曾嶸,陸奇志

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院藥劑科,南寧 530021)

1例難治性顱內(nèi)感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

曾嶸,陸奇志

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院藥劑科,南寧 530021)

目的 探討臨床藥師參與難治性顱內(nèi)感染患者會(huì)診和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法臨床藥師參與患者會(huì)診,從藥物的選擇、給藥劑量、給藥途徑、療程以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面,為患者制定個(gè)體化給藥方案,提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn),并進(jìn)行分析總結(jié)。結(jié)果經(jīng)過(guò)臨床藥師與臨床醫(yī)師的共同努力,調(diào)整抗菌藥物給藥方案,患者病情逐漸得到控制,成功治愈顱內(nèi)感染。結(jié)論臨床藥師參與顱內(nèi)感染患者的會(huì)診與治療,可減少或避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生,提高藥物治療效果。

臨床藥師;感染,顱內(nèi);藥學(xué)監(jiān)護(hù)

手術(shù)部位感染是外科手術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一,尤其是顱內(nèi)感染與圍手術(shù)期死亡率直接相關(guān),嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。血-腦脊液屏障的存在,能阻止約95%的藥物進(jìn)入腦組織[1],是治療許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的瓶頸之一,且腦脊液病原學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性率低,大多數(shù)抗感染治療屬經(jīng)驗(yàn)治療,因此如何選擇正確有效的抗菌藥物是廣大醫(yī)師及臨床藥師所面臨的困惑。現(xiàn)將臨床藥師參與1例頸椎椎體融合手術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染病例的抗感染藥學(xué)服務(wù)過(guò)程介紹如下,旨在為臨床抗感染制定個(gè)體化用藥方案治療提供參考。

1 病例概況

患者,男,41歲。因“頸髓損傷手術(shù)后10 d”于2012年12月26日入院?；颊咦栽V于2012年12月10日被車撞倒,當(dāng)即感頸部疼痛,伴四肢活動(dòng)、大小便障礙,急送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,診斷為寰椎左側(cè)橫突骨折、第5頸椎棘突骨折,并于2012年12月16日行頸2～6椎骨后路全椎板減壓釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定植骨融合術(shù)治療,手術(shù)后予預(yù)防感染(具體不詳)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、脫水、對(duì)癥等治療,一般情況可。手術(shù)后第8天(12月24日)予術(shù)口間斷拆線后出現(xiàn)術(shù)口區(qū)有腦脊液漏出,當(dāng)時(shí)未予特殊處理。2012年12月26日患者為行進(jìn)一步康復(fù)治療來(lái)我院,收入骨傷康復(fù)科。2012年12月29日患者出現(xiàn)高熱39.5℃,當(dāng)時(shí)醫(yī)師考慮不排除出現(xiàn)顱內(nèi)感染,先后予頭孢他啶3.0 g,q12h,哌拉西林/舒巴坦3.0 g,q6h,治療48 h后,仍有高熱,2012年12月31日轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)入時(shí)體檢:體溫39.4℃,脈搏90次·min-1,呼吸22次·min-1,血壓135/ 82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清晰,對(duì)答切題。后頸部可見(jiàn)約10 cm長(zhǎng)手術(shù)瘢痕,約1 cm切口愈合不佳,可見(jiàn)腦脊液流出。骶尾部可見(jiàn)約3 cm×3 cm壓瘡皮膚破損,有輕度滲出,局部可見(jiàn)直徑約10 cm皮膚潮紅。雙手麻木,伸展無(wú)力。雙側(cè)T4平面(乳頭平面)感覺(jué)減退,T10平面(臍)及其以下感覺(jué)消失。雙上肢腱反射(+),雙下肢腱反射未引出,雙側(cè)病理征(-),腦膜刺激征(-),帶入尿管,大小便失禁。轉(zhuǎn)入診斷:①腦脊液漏并發(fā)感染；②C5脊髓不完全損傷(ASIA B級(jí))；③C2～C6椎體融合手術(shù)后；④骶尾部褥瘡。

轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科后,當(dāng)日即對(duì)原手術(shù)口腦脊液滲漏處予以清創(chuàng)縫合,并行腰穿留取腦脊液,檢查示:外觀灰白色混濁,有沉淀,Pandy試驗(yàn)(+),白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.4× 109·L-1,中性粒細(xì)胞比例0.820,葡萄糖2.93 mmol·L-1,氯化物103.7 mmol·L-1,蛋白定量1 471 mg·L-1；血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.9×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例0.826。醫(yī)師考慮顱內(nèi)感染診斷成立,繼續(xù)給予轉(zhuǎn)入前的抗感染方案哌拉西林/舒巴坦(2∶1)3.0 g,q6h,靜脈滴注。2013年1月1日(轉(zhuǎn)入第2天)予行腰大池引流術(shù),并加用慶大霉素0.8萬(wàn)U鞘內(nèi)注射,qd,聯(lián)合抗感染。經(jīng)過(guò)以上治療72 h后,復(fù)查腦脊液外觀較前稍澄清,白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸下降,至1月4日腦脊液白細(xì)胞數(shù)已降至3.75×108·L-1；腦脊液隱球菌、抗酸桿菌涂片,細(xì)菌真菌培養(yǎng)均(-)；復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.6×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例0.616,但患者仍有高熱,體溫39～40℃,主管醫(yī)師考慮顱內(nèi)感染控制欠佳,于2013年1月5日請(qǐng)臨床藥師會(huì)診,制定抗感染治療方案,并進(jìn)行相關(guān)用藥指導(dǎo)。

2 治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 主要藥物治療經(jīng)過(guò) 2013年1月5日:臨床藥師應(yīng)邀會(huì)診,患者訴頭痛,以夜間明顯。體檢:體溫39.5℃,腦膜刺激征(-),骶尾部褥瘡無(wú)明顯滲出及紅腫。后頸部傷口敷料干燥,未見(jiàn)明顯腦脊液流出。會(huì)診建議:①停用慶大霉素。哌拉西林/舒巴坦繼續(xù)原方案使用。②加用萬(wàn)古霉素1.0 g,q12h,靜脈滴注,聯(lián)合萬(wàn)古霉素10 mg,q12h,鞘內(nèi)注射(藥液從腰大池引流管注入,每次操作結(jié)束后夾閉引流管3 h)。

2013年1月7日:患者精神較差,夜間頭痛明顯。加用萬(wàn)古霉素已48 h,體溫仍高達(dá)39℃,復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞7.0×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例0.751；腦脊液檢查:葡萄糖2.33 mmol·L-1,氯化物100.6 mmol·L-1,蛋白定量873 mg·L-1,白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.6×109·L-1,腦脊液病原學(xué)涂片、培養(yǎng)(-)。臨床藥師第2次會(huì)診建議:①停用哌拉西林/舒巴坦；萬(wàn)古霉素繼續(xù)原方案使用；②加用美羅培南1.0 g,q8h,靜脈滴注。

2013年1月11日:加用美羅培南以來(lái),患者的體溫較前明顯下降,主要以夜間中低熱為主,不需退熱處理,體溫可自行下降至正常,復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.9×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例0.734；腦脊液檢查:葡萄糖3.29 mmol·L-1,氯化物104 mmol·L-1,蛋白定量628 mg·L-1,白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.0×109·L-1；腦脊液病原學(xué)涂片、培養(yǎng)(-)；細(xì)菌內(nèi)毒素:161 EU·L-1。臨床藥師第3次會(huì)診建議:停用萬(wàn)古霉素；美羅培南仍按原方案使用。

2013年1月16日:至今日已使用美羅培南10 d,近2 d患者均出現(xiàn)超高熱,體溫最高42℃,頭痛明顯,血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.8×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例0.872；腦脊液:葡萄糖1.92 mmol·L-1,氯化物118 mmol·L-1,蛋白定量693 mg·L-1,白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.7×109·L-1；腦脊液病原學(xué)涂片、培養(yǎng)(-)。后頸部傷口及骶尾部褥瘡已愈合,予拔除腰大池引流管。臨床藥師第4次會(huì)診建議:停用美羅培南；予頭孢哌酮/舒巴坦3.0 g,q6h,靜脈滴注；加莫西沙星注射液0.4 g,qd,靜脈滴注。

2013年1月18日:患者體溫較前明顯下降,最高不超過(guò)37.8℃,頭痛明顯減輕。

2013年1月23日:患者已無(wú)發(fā)熱、無(wú)頭痛,血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.3×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例0.782；腦脊液:葡萄糖1.95 mmol·L-1,氯化物112.5 mmol·L-1,蛋白定量662 mg·L-1,白細(xì)胞7× 106·L-1；細(xì)菌內(nèi)毒素:11 EU·L-1。2013年1月16日留取的腦脊液培養(yǎng)2013年1月23日回報(bào)示:嗜麥芽窄食單胞菌,對(duì)左氧氟沙星、米諾環(huán)素敏感；對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林克拉維酸中介；其余抗菌藥物均耐藥?；颊唢B內(nèi)感染控制良好,轉(zhuǎn)骨傷康復(fù)科繼續(xù)治療,臨床藥師建議:轉(zhuǎn)科后繼續(xù)原抗感染方案治療,適時(shí)行腦脊液生化常規(guī)及病原學(xué)檢查,若患者病情穩(wěn)定,上述兩聯(lián)方案使用滿2周后可先停用頭孢哌酮/舒巴坦,莫西沙星注射液繼續(xù)再使用2周后可考慮停用抗菌藥物。骨傷康復(fù)科按照臨床藥師建議執(zhí)行,2013年1月30日停用頭孢哌酮/舒巴坦,繼續(xù)使用莫西沙星。至2月13日患者體溫、血常規(guī)及腦脊液檢查、內(nèi)毒素均正常,顱內(nèi)感染已完全控制,停用莫西沙星。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 選用萬(wàn)古霉素原因分析 患者前期使用哌拉西林/舒巴坦靜脈滴注及慶大霉素鞘內(nèi)注射后,腦脊液外觀較前稍澄清,細(xì)胞數(shù)較前下降,但仍有持續(xù)高熱,臨床藥師會(huì)診考慮顱內(nèi)感染治療有一定效果,但仍未能完全控制。主要原因可能為原抗感染方案未能完全覆蓋致病菌。因患者為頸椎椎體融合手術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導(dǎo)致的顱內(nèi)感染,最常見(jiàn)病原菌為葡萄球菌屬細(xì)菌,其次為腸桿菌科細(xì)菌等。顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染耐藥葡萄球菌檢出率呈逐年增加趨勢(shì),尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性的表皮葡萄球菌[2],其對(duì)常用抗菌藥物均高度耐藥,但對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性[3]。因此建議停用慶大霉素,給予萬(wàn)古霉素靜脈滴注加鞘內(nèi)注射聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦治療。

2.2.2 選用美羅培南原因分析 萬(wàn)古霉素針聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦治療48 h后,患者仍有高熱,復(fù)查腦脊液示外觀較前變混濁且白細(xì)胞數(shù)明顯上升,評(píng)估患者顱內(nèi)感染較前加重。由于萬(wàn)古霉素靜脈滴注加鞘內(nèi)注射是治療革蘭陽(yáng)性球菌引起的顱內(nèi)感染最為強(qiáng)力有效的治療方案之一,但該方案治療效果不佳,則考慮可能存在對(duì)哌拉西林/舒巴坦不敏感的革蘭陰性桿菌的感染,如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或頭孢菌素酶細(xì)菌。故藥師建議停用哌拉西林/舒巴坦,改為美羅培南。美羅培南具有良好的細(xì)胞通透性和高度的酶穩(wěn)定性,具有抗菌譜廣、殺菌活性強(qiáng)等特點(diǎn),是臨床治療革蘭陰性菌感染最有效的藥物之一[4],且美羅培南易透過(guò)血腦屏障,在腦脊液中達(dá)到有效治療濃度,衛(wèi)生部推薦可以用于治療顱內(nèi)感染。加用美羅培南后,患者體溫、腦脊液白細(xì)胞數(shù)較前明顯下降,評(píng)估治療有效。因此初步判斷該患者顱內(nèi)感染的主要致病菌為多重耐藥的革蘭陰性桿菌。由于萬(wàn)古霉素不能覆蓋上述病原菌,藥師建議停用萬(wàn)古霉素。

2.2.3 選用頭孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星的原因分析

患者使用美羅培南1周內(nèi)病情較平穩(wěn),而后出現(xiàn)超高熱,體溫最高達(dá)42℃,頭痛明顯,血白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例及腦脊液白細(xì)胞數(shù)均明顯升高,提示顱內(nèi)感染較前加重,病情惡化,致病菌可能對(duì)美羅培南產(chǎn)生耐藥。原因可能為由于碳青霉烯類的使用,誘導(dǎo)出耐碳青霉烯類的細(xì)菌。較常見(jiàn)的情況為:誘導(dǎo)出對(duì)碳青霉烯類天然耐藥的細(xì)菌,如嗜麥芽窄食單胞菌；或是由于細(xì)菌通透性改變、主動(dòng)外排系統(tǒng)增強(qiáng)、產(chǎn)酶等耐藥機(jī)制的產(chǎn)生[5],導(dǎo)致原本對(duì)碳青霉烯敏感的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥,如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷白桿菌等。對(duì)于以上兩種情況,較常用的方案為以加酶抑制藥的β-內(nèi)酰胺類復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)用方案,根據(jù)不同病原菌及患者的不同情況,可選用的聯(lián)用制劑為氟喹諾酮類、氨基苷類、新四環(huán)素類等。經(jīng)過(guò)以上的分析,藥師建議給予患者頭孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星。

頭孢哌酮僅能進(jìn)入炎性腦脊液,其濃度隨腦脊液中蛋白含量的增高而增高。該患者腦脊液中蛋白明顯增高,有利于頭孢哌酮透過(guò)血-腦屏障。舒巴坦在腦膜有炎癥時(shí)可透過(guò)血腦屏障,在腦脊液中達(dá)到有效濃度,每日最大劑量為4 g[6]。另外,腦膜在正常情況時(shí),莫西沙星在腦脊液中的濃度大約是血液中濃度的50%,有炎癥存在時(shí),由于腦膜的破壞,血-腦脊液屏障的屏蔽藥物作用有所減弱,進(jìn)入腦組織的量將會(huì)進(jìn)一步增加[7-8]。因此,從藥動(dòng)學(xué)方面看,兩藥均能透過(guò)血-腦屏障達(dá)到有效的治療濃度；從抗菌譜及抗菌力方面看,兩藥聯(lián)合對(duì)于治療耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌及非發(fā)酵菌均有較好效果。從給藥劑量方面看,根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,治療顱內(nèi)感染宜選擇治療劑量的上限。藥師建議給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(2∶1)用量為3g,q6h,莫西沙星0.4 g,qd,均已達(dá)到說(shuō)明書規(guī)定的最大使用劑量。改用新方案后,患者體溫、血常規(guī)、腦脊液檢查均明顯好轉(zhuǎn),證明治療有效。而后腦脊液培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌,從藥敏結(jié)果看,對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦中介,即表示當(dāng)該藥物應(yīng)用高劑量時(shí)可有效,而予患者使用的頭孢哌酮/舒巴坦已達(dá)最大劑量,保證了治療效果。藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星敏感。第3代喹諾酮類代表藥物左氧氟沙星對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的最低抑菌濃度主要分布在0.25～0.50μg·mL-1,而第4代喹諾酮類代表藥物莫西沙星的最低抑菌濃度主要分布在0.125～0.250μg·mL-1,與左氧氟沙星相比,莫西沙星抗菌活性明顯增高[9]。綜上評(píng)估抗菌藥物品種選用正確,劑量適宜,治療效果顯著。

2.2.4 療程分析 衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出,革蘭陰性桿菌腦膜炎療程至少4周,由于頭孢哌酮/舒巴坦在腦膜無(wú)炎癥時(shí)幾乎不能透過(guò)血-腦屏障,所以隨著感染癥狀的改善,腦膜的通透性逐漸減弱,藥物在腦脊液中的濃度逐漸降低而達(dá)不到有效的抗菌濃度,因此該藥物使用2周后患者體溫、血常規(guī)及腦脊液檢查正常后建議停用。而莫西沙星在腦膜無(wú)炎癥時(shí),也能較好地透過(guò)血-腦屏障,因此建議停用頭孢哌酮/舒巴坦后繼續(xù)使用莫西沙星2周至足療程。該方案降階合理,療程適宜。

2.2.5 藥學(xué)服務(wù)要點(diǎn) 在治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)以下幾方面進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù):①萬(wàn)古霉素靜脈滴注可產(chǎn)生耳、腎毒性,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的聽(tīng)力及腎功能的變化。鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素還可產(chǎn)生神經(jīng)根刺激癥狀如單側(cè)或者雙側(cè)下肢麻木、疼痛、昏迷,患者表現(xiàn)為煩躁、呼吸快,偶爾誘發(fā)癲 。因此鞘內(nèi)注射應(yīng)緩慢,操作時(shí)應(yīng)先使相當(dāng)量的腦脊液流入針筒內(nèi),邊抽邊推,將全部藥液于3～5 min內(nèi)緩緩注入。②頭孢哌酮分子中的3位側(cè)鏈為甲噻四唑基團(tuán),可引起維生素K依賴性凝血功能障礙和血小板功能障礙,導(dǎo)致出血[10]。治療全程應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能和血小板計(jì)數(shù),必要時(shí)予以補(bǔ)充維生素K1。③莫西沙星可引起QT間期延長(zhǎng),偶可誘發(fā)癲 ,應(yīng)注意觀察患者病情變化并應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖。④文獻(xiàn)報(bào)道,頭孢哌酮/舒巴坦與莫西沙星存在配伍禁忌,最好于兩種藥物注射之間給予患者0.9%氯化鈉注射液輸注,以盡量減少兩種藥物間的反應(yīng)[11]。⑤由于患者長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗菌藥物,應(yīng)注意補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑,避免腸道菌群失調(diào)。通過(guò)對(duì)患者全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù),并未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

嗜麥芽窄食單胞菌廣泛存在于水、土壤、動(dòng)物體內(nèi),為條件致病菌,可引起醫(yī)院感染,是臨床微生物實(shí)驗(yàn)室中較為常見(jiàn)的臨床分離的不發(fā)酵糖菌,隨著臨床廣譜抗菌藥、免疫抑制藥的廣泛和大劑量應(yīng)用及侵入診治措施的開(kāi)展,其分離率在非發(fā)酵糖菌屬中呈上升趨勢(shì),并已逐漸成為醫(yī)院感染常見(jiàn)的致病菌之一[12-15],主要引起呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、尿路感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及敗血癥等。由于嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)包括β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基苷類在內(nèi)的幾乎所有抗菌藥均可表現(xiàn)出耐藥性,且耐藥機(jī)制復(fù)雜,因此其臨床治療非常棘手。該患者為頸椎椎體融合手術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導(dǎo)致的顱內(nèi)感染,由于早期感染致病菌不明確,多次更換抗感染方案,患者病情反復(fù),經(jīng)過(guò)臨床藥師與臨床醫(yī)師的共同努力,認(rèn)真分析,最終給予頭孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星的方案后患者病情逐漸得到有效控制,最終腦脊液病原學(xué)結(jié)果回報(bào)為嗜麥芽窄食單胞菌,證實(shí)所選抗感染方案正確,療效顯著,最后成功治愈該患者的顱內(nèi)感染,為進(jìn)一步的康復(fù)治療奠定了基礎(chǔ)。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.039

R978;R969.3

A

1004-0781(2014)05-0676-04

2013-05-09

2013-09-24

曾嶸(1980-),女,廣西柳州人,主管藥師,碩士,主要從事臨床藥學(xué)工作。電話:(0)13978791206,E-mail:260188645@qq.com。