱神經(jīng)支配異常，雖然其致病基因、發(fā)病機制目前不確定，但CCDD概念的提出，深化了對此類疾病的認識。

2.1先天性上瞼下垂在CFEOM中，先天性上瞼下垂被證實為CCDD的特征之一。先天性上瞼下垂作為獨立存在的臨床疾病，目前也被假設(shè)為是由于第Ⅲ對顱神經(jīng)的靶向支配異常導(dǎo)致。在對先天性上瞼下垂家系的研究中發(fā)現(xiàn)有遺傳因素，并已通過連鎖分析確定遺傳位點[33-35]，包括1號染色體上的常染色體顯性遺傳位點(PTOS1)和X-連鎖位點。

2.2MarcusGunn頜動瞬目綜合征Marcus Gunn頜動瞬目綜合征指在咀嚼或吸吮時伴有上瞼抬起或降低，伴或不伴先天性上瞼下垂，推測是由于第Ⅴ對顱神經(jīng)的運動支異常地支配了提上瞼肌的肌纖維所致[36]。目前也有關(guān)于第Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ對顱神經(jīng)的軸突異常支配提上瞼肌肌纖維的病例報道[37-38]。

2.3面部運動異常性疾病

2.3.1先天性面神經(jīng)麻痹先天性面神經(jīng)麻痹被認為是由于面神經(jīng)核和/或面神經(jīng)的發(fā)育異常引起，通過對患病家系的研究，已發(fā)現(xiàn)其遺傳位點[1,39]，位點HCFP1(MIM 601471)和 HCFP2(MIM 604185)已被定義，但尚未確定[40]。

2.3.2M?bius綜合征M?bius綜合征為合并有雙側(cè)第Ⅵ、Ⅶ顱神經(jīng)異常的疾病，散發(fā)病例，多表現(xiàn)為先天性面神經(jīng)麻痹，常伴有眼球運動的異常，為外展受限，常伴有舌和/或咽功能異常、水平注視麻痹、雙側(cè)DRS、顱面部和四肢畸形，有時也可伴有第Ⅲ對顱神經(jīng)的異常如CFEOM等[41-42]。有研究發(fā)現(xiàn)致病基因HOXA1的突變與M?bius綜合征無關(guān)[43]。

3 小結(jié)

隨著CCDD觀點的提出，目前人們試圖發(fā)掘某些先天性、非進行性、限制性眼球運動異常疾病中是否存在先天性顱神經(jīng)異常支配這一機制，這類疾病包括：先天性Brown綜合征、雙上轉(zhuǎn)肌麻痹、垂直后退綜合征，其與CCDD具有某些共性，在CCDD散發(fā)病例或患病家系中可伴隨出現(xiàn)，但其是否屬于CCDD還需要遺傳連鎖分析及候選基因的研究以進一步證實，目前還缺乏這方面的證據(jù)。

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date：Dec 20,2012

Research progress on congenital cranial dysinnervation disorders

NING Mei-Zhen,YANG Xian,KONG Qing-Lan,QIU Wei-Tao,LI Hui,CUI Cong-Xian

congenital cranial dysinnervation disorders;congenital fibrosis of the extraocular muscles;Duane retraction syndrome

Congenital cranial dysinnervation disorders (CCDD) is summarized as a couple of dysinnervation that result from congenital abnormal development of the cranial nerve nuclei and (or) cranial nerves,then causing fibrosis of target muscles.CCDD include congenital extraocular muscles fibrosis,Duane retraction syndrome,M?bius syndrome.The syndrome is characterized by motility disturbances of innervated muscles.Most CCDD are associated with heredity,many genetic site and pathopoiesic gene have been found in recent years in molecular genetics,such as FEOM1,KIF21A,ARIX,TUBB3.This article reviews the research progress on the clinical features and molecular genetics of different types of CCDD in recent years.

寧美真，女，1985年7月出生，碩士。聯(lián)系電話：13792477463；E-mail:angelicsmile@yahoo.cn

AboutNINGMei-Zhen:Female,born in July,1985.Master degree.Tel:13792477463；E-mail:angelicsmile@yahoo.cn

2012-12-20

青島市科技局資助項目(編號：04-2-JZ-96)

266002 山東省青島市，第九人民醫(yī)院眼科(寧美真，仇偉濤)；266003 山東省青島市，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科(楊先，孔慶蘭，李慧，崔從先)

楊先，E-mail:yangxian_zhao@126.com

Accepteddate:Apr 2,2013Foundationitem：Foundation of Qingdao Science and Technology Bureau(No:04-2-JZ-96)From theDepartmentofOphthalmology,theNinthPeople’sHospitalofQingdao(NING Mei-Zhen,QIU Wei-Tao)，Qingdao266002,ShandongProvince,China;DepartmentofOphthalmology,theAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofQingdaoUniversity(YANG Xian,KONG Qing-Lan,LI Hui,CUI Cong-Xian),Qingdao266003,ShandongProvince,China

寧美真,楊先,孔慶蘭,仇偉濤,李慧,崔從先.先天性顱神經(jīng)異常支配眼病研究進展[J].眼科新進展,2014,34(11):94-97.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0026

修回日期：2013-04-02

本文編輯：付中靜

Responsibleauthor:YANG Xian,E-mail:yangxian_zhao@126.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(1):94-97]