趙春寶，李志雄，江蔚新

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.大慶油田總醫(yī)院 藥劑科，黑龍江大慶 163001；3.中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203)

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中藥緩控釋給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

趙春寶1,2,3，李志雄3，江蔚新1*

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.大慶油田總醫(yī)院 藥劑科，黑龍江大慶 163001；3.中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203)

近年來中藥緩控釋給藥系統(tǒng)成為中藥給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。從該給藥系統(tǒng)類型、體外釋放評價方法、體內(nèi)釋放評價方法、體內(nèi)體外相關(guān)性評價方法等方面，對近年國內(nèi)外口服中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的研究成果進(jìn)行綜述，以期為口服中藥緩控釋制劑系統(tǒng)的深入研究提供參考。

中藥；口服；緩控釋給藥系統(tǒng)；研究進(jìn)展

緩控釋給藥系統(tǒng)通過使用恰當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)與適宜的緩控釋輔料聯(lián)合控制藥物釋放，獲得平穩(wěn)的血藥濃度和較長的藥效時間以達(dá)到用藥的安全性和有效性。緩控釋給藥系統(tǒng)可減少制劑的服藥次數(shù)，相應(yīng)地提高了患者依從性。現(xiàn)代中藥制劑的緩釋理論源于傳統(tǒng)中藥丸劑與膏藥，隨著新材料的相繼出現(xiàn)與新技術(shù)的開發(fā)利用，逐漸推動了中藥緩控釋制劑的發(fā)展。其中中藥緩控釋制劑的性能評價始終是中藥制劑領(lǐng)域的研究難點(diǎn)，從給藥系統(tǒng)的類型、體外釋放評價方法、體內(nèi)釋放評價方法、體內(nèi)體外相關(guān)性評價方法等方面，對近年國內(nèi)外口服中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的研究成果進(jìn)行綜述，以期為口服中藥緩控釋制劑系統(tǒng)的深入研究提供參考。

1 緩控釋給藥系統(tǒng)類型

按釋藥原理，口服中藥緩控釋給藥系統(tǒng)可分為膜控型、骨架型、胃滯留型、滲透泵型等，其中以膜控型和骨架型最為常見。采用恰當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)與工藝及適宜的輔料配比結(jié)合可制得口服中藥緩控釋劑型。

1.1 膜控型

該型緩控釋制劑是根據(jù)藥物成分理化性質(zhì)的不同，采用不同的緩釋材料對釋藥單元進(jìn)行包衣，實現(xiàn)制劑各成分的緩釋。孫敏等[1]以溶解混有阻滯劑乙基纖維素、致孔劑聚乙二醇(4000)和適量增塑劑的75%乙醇液作為緩釋包衣材料，研制燈盞花素緩釋微丸；經(jīng)體外釋藥過程考察，結(jié)果表明：緩控釋模型經(jīng)擬合為Higuchi方程，且12h累計釋放度大于90%，顯示良好的緩釋效果。王錦旋等[2]將溶解混有阻滯劑乙基纖維素、致孔劑聚乙二醇(400)和適量增塑劑的75%乙醇液作為山楂葉總黃酮自微乳固化滴丸的緩釋包衣材料，結(jié)果顯示：體外釋放過程經(jīng)擬合為Higuichi方程和一級方程，且符合12h緩控釋制劑設(shè)計，生物利用度比速釋滴丸提高了2.47倍。

1.2 骨架型

該型緩控釋制劑的骨架結(jié)構(gòu)主要有親水性、不溶性和溶蝕性三類。郭迎新等[3]以高黏度的HPMC(K4M)與低黏度的K100M作為混合親水凝膠骨架材料制備銀杏黃酮凝膠骨架片，體外釋藥呈一級釋藥特征，緩釋效果良好，且其中3種苷元成分能夠達(dá)到同步釋放。劉文等[4]以不溶性骨架材料EC制備天麻鉤藤飲控釋膠囊劑型，釋藥累積12h，符合零級動力學(xué)特征。Lu等[5]以脂溶性骨架材料單硬脂酸甘油酯，經(jīng)熔融法制備溶蝕性水飛薊素固體分散體，其中5種活性成分在不同pH環(huán)境可達(dá)到同步緩釋。親水性凝膠型及不溶型骨架制劑的主要釋藥機(jī)制為被動擴(kuò)散，其釋藥速率不僅受骨架控制，還受限于藥物成分的理化性質(zhì); 而以溶蝕為主要機(jī)制的溶蝕性骨架，釋藥速率主要依賴輔料性質(zhì)，相比之下理化性質(zhì)的差異影響較小，為多組分中藥的同步緩釋創(chuàng)造了條件。黃平等[6]混合HPMC、EC、Eudragit L-100三種輔料制備混合骨架型的山楂總黃酮緩釋片，體外釋放過程經(jīng)擬合為Weibull方程，藥動學(xué)數(shù)據(jù)顯示其tmax和MRT較普通片明顯延長。

1.3 胃滯留型

該型緩控釋制劑采用生物黏附、漂浮等方式可延長藥物的胃內(nèi)滯留時間，增強(qiáng)藥物的吸收作用，尤適于胃部疾病。其中以胃漂浮類型居多，相應(yīng)采用低密度材料或親水凝膠在胃內(nèi)吸水形成凝膠或產(chǎn)氣的方法降低制劑比重，制劑可漂浮于胃液。王焱等[7]以助漂劑十六醇-微晶纖維素(7∶3)，骨架材料HPMC-K15M制備龍膽總苷胃漂浮微丸：該制劑在胃內(nèi)可漂浮達(dá)12h以上，具有良好的漂浮性；體外累積釋放度數(shù)據(jù)與Ritger-Peppas模型有較高擬合度，12h累積釋放程度較高，顯示其具有良好的緩釋性能。向大雄等[8]采用生物黏附材料Carbopol制備葛根總黃酮生物黏附性緩釋片，藥動學(xué)數(shù)據(jù)顯示：相比普通片劑，達(dá)峰時間由2.2h增至4.0h，體內(nèi)滯留時間的延長可將藥物的生物利用度提高至1.5倍，緩釋效果比較明顯。

1.4 滲透泵型

該型緩控釋制劑是指水分通過片芯半透膜滲入形成的飽和藥物溶液制劑，藥物成分經(jīng)膜內(nèi)外產(chǎn)生的滲透壓差作用通過半透膜細(xì)孔釋放出來?？灼G[9]采用固體分散技術(shù)，將滿山紅總黃酮制成微孔滲透泵控釋片，累積釋放度實驗顯示12h累積釋放曲線與零級模型擬合度較好。游本剛等[10]經(jīng)珍珠菜的提取物優(yōu)化制備滲透泵控釋片, 12h釋藥曲線與零級方程擬合度良好, 呈零級釋藥特征。

1.5 其他類型

微丸、微囊、脂質(zhì)體、納米粒等新載體緩釋性能良好，已進(jìn)入中藥緩控釋制劑領(lǐng)域研究，但目前僅限應(yīng)用于中藥單體成分緩控釋制劑的制備。

緩控釋制劑各類型中，膜控型制劑在緩控釋的同時通過控制衣膜的性質(zhì)和厚度，可實現(xiàn)中藥多組分的同步釋放；骨架型制劑工藝簡單，重現(xiàn)性良好，適于工業(yè)生產(chǎn)；胃滯留技術(shù)因延長藥物的胃內(nèi)滯留，增加了藥效持續(xù)時間，可提高藥物的生物利用度，尤適于胃腸系統(tǒng)疾??；滲透泵型制劑釋藥不受胃腸系統(tǒng)蠕動及環(huán)境pH等因素的影響，具零級釋放特征，體內(nèi)外相關(guān)性好，但藥物成分理化性質(zhì)的差異導(dǎo)致各成分膜內(nèi)外滲透壓差不同，以致于各成分釋放不同步且部分釋放不徹底；新型載藥材料可達(dá)到提高生物利用度及靶向治療等目的，但載藥量低，重現(xiàn)性差，質(zhì)量控制與評價等方面仍有不足。

相對化學(xué)藥品和中藥單體成分，多組分中藥的理化性質(zhì)各異，緩控釋輔料的篩選及處方設(shè)計尤為重要。若以增加緩控釋輔料獲得緩控釋效果，勢必降低載藥量，相應(yīng)地增大用藥劑量，無疑違反了提高患者依從性的初衷。因此，為了實現(xiàn)中藥緩控釋制劑的緩控釋與低用藥劑量的雙重目的，新輔料與新工藝仍需進(jìn)一步研究與完善。

2 中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的釋放評價

2.1 體外釋放評價

2.1.1 單一組分體外釋放評價 單味藥材提取物制備的緩控釋制劑的體外釋放評價常以某種活性成分的體外累積釋放量為指標(biāo)。何燕等[11]制備的燈盞花素骨架緩釋片，以主要活性成分燈盞花乙素的累積釋放度為緩釋性能指標(biāo)。

2.1.2 多組分體外釋放評價 相對單一組分的指標(biāo)評價，以多成分為指標(biāo)的體外釋放評價方法更適合多組分中藥制劑。馮亮等[12]選用三七總皂苷緩釋片中的三種人參皂苷為體外釋放度考察指標(biāo)，并由兩者間相似因子f2值判斷其釋藥的同步性。廖正根等[13]制備的桂枝茯苓雙層緩釋片具有水溶層與難溶層，體外釋放評價以難溶層的芍藥苷、苦杏仁苷和水溶層丹皮酚為指標(biāo)，考察體外釋放同步緩釋效果。

2.1.3 體外釋放整體性評價 中藥療效是藥劑多組分的整體作用，因此中藥緩控釋制劑體外釋放的特征評價指標(biāo)應(yīng)具有整體性。張繼穩(wěn)等[14-15]將中藥物質(zhì)組分作為中藥釋放動力學(xué)的研究對象，根據(jù)制劑中所有物質(zhì)完全釋放的標(biāo)準(zhǔn)圖譜，遞推優(yōu)化可獲得釋放介質(zhì)中化合物組分的含量，可建立多組分釋放/溶出的評價方法。岳鵬飛等[16]在物質(zhì)粗糙集理論基礎(chǔ)上提出中藥復(fù)方緩釋制劑“總量”釋放評價模式，依據(jù)釋放過程 “物質(zhì)粗糙集”的 “物質(zhì)總量”變化評價，整體評價中藥制劑多組分的釋放行為。

2.2 體內(nèi)釋放評價

體內(nèi)釋放評價是指制劑在動物或人體的體內(nèi)釋放驗證行為, 并進(jìn)行體內(nèi)外數(shù)據(jù)相關(guān)性考察, 以評價體外試驗方法的可靠性；同時根據(jù)體內(nèi)試驗進(jìn)行體內(nèi)動力學(xué)研究，獲取動力學(xué)參數(shù)，為臨床用藥提供可靠依據(jù)[17]?？诜兴幘徔蒯尳o藥系統(tǒng)常用體內(nèi)評價方法包括藥物濃度法和藥理效應(yīng)法。

2.2.1 藥物濃度法 藥物濃度法以若干藥效成分為指標(biāo)，測定其血液濃度或組織濃度，根據(jù)藥時曲線獲得藥動學(xué)參數(shù)，對比普通制劑以評價其緩釋性能。該法目前主要應(yīng)用于中藥提取單體制劑的體內(nèi)評價。吳志敏等[18]以實驗作為實驗對象，采用HPLC測定石杉堿甲緩釋片給藥前后體內(nèi)血藥濃度變化，以非隔室模型獲取藥動參數(shù)，與參比制劑相比：受試制劑的半衰期由4.71h延長至11.01h，達(dá)峰時間由3h延長至9.33h，證實其緩釋效果明顯。

2.2.2 藥理效應(yīng)法 中藥藥理作用具有多樣性，采用的藥效學(xué)指標(biāo)不同會導(dǎo)致藥動學(xué)參數(shù)的差異，因此中藥制劑體內(nèi)評價的關(guān)鍵為藥效指標(biāo)選擇。徐國良等[19]以大鼠給藥不同時間點(diǎn)血清對缺氧/復(fù)氧損傷心肌細(xì)胞的促增值作用為指標(biāo)，考察復(fù)方丹參緩釋片的體內(nèi)藥效，結(jié)果顯示：相比普通片劑，復(fù)方丹參緩釋片的半衰期延長2.69倍，達(dá)峰時間推遲至0.76倍，證明選擇的藥效指標(biāo)適于評價該制劑的體內(nèi)緩釋特征。

2.3 體內(nèi)外相關(guān)性評價

體內(nèi)外相關(guān)性是指制劑生物學(xué)性質(zhì)或生物學(xué)性質(zhì)衍生參數(shù)與該制劑理化性質(zhì)之間的合理定量關(guān)系[20]。2010版《中國藥典》二部中“緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則”明確指出，“通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)作用特征的情況”的前提條件為體內(nèi)外具有相關(guān)性[21]。

單點(diǎn)比較法是較簡單的體內(nèi)外相關(guān)性評價方法，但該方法不能完整反映藥時曲線；Wanger-Nelson法和Loo-Rigelman法基于房室模型，已被引入中藥制劑研究。但這兩種體內(nèi)外相關(guān)性評價方法存在一定弊端，美國FDA推薦的卷積分及逆卷積分法不依賴房室模型，無需擬合體內(nèi)藥時曲線與體外釋放數(shù)據(jù)，可直接獲得藥物的體內(nèi)吸收變化，還可根據(jù)體外釋放數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)血藥濃度，適用于模型化困難類型藥物[22]。

目前中藥緩釋制劑主要選擇少數(shù)幾種藥效成分進(jìn)行體內(nèi)外研究以考察和驗證其緩釋性能，即將中藥整體藥效系統(tǒng)特征以個別成分的藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行表示，該方法的系統(tǒng)性和普適性需繼續(xù)驗證。體內(nèi)評價的藥理效應(yīng)法選擇實際藥效為判斷指標(biāo)，適用于成分復(fù)雜且藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確的中藥制劑，但量化指標(biāo)缺少。PK-PD模型將藥動學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合，基于量效關(guān)系，尋找濃度-效應(yīng)-時間關(guān)系，同時體現(xiàn)了中藥整體藥效與其主要藥效成分的藥動學(xué)過程，可更加全面地對中藥緩釋制劑進(jìn)行體內(nèi)評價。

3 結(jié)語

中藥現(xiàn)代緩控釋給藥系統(tǒng)的研究歷史較短，發(fā)展明顯滯后，更缺少生物效應(yīng)和臨床療效的數(shù)據(jù)支持。中藥緩控釋給藥系統(tǒng)研究首要目的是要獲得預(yù)期的緩控釋效果，因此需要各類新型材料和新技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用，其中制劑成型工藝、緩控釋機(jī)理的研究尤為重要；評價和驗證成型制劑性能，需要完善的體內(nèi)外評價方法，而成分的繁雜致使中藥緩釋制劑無法獲得設(shè)計所需的完整動力學(xué)參數(shù)，從理論上難以指導(dǎo)中藥緩釋制劑的設(shè)計，繼而難以建立中藥緩釋制劑質(zhì)量控制和體內(nèi)外評價方法，這是目前中藥緩釋制劑發(fā)展亟需突破的瓶頸；中藥緩控釋制劑多組分的同步釋放也是需進(jìn)一步探討的難題。中藥緩控釋給藥系統(tǒng)藥動學(xué)研究需進(jìn)行不同模式的嘗試，不斷推陳出新，獲得理想、經(jīng)濟(jì)、實用的評價方法，為口服中藥緩控釋制劑系統(tǒng)的深入研究提供參考。

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(責(zé)任編輯：李嵐春)

The Research Progress of Sustained or Controlled Release Drug Delivery System of Chinese Materia Medica for Oral Administration

Zhao Chunbao1,2,3，Li Zhixiong3，Jiang Weixin1*

(1.Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China；2.Daqing Oilfield General Hospital，Daqing 163001，China；3.Shanghai Institute of Materia Medica，Shanghai 201203，China)

The sustained or controlled drug delivery system of Chinese materia medica is a hot spot in the field of drug delivery system of traditional Chinese medicine. From the following aspects：the type of the drug delivery system, in vitro release evaluation method, in vivo release evaluation method, and in vivo in vitro correlation evaluation method，It were reviewed in this paper that the research achievements in sustained or controlled release drug delivery system of Chinese materia medica for oral, expecting to provide reference for the systematic and further studies of the sustained or controlled release preparations of Chinese medicine for oral administration.

Chinese Materia Medica；Oral Administration；Sustained or Controlled Release Drug Delivery System；Research Progress

2014-05-28

國家科技重大專項(2009ZX09102-121)

趙春寶(1977-) ，男，黑龍江省大慶油田總醫(yī)院主管藥師，哈爾濱商業(yè)大學(xué)碩士研究生，研究方向為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化。

江蔚新，男，哈爾濱商業(yè)大學(xué)教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化。

R383.3

A

1673-2197(2014)18-0033-03