岳國超，陳麗華，管詠梅，張明明，唐 晟（.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，南昌 330004；.上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，上海 003）

粉末直接壓片工藝是20 世紀50年代制藥工業(yè)中興起的一種簡單、節(jié)能、高效的壓片技術(shù)，在新型制劑如分散片、速釋片、緩控片等的應(yīng)用中顯示出不可比擬的優(yōu)勢[1]。發(fā)達國家各種片劑直接壓片的品種達到60%，而我國全粉末壓片的使用率不到20%[2-3]，主要受限于輔料和設(shè)備的開發(fā)滯后。粉末直接壓片要求輔料必須具有較好的流動性、優(yōu)良的可壓性、較好的潤滑性和較大的藥物容納能力，還必須具有廣泛的適應(yīng)性和較好的重現(xiàn)性，對大多數(shù)藥物的物性研究發(fā)現(xiàn)，其粉體學(xué)性質(zhì)不滿足粉末直接壓片的要求，因此輔料的篩選成為片劑處方研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一，直接關(guān)系到劑型的成型和臨床療效的發(fā)揮。目前，輔料的開發(fā)、應(yīng)用已成為藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，新型輔料不斷涌現(xiàn)，也促進了粉末直接壓片技術(shù)的發(fā)展，特別是對傳統(tǒng)輔料進行深加工得到的改性輔料和復(fù)配的預(yù)混輔料，因其具有很好的流動性和可壓性而備受關(guān)注。本文就目前國內(nèi)外應(yīng)用較多的7種新型直壓輔料[直壓型微晶纖維素AvicelPH101、AvicelPH102，噴霧干燥乳糖FastFlo316、Flowlac100，預(yù)混輔料LubriToseSD、Cellactose80，預(yù)膠化淀粉（Pregelatinized starch）]的粉體學(xué)性質(zhì)進行評價，為粉末直接壓片技術(shù)的應(yīng)用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

TRD-8 多功能壓片機、GTB-粉體流動性測定儀（德國Erweka 公司）；YD-20 智能片劑硬度儀（天大天發(fā)科技有限公司）；BET-粉體綜合物性測定儀（丹東市百特儀器有限公司）；APA2000 馬爾文激光粒度測定儀（英國馬爾文公司）；表面/界面張力儀（德國Dataphysics公司）。

1.2 藥品與試劑

AvicelPH101、AvicelPH102（美國FMC公司）；Flowlac100、Cellactose 80（德國Meggle 公司）；FastFlo316、LubriToseSD（美國Kerry公司）；預(yù)膠化淀粉（安徽山河輔料有限公司）；硬脂酸鎂（國藥集團化學(xué)試劑有限公司，批號：20120302）；對乙酰氨基酚（襄陽華中藥業(yè)有限公司，批號：20120208）；鹽酸小檗堿（鄭州荔諾生物科技有限公司，批號：20121013）；何首烏浸膏粉、穿心蓮浸膏粉（襄陽市中醫(yī)醫(yī)院中藥研究所）。

2 方法

2.1 粒徑

采用APA2000 馬爾文激光粒度測定儀測定7 種新型直壓輔料AvicelPH101、AvicelPH102、FastFlo316、Flowlac100、LubriToseSD、Cellactose80、預(yù)膠化淀粉的粒徑分布情況。

2.2 吸濕性

采用粉末吸濕法[4]評價7種新型直壓輔料的吸濕性大?。喝「鬏o料樣品平鋪于扁形稱量瓶中，稱質(zhì)量后置于底部盛有不同飽和氯化鈉溶液的干燥器中，放置于25 ℃恒溫箱中，定時稱質(zhì)量，直到吸濕平衡，計算各輔料在不同相對濕度下的吸濕增質(zhì)量。

2.3 潤濕性

利用表面/界面張力儀，以正己烷為參比液，設(shè)定其接觸角為θ，運用Washburn 方程計算各輔料的接觸角θt。式中，h表示t時間液體上升的高度；γ1、η分別表示液體的表面張力和黏度；r表示粉體層毛細管的半徑。

2.4 流動性

2.4.1 休止角、松密度、振實密度、卡式指數(shù)。采用GTB-粉體流動性測定儀測定各輔料的休止角、松密度、振實密度、卡式指數(shù)，每個樣品平行測定3次。

2.4.2 川北方程。將待測粉體用漏斗勻速、緩慢注入已稱質(zhì)量的100 ml量筒中，至松體積為70～100 ml，將裝有粉末的量筒離水平桌面約2 cm高度向桌面自由落下，計錄落下的次數(shù)n及相應(yīng)的體積數(shù)Vn，按以下公式進行數(shù)據(jù)處理式中，C表示粉體的相對體積減小分數(shù)；n表示落下的次數(shù)；a表示輕敲次數(shù)為無窮大時相對體積減小分數(shù)（最終體積減少數(shù)），a越小表明粉體的流動性越好；b表示充填速度常數(shù)，b越大表明粉體充填性越好。以n/C對n作圖，根據(jù)直線斜率、截距，計算a、b。

2.5 可壓性

2.5.1 抗張強度。采用TRD-8多功能壓片機在不同壓力下壓平片，置于干燥器中24 h，待完全彈性復(fù)原后測量平片的徑向破碎力F、直徑D、厚度L，利用以下公式計算片劑的抗張強度：

2.5.2 屈張壓力。取各輔料粉末約0.3 g，在不同壓力下用11 mm 的平?jīng)_壓片，置于干燥器中24 h 片劑彈性復(fù)原后，用游標卡尺測量不同壓力P下的壓縮物厚度h，并記錄最終壓力下的壓縮物厚度h0。通過Heckel方程計算屈張壓力Py：ln[1/（1－h(huán)0/h）]＝（1/Py）×P+A。式中，A為常數(shù)。

2.6 潤滑敏感率

分別取加入1%的硬脂酸鎂混合后的各直壓輔料0.3 g，在固定壓力下以11 mm 平?jīng)_壓片，測定不同混合時間的抗張強度TS。按以下公式計算潤滑敏感率LSR：LSR＝1－TS/T0。式中，T0表示未加入潤滑劑的抗張強度；TS表示不同混合時間點的抗張強度。

2.7 壓片情況

取可壓性差的對乙酰氨基酚[5]和吸濕性強的小檗堿、何首烏浸膏粉、穿心蓮提取物粉末與上述直壓輔料混合均勻，加1%的硬脂酸鎂混合后壓片，以各直壓輔料在實現(xiàn)良好壓片的情況下承載模型藥物的百分含量為稀釋潛力，以片劑的硬度和出片力為評價指標對混合物料的壓片情況進行考察。

3 結(jié)果

3.1 粒徑

輔料的粒徑大小及分布情況是輔料粉體學(xué)性質(zhì)的一個重要指標，對輔料本身的流動性和與物料混合的均勻度都有一定的影響，特別是小劑量的藥物。試驗測得各種新型直壓輔料的粒徑分布情況見表1。

表1 粒徑分布情況Tab 1 The distribution of particle size

表1中，D10、D50、D90分別表示累計頻率10%、50%、90%處的粒徑大小，跨距＝（D90－D10）/D50，跨距越小，粒徑分布越均勻。結(jié)果，預(yù)膠化淀粉的粒徑最大；FastFlo316的跨距最小，粒徑分布最均勻。

3.2 吸濕性

粉體具有黏附性和凝聚性，粉體粒子表面吸附的水分會在黏附性和凝聚性的作用下形成液體橋或蒸發(fā)后產(chǎn)生固體橋作用導(dǎo)致粉末的固結(jié)成塊[6]，降低粉末的流動性，給直接壓片帶來混合不均、黏沖、質(zhì)量差異或含量均勻度不合格等問題[7]。吸濕性強的輔料會降低藥物化學(xué)成分的穩(wěn)定，所以藥用輔料的吸濕性也是制劑處方篩選中重要的考察項目。不易吸濕的輔料與易吸濕的藥物混合能在易吸濕性藥物粉體粒子周圍形成“隔離屏障”，降低藥物粉體的吸濕性，提高其流動性。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)lowlac100、FastFlo316 和LubriToseSD 在各種相對濕度下幾乎都不吸濕；Cellactose80 在90%的相對濕度下才有5%左右的吸濕增質(zhì)量；AvicelPH101、AvicelPH102 在75%的相對濕度下均有10%左右的吸濕增質(zhì)量；而預(yù)膠化淀粉吸濕性最強，達到了15%，其流動性急劇下降。

3.3 潤濕性

潤濕性是固體界面由固-氣界面轉(zhuǎn)變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。藥物粉體的潤濕性對預(yù)測片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解、溶出有重要的指導(dǎo)意義。Washburn 動態(tài)接觸角測量法是利用毛細滲透原理測定藥物粉體的接觸角[8]，接觸角越小，潤濕性越好，片劑崩解、溶出越好。試驗結(jié)果顯示，7種新型直壓輔料的接觸角大小依次為：LubriToseSD[（88.9±2.3）°]＞Flowlac100[（87.1±2.0）°]＞FastFlo316[（83.6±0.7）°]＞Cellactose80[（80.7 ± 1.8）°]＞AvicelPH101[（77.3 ± 1.2）°]＞AvicelPH102[（67.5±1.6）°]＞預(yù)膠化淀粉[（62.5±1.1）°]。

3.4 休止角、松密度、振實密度、卡式指數(shù)

藥物粉體的流動性影響藥物的生產(chǎn)、加工、質(zhì)量控制等各個環(huán)節(jié)，是粉末直接壓片可行性的關(guān)鍵因素。目前，評價粉體流動性的指標主要有休止角、松密度、振實密度、卡爾指數(shù)等基于測量粒子摩擦的方法[9-10]。工業(yè)生產(chǎn)中認為，物料休止角≤30°時流動性好；當(dāng)休止角≤40°、松密度＞0.4 g/cm3、卡爾指數(shù)＜30%即可以滿足生產(chǎn)中對流動性的需要[11]。粉體流動性指標檢測結(jié)果見表2。

表2 粉體流動性指標檢測結(jié)果（，n＝3）Tab 2 Determination results of powder flowability index（，n＝3）

表2 粉體流動性指標檢測結(jié)果（，n＝3）Tab 2 Determination results of powder flowability index（，n＝3）

由表2可知，F(xiàn)astFlo316、Flowlac100、Cellactose80、LubriToseSD 的流動性指標均優(yōu)于AvicelPH101、AvicelPH102，是改善物料流動性的理想輔料。在預(yù)混輔料的研究中，以乳糖為基礎(chǔ)的預(yù)混輔料是研究的熱點，如Cellactose80等系列產(chǎn)品[12]。另外，預(yù)膠化淀粉的流動性好、廉價易得，是直壓輔料研究中極具開發(fā)前景的輔料[13]。利用噴霧干燥乳糖、直壓型微晶纖維素、Cellactose80 等較大粒子表面細微、粗糙多孔的結(jié)構(gòu)，將超細粉的藥物粒子嵌入或吸附在其多孔的表面，對于改善藥物粉末的流動性和混合物料的含量均勻度效果明顯[14]。

3.5 川北方程參數(shù)

川北方程為研究粉體流動性的經(jīng)驗方程，常用于比較粉體的流動性和填充速度。各輔料的川北方程參數(shù)見表3。

表3 川北方程參數(shù)Tab 3 Parameters in Kawakita equation

由表3 可知，各種直壓輔料的流動性大小依次為：Flowlac100＞LubriToseSD＞Cellactose80＞FastFlo316＞AvicelPH 102＞AvicelPH101＞預(yù)膠化淀粉；充填速度大小依次為：Cellactose80＞Flowlac100＞LubriToseSD＞AvicelPH102＞Fast-Flo 316＞AvicelPH101＞預(yù)膠化淀粉。

3.6 可壓性評價

3.6.1 抗張強度。抗張強度的大小可以很好地反映物料的可壓性和成形性，被廣泛用于片劑的質(zhì)量評價和處方篩選中。在相同壓力下，抗張強度越大，可壓性越好。試驗結(jié)果顯示，在相同的壓力下Cellactose80 的抗張強度最大，各種直壓輔料的抗張強度都隨壓力的增大而有增大的趨勢，都顯示出良好的可壓性和高成形性，可保證直接壓片對片芯的要求（限于篇幅，具體數(shù)據(jù)略）。

3.6.2 屈張壓力。屈張壓力反映了粉末的壓縮特性，通過比較屈張壓力大小，也可比較粉體的可壓性。粉體在壓縮過程中的變形行為是評價粉體壓縮成形好壞的主要指標。粉體壓縮變形主要有3種形式：彈性變形、塑性變形和脆性變形，塑性變形和脆性變形會產(chǎn)生較大的結(jié)合力，有利于粉體的壓縮成形。試驗結(jié)果顯示，屈張壓力由小到大依次為：Cellactose80（2.085 MPa）＜AvicelPH102（3.728 MPa）＜AvicelH101（4.529 MPa）＜Flowlac100（5.818 MPa）＜FastFlo316（5.936 MPa）＜LubriToseSD（7.573 MPa）＜預(yù)膠化淀粉（11.176 MPa）。表明直壓微晶纖維素具有相對于乳糖和預(yù)膠化淀粉更好的塑性變形能力，壓縮成形性更高。Cellactose80的屈張壓力最小，可壓性最優(yōu)，對改善片劑的成型性效果極好。預(yù)膠化淀粉由于具有不完整的結(jié)晶形態(tài)，粒子表面粗糙度增加，出現(xiàn)裂縫、空洞和凹陷等增加了粒子間機械結(jié)合力，可壓性比普通淀粉好[15]。但普通的預(yù)膠化淀粉為部分預(yù)膠化淀粉，殘留許多完整的淀粉，晶體結(jié)構(gòu)破壞程度不夠，可壓性不及乳糖和微晶纖維素。

3.7 潤滑敏感率

潤滑敏感率是一個反映粉體與潤滑劑混合效應(yīng)敏感程度的定量測定指標，潤滑敏感率越大，說明粉體對潤滑劑的敏感程度越高。硬脂酸鎂為疏水性的潤滑劑，黏附性強，延長其與物料的混合時間會在顆粒表面形成隔離膜，降低片劑的結(jié)合力[16]，且塑性變形材料的這種效應(yīng)相對于脆性變形材料更加明顯。各輔料與硬脂酸鎂混合40 min 后的潤滑敏感率大小依次為：AvicelPH101（80.6%）＞AvicelH102（78.8%）＞預(yù)膠化淀粉（40.7%）＞Cellactose80（37.7%）＞FastFlo316（27.8%）＞Flowlac100（25.8%）＞LubriToseSD（0.88%）。表明兩種直壓微晶纖維素、Cellactose80與硬脂酸鎂混合時間越長，潤滑敏感率越大；其他幾種輔料這種現(xiàn)象不明顯，潤滑敏感率低。LubriToseSD 和預(yù)膠化淀粉的潤滑敏感率小，且與硬脂酸鎂混合前后出片力無顯著變化，顯示出良好的“自潤滑”效果，壓片時可以不加或者少加潤滑劑，以降低因潤滑劑造成的片劑抗張強度減小和崩解時間延遲等問題。

研究認為，微晶纖維素表面粗糙部位為硬脂酸鎂提供了很好的附著點，混合時間越長，黏附的硬脂酸鎂越多，結(jié)合面被硬脂酸鎂形成的隔離膜阻斷，結(jié)合力差。而噴霧干燥乳糖、LubriToseSD壓縮變形以粒子破碎為主，產(chǎn)生了沒有黏附硬脂酸鎂的新結(jié)合面，所以抗張強度變化不大。另一方面，兩種噴霧干燥乳糖及Cellactose80壓片時的出片力大。各直壓輔料與硬脂酸鎂混合后的出片力見圖1。

由圖1可知，在加入1%的硬脂酸鎂混合40 min后出片力還大于500 N，而實際生產(chǎn)要求出片力在400 N 以下。為防止出片力過大引起的黏沖等現(xiàn)象，減小對儀器設(shè)備的磨損，處方篩選時應(yīng)對混合物料在不同壓力和不同壓片速度下做充分的預(yù)試。

圖1 各直壓輔料與硬脂酸鎂混合后的出片力Fig 1 Ejection force of direct compression excipients after mixed with magnesium stearate

3.8 壓片情況考察

各種直壓輔料的壓片情況見表4（表中，a：對乙酰氨基酚；b：鹽酸小檗堿；c：何首烏浸膏粉；d：穿心蓮提取物；-：硬度太低或者出片力大，黏沖嚴重，不滿足片劑要求）。

表4 各種直壓輔料的壓片情況Tab 4 Tableting effect of direct compression excipients

由表4可知，各種直壓輔料對模型藥物都顯示出良好的稀釋潛力，對于可壓性較差的對乙酰氨基酚，微晶纖維素和噴霧干燥乳糖的稀釋潛力能達到50%，所以新型直壓輔料能保證直壓工藝較高的載藥量。預(yù)膠化淀粉與浸膏粉混合后能顯著降低混合物料的黏聚力，其特有的“自潤滑”能力能增強藥物的流動性，降低其壓片時的出片力，改善浸膏片的崩解；與噴霧干燥乳糖聯(lián)合應(yīng)用于出片力大、硬度大、崩解困難的藥物效果好。Cellactose80、LubritToseSD稀釋潛力大、出片力小，直壓效果更優(yōu)。

4 討論

本研究對幾種新型直壓輔料的粉體學(xué)性質(zhì)進行了綜合評價，結(jié)果噴霧干燥乳糖粒徑分布均勻，堆密度大，流動性、可壓性好，而且具有較低的潤滑敏感度和較強的抗吸濕能力，但價格較貴，直壓時出片力大；微晶纖維素可壓性好，稀釋潛力大，流動性不及噴霧干燥乳糖，潤滑敏感度較大，所以實際生產(chǎn)中二者多聯(lián)合應(yīng)用。預(yù)混輔料的流動性、可壓性都優(yōu)于單一輔料，稀釋潛力大，出片力小，顯示更優(yōu)的直壓性能，對于實現(xiàn)大生產(chǎn)的高速壓片提供了保障。預(yù)膠化淀粉可壓性不及噴霧干燥乳糖和直壓微晶纖維素，但具有自潤滑能力、流動性好、廉價易得，也是新型直壓輔料開發(fā)的熱點。

隨著粉末壓片技術(shù)的推廣，人們在不斷地尋找更加優(yōu)良的直壓輔料，通過對輔料性質(zhì)的研究，合理地利用輔料，對簡化處方篩選工作、縮短研發(fā)周期、降低生產(chǎn)成本、提高片劑的制造水平具有重要意義。

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