夏東勝（國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心，北京 100045）

藥品說明書是指導(dǎo)醫(yī)師開具處方和患者用藥的具有法律效力的文本，應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，以指導(dǎo)臨床安全、合理用藥[1]。藥品說明書的內(nèi)容是在上市前研究的基礎(chǔ)上，由生產(chǎn)企業(yè)提出、藥品監(jiān)督管理部門（簡稱“藥監(jiān)部門”）核準(zhǔn)的，其相關(guān)信息并非一成不變。隨著藥品在臨床被廣泛使用、藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測的開展及進(jìn)一步深入研究，必然會積累更多安全性、有效性等方面的信息，需及時對說明書進(jìn)行補充和完善。截至2013年12月，我國上市后藥品有國產(chǎn)化學(xué)藥批準(zhǔn)文號106 519 個、中成藥批準(zhǔn)文號59 718 個、進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號4 469 個[2]。我國藥品說明書主要存在缺項、信息不完善等問題，國產(chǎn)藥品說明書中“缺項”比例明顯高于進(jìn)口與合資藥品，中成藥說明書中“缺項”高于化學(xué)藥[3]。因此，修訂藥品說明書成為完善藥品信息、防控藥品風(fēng)險、促進(jìn)合理用藥的重要措施。我國于2006年6月1日起開始實施《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（簡稱“24號令”），促進(jìn)了藥品說明書對臨床安全用藥的指導(dǎo)性，提升了對公眾用藥安全的保障。本文就“24號令”實施后至2013年底我國藥監(jiān)部門發(fā)文要求企業(yè)修訂藥品說明書的情況進(jìn)行分析，并探討其趨勢，以期為生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)部門做好藥品說明書管理提供借鑒。

1 我國藥品說明書制定與修訂的相關(guān)法規(guī)依據(jù)

1.1 藥品說明書的制定

《藥品注冊管理辦法》[4]第143 條規(guī)定，藥品說明書和標(biāo)簽由申請人提出，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）藥品審評中心根據(jù)申報資料對其中除企業(yè)信息外的內(nèi)容進(jìn)行審核，在批準(zhǔn)生產(chǎn)時由原SFDA 予以核準(zhǔn)。申請人應(yīng)當(dāng)對藥品說明書和標(biāo)簽的科學(xué)性、規(guī)范性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。第145 條規(guī)定，申請人應(yīng)當(dāng)按照原SFDA規(guī)定的格式和要求、根據(jù)核準(zhǔn)的內(nèi)容印制說明書和標(biāo)簽?！?4號令”第11條也指出，藥品說明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成分或組方中的全部中藥藥味。注射劑和非處方藥（OTC）還應(yīng)當(dāng)列出所用的全部輔料名稱。藥品處方中含有可能引起嚴(yán)重ADR的成分或輔料的，應(yīng)予以說明；藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求由原SFDA制定并發(fā)布。

“24號令”實施后，原SFDA相繼發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知》[5]、《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥（Rx）說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》[6]和《關(guān)于印發(fā)非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則的通知》[7]，為藥品說明書的制定與修訂提供了具體的技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)意見。

1.2 藥品說明書的修訂

《藥品注冊管理辦法》第144條規(guī)定，申請人應(yīng)當(dāng)跟蹤藥品上市后的安全性和有效性情況，及時提出修改藥品說明書的補充申請?！?4號令”第12條規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進(jìn)行修訂的，應(yīng)當(dāng)及時提出申請。根據(jù)ADR監(jiān)測、藥品再評價結(jié)果等信息，原SFDA也可要求生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書。

1.3 相關(guān)法律責(zé)任

“24號令”第14條指出，藥品說明書應(yīng)當(dāng)充分包含ADR信息，詳細(xì)注明ADR。生產(chǎn)企業(yè)未根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書或未將ADR 在說明書中充分說明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)。

《ADR 報告和監(jiān)測管理辦法》[8]第45 條指出，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對收集到的ADR報告和監(jiān)測資料進(jìn)行分析、評價，并主動開展藥品安全性研究。生產(chǎn)企業(yè)對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重ADR 的藥品，應(yīng)當(dāng)通過各種有效途徑將ADR、合理用藥信息及時告知醫(yī)務(wù)人員、患者和公眾；采取修改標(biāo)簽和藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售、使用和召回等措施，以減少和防止ADR的重復(fù)發(fā)生。還應(yīng)當(dāng)將藥品安全性信息及采取的措施報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門和原SFDA。第49條規(guī)定，原SFDA根據(jù)藥品分析評價結(jié)果，可要求企業(yè)開展藥品安全性、有效性相關(guān)研究。必要時，應(yīng)當(dāng)采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售、使用和召回藥品等措施?！?4 號令”第13 條規(guī)定，藥品說明書獲準(zhǔn)修改后，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將修改的內(nèi)容立即通知相關(guān)藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位及其他部門，并按要求及時使用修改后的說明書和標(biāo)簽。

2 近8年藥監(jiān)部門要求生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書發(fā)文情況

2.1 基本情況

截至2013年底，藥監(jiān)部門針對藥品說明書修訂發(fā)文合計85 個，近兩年發(fā)文總數(shù)明顯上升，覆蓋了由單一藥品、藥品制劑到某一特定類別的藥品，具體見表1（“＊”表示包含針對具體藥品和類別2 種形式，具體統(tǒng)計合計數(shù)時按1 個統(tǒng)計）。其中，涉及中藥與化學(xué)藥、Rx 與OTC 及說明書修訂形式的發(fā)文分類情況見表2（“＊”表示包括提供OTC 說明書范本與Rx 說明書修訂要求2 種形式，具體統(tǒng)計合計數(shù)時按1 個統(tǒng)計）。發(fā)文涉及的藥品劑型大部分為口服制劑，其次為注射劑，也有少數(shù)外用制劑，個別為直腸給藥、陰道黏膜給藥、局部口腔用藥等，具體見表3（“＊”表示同時包括中藥、化學(xué)藥內(nèi)容）。

表1 藥監(jiān)部門要求企業(yè)修訂藥品說明書各年度發(fā)文情況Tab 1 Official documents that the drug regulatory authority requires manufacturers to revise drug package inserts

表2 發(fā)文分類情況Tab 2 The classification of documents

2.2 修訂事項

2.2.1 修訂要求中涉及項目情況。按照發(fā)文中說明書修訂項目統(tǒng)計，52個提供修訂要求（內(nèi)容/說明）的發(fā)文中，明確涉及安全性項目修訂的內(nèi)容有125個，一般項目18個（見表4）。在注意事項中，也包含對特殊人群用藥安全的提示，在涉及的一般項目中也有部分是基于安全性考慮所進(jìn)行的修訂。可見，安全性項目的修訂為藥監(jiān)部門發(fā)文修訂說明書的主要內(nèi)容。

2.2.2 涉及多次發(fā)文的藥品/制劑及其修訂事項。某些藥品因安全性原因，藥監(jiān)部門曾多次發(fā)文要求進(jìn)行說明書修訂，如：（1）2008年6月11日、2011年5月15日分別針對尼美舒利口服制劑說明書進(jìn)行修訂；2011年7月21 日針對尼美舒利緩釋制劑說明書進(jìn)行修訂；（2）2008年7月7日、2008年7月21日分別針對非甾體抗炎藥Rx 和部分OTC 品種說明書進(jìn)行修訂；（3）2008年11月19日、2012年5月18日分別針對拉莫三嗪片和鹽酸拉莫三嗪口服制劑說明書進(jìn)行修訂；（4）2009年4月2 日、2012年4月24 日分別針對鹽酸吡格列酮制劑說明書進(jìn)行修訂；（5）2010年9月1日、2012年4月24日分別針對奧利司他制劑說明書進(jìn)行修訂；（6）2010年11月24 日、2012年12月14 日分別針對左炔諾孕酮片非處方藥說明書進(jìn)行修訂。由此可見，說明書多次修訂的原因主要是藥品安全信息的不斷更新，也反映了藥監(jiān)部門對公眾用藥安全的重視。

表3 發(fā)文涉及品種情況Tab 3 Involved types in documents

表4 修訂要求中涉及項目情況Tab 4 The items involved in the revision requirements

2.2.3 并用的其他監(jiān)管措施。（1）修訂說明書后停止生產(chǎn)銷售使用的藥品制劑1 個（鹽酸丁咯地爾制劑）；（2）修訂說明書涉及ADR通報的品種23個（其中化學(xué)藥15個、中藥8個）；（3）修訂說明書同時轉(zhuǎn)為Rx的發(fā)文2個（即將含麻黃堿類復(fù)方制劑6個藥品和養(yǎng)血生發(fā)膠囊等5 個含何首烏的藥品轉(zhuǎn)為Rx 管理）。（4）將甲類OTC 轉(zhuǎn)為乙類OTC 同時修訂說明書發(fā)文1 個（即將歸脾顆粒等7個品種由甲類OTC轉(zhuǎn)換為乙類OTC）。

2.3 藥品說明書修訂的原因

2.3.1 基于對藥品安全性監(jiān)測與評價所獲得的藥品風(fēng)險信息所進(jìn)行的修訂。根據(jù)原SFDA監(jiān)測評價結(jié)果，為控制藥品使用風(fēng)險、保障公眾用藥安全，修訂藥品說明書，增加有關(guān)提示信息；或根據(jù)ADR評估結(jié)果，為控制藥品使用風(fēng)險、保證用藥安全有效等原因，決定對說明書進(jìn)行修訂。此類信息包括國內(nèi)外收集的藥品安全性信息。如羅格列酮及其復(fù)方制劑、非甾體抗炎藥說明書修訂等主要是源于國外安全信息的修訂；養(yǎng)血生發(fā)膠囊等6 個含何首烏中藥口服制劑說明書修訂是源于國內(nèi)安全性信息的修訂。

2.3.2 基于藥品標(biāo)準(zhǔn)變更情況所進(jìn)行的修訂。某些藥品說明書修訂文件中提到：“為保證公眾用藥安全，根據(jù)《藥品管理法》及其實施條例、《Rx與OTC分類管理辦法（試行）》的有關(guān)規(guī)定以及藥品標(biāo)準(zhǔn)變更等情況，原SFDA 對部分OTC 說明書范本進(jìn)行修訂”。如原SFDA對《中國藥典》2010年版或其他標(biāo)準(zhǔn)收載的OTC，依據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)變更情況對說明書范本進(jìn)行的修訂。

2.3.3 基于對說明書的規(guī)范與完善、統(tǒng)一表述所進(jìn)行的修訂。如硫普羅寧最初上市的說明書內(nèi)容較簡單，適應(yīng)證不規(guī)范，ADR和注意事項等安全性信息較少；已上市的注射用鹽酸頭孢替安、核黃素磷酸鈉注射液和注射用核黃素磷酸鈉的說明書有多個版本，其中的適應(yīng)證、用法用量、藥動學(xué)等內(nèi)容差別較大，為保證患者用藥安全對說明書進(jìn)行規(guī)范等。

2.3.4 基于說明書相關(guān)法規(guī)或規(guī)范改變所進(jìn)行的修訂。如“24 號令”及《OTC 說明書規(guī)范細(xì)則》發(fā)布后，為進(jìn)一步規(guī)范OTC 說明書和標(biāo)簽的管理，原SFDA 組織的對已公布的OTC品種說明書范本按照相關(guān)規(guī)范進(jìn)行的修訂。

2.3.5 基于對藥品分類管理狀態(tài)的改變所進(jìn)行的修訂。如根據(jù)《關(guān)于印發(fā)藥品類易制毒化學(xué)品專項整治行動實施方案的通知》和《關(guān)于加強含麻黃堿類復(fù)方制劑管理有關(guān)事宜的通知》要求，麻黃堿含量超過30 mg的復(fù)方制劑從OTC轉(zhuǎn)為Rx管理。依據(jù)Rx的管理要求，原SFDA 對相關(guān)6個Rx說明書進(jìn)行核準(zhǔn)；為保障公眾用藥安全，將養(yǎng)血生發(fā)膠囊等5 個含何首烏的OTC 轉(zhuǎn)為Rx 管理，并對其說明書按照Rx 要求進(jìn)行了修訂。此外，還將歸脾顆粒等7 個品種由甲類OTC 轉(zhuǎn)換為乙類OTC，并對其OTC說明書范本進(jìn)行修訂。

2.3.6 基于勘誤或更正信息所進(jìn)行的修訂。如《關(guān)于修改磷霉素鈣片說明書用法用量項的通知》中，因說明書用法用量有誤進(jìn)行的修訂；《關(guān)于修訂消腫止痛酊等品種非處方藥說明書范本的通知》中，對人參補丸（膠囊）、氨酚偽麻那敏口服溶液用法用量及注意事項內(nèi)容的修訂等。

2.4 對企業(yè)修訂說明書程序和時限的要求

目前，藥監(jiān)部門要求生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書修訂的文件中，對說明書修訂的具體程序和時限也提出了具體要求。對因安全性方面原因提出修訂的具體規(guī)定一般為：“在某年某月某日前，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定提出修訂說明書的補充申請報備案”“補充申請備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書”“應(yīng)當(dāng)將說明書修訂的內(nèi)容及時通知相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位，并在補充申請備案后6個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書予以更換”[9]。其中，對修訂說明書補充申請報備案的時間規(guī)定一般是1～3個月。

值得一提的是，原SFDA既往發(fā)文中并沒有具體時間的規(guī)定，而是要求生產(chǎn)企業(yè)“盡快修訂說明書及標(biāo)簽的相關(guān)內(nèi)容，按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行備案”“并盡快對已出廠的藥品說明書予以更換”。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將修訂的內(nèi)容及時通知相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位[10]等?？梢?，有具體時間限定的管理模式更具可操作性，有利于發(fā)揮有效監(jiān)管的作用。

3 我國藥品說明書修訂的趨勢

藥品說明書的科學(xué)規(guī)范是保障消費者安全用藥的重要手段，是防止濫用、誤用的重要屏障。消費者有權(quán)利做出如何從藥品得到最大療效和防止損害的知情決定。據(jù)調(diào)查顯示，絕大部分公眾會在用藥前閱讀藥品說明書，掌握一些所服藥品的基本信息[11]。部分患者由于用藥前閱讀說明書后對藥品產(chǎn)生懷疑，還可能提出退藥要求。我國十分重視對藥品說明書的管理，近年來發(fā)布實施了一系列相關(guān)法規(guī)及文件，對藥品說明書的法制化、科學(xué)化、規(guī)范化起到了重要作用。隨著我國公眾對藥品說明書信息需求的不斷提升及全球藥監(jiān)部門對藥品說明書安全性信息的日益關(guān)注，我國未來藥品說明書信息修訂的趨勢還將不斷加強。

3.1 藥品說明書中安全性信息需進(jìn)一步完善

由本文統(tǒng)計的“24號令”實施后我國藥監(jiān)部門發(fā)文修訂藥品說明書的情況看，近年來我國已對藥品說明書中安全性信息給予了重視并努力不斷使其完善。對于我國特色的中藥而言，主要是基于我國藥品上市后使用、監(jiān)測與研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行的修訂，體現(xiàn)了我國藥品說明書管理的特色，近年來已針對某些中藥注射劑、含毒性藥材藥品、現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有安全性問題的某類藥材及其制劑、某些中西復(fù)方制劑等修訂了說明書；對于化學(xué)藥而言，主要是結(jié)合國外監(jiān)管的安全性信息與我國的監(jiān)測數(shù)據(jù)對說明書進(jìn)行修訂。近年來，對某些發(fā)現(xiàn)有較大安全風(fēng)險的化學(xué)藥甚至還多次發(fā)文修訂說明書的安全性信息。但以上措施，相對于我國藥品說明書的整體水平而言，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，藥品說明書安全性信息的修訂與完善還需向常態(tài)化和精細(xì)化發(fā)展，任重而道遠(yuǎn)。

3.2 藥品說明書的規(guī)范性需不斷加強

我國仿制藥居多，相同Rx存在不同的規(guī)格或劑型，由于藥品獲得批準(zhǔn)的時間、生產(chǎn)企業(yè)不同，所進(jìn)行的研究及結(jié)果差異，致使我國不同企業(yè)之間同種成分的藥品說明書的內(nèi)容不盡相同，不僅給醫(yī)師用藥帶來不便甚至困惑，也使患者在藥品使用過程中遇到一些實際困難[12]。

此外，不同企業(yè)版本的說明書中重要項目及信息的缺失，也可能對患者用藥造成影響。目前，我國藥監(jiān)部門已因上市后不同版本說明書差異問題多次發(fā)文，對說明書重要內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范，但鑒于我國上市后藥品的特點，對藥品說明書的規(guī)范還需做更多的努力。

3.3 藥品說明書修訂的范圍更加廣泛

由近8年我國藥監(jiān)部門發(fā)文修訂說明書的情況看，涉及中藥與化學(xué)藥、Rx與OTC，及多種劑型與用藥途徑藥物等。藥品說明書修訂發(fā)文中既包含單個具體藥品或同方制劑藥品，也包含對某一特定類別的藥品，如含毒性中藥飲片中成藥品種、非甾體抗炎藥等。鑒于我國上市后研究及ADR 監(jiān)測的發(fā)展，今后由單一藥品評價向類別藥品評價的展開，在數(shù)據(jù)信息基礎(chǔ)上采取相應(yīng)的修訂說明書的宏觀措施，將致使說明書修訂的范圍更加廣泛。

3.4 藥品說明書修訂的監(jiān)管力度需更加有效合理

由本文統(tǒng)計結(jié)果可見，我國對企業(yè)修訂藥品說明書及標(biāo)簽的申請備案、對已出廠藥品說明書的更換時限經(jīng)歷了從無到有的探索過程。藥監(jiān)部門對企業(yè)藥品說明書修訂的具體程序正由粗放式向定向式轉(zhuǎn)變，使其更具操作性，監(jiān)管更加有效，但有關(guān)規(guī)定的時限是否合理，還需進(jìn)一步探索。此外，依據(jù)藥品的安全風(fēng)險，藥品說明書修訂還可繼續(xù)伴隨藥品其他監(jiān)管措施的使用，如停止生產(chǎn)與銷售、ADR信息通報、轉(zhuǎn)為Rx管理等，也反映了藥品安全監(jiān)管力度的加強。

3.5 藥品說明書修訂中的法律責(zé)任主體應(yīng)更加凸顯

《藥品注冊管理辦法》、“24號令”及《ADR報告和監(jiān)測管理辦法》均對說明書修訂中生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任予以了明確。因此，生產(chǎn)企業(yè)是藥品安全的第一責(zé)任人，是修訂藥品說明書的主體，未來需真正體現(xiàn)與強化在藥品說明書修訂中的主體責(zé)任。此外，國家藥監(jiān)部門依據(jù)獲得的藥品信息也可責(zé)令企業(yè)修訂藥品說明書。

4 結(jié)語

總之，在今后藥品說明書修訂過程中，生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任需進(jìn)一步強化，應(yīng)變目前普遍存在的被動修訂為主動負(fù)責(zé)任的修訂；在加強藥品監(jiān)測與研究基礎(chǔ)上，使說明書內(nèi)容更趨完善，增強藥品使用的可指導(dǎo)性，有效控制藥品安全風(fēng)險。藥監(jiān)部門應(yīng)構(gòu)建有效信息溝通的平臺，對于已獲知的重要安全風(fēng)險等共性問題采取相應(yīng)措施，可責(zé)令企業(yè)進(jìn)行說明書修訂。此外，藥監(jiān)部門的另一重要職責(zé)是在說明書有效監(jiān)管方面做出更多努力。相信隨著企業(yè)主體責(zé)任的強化，未來我國藥品說明書修訂的力度必將受到各方重視與不斷加強，更好地發(fā)揮保障公眾安全用藥的作用。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定[S].2006-03-15.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.數(shù)據(jù)查詢[EB/OL].（2013-12-31）[2013-12-31].http：//appl.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp.

[3]路俊華，祝培友，孫兆勇，等.藥品說明書安全事項調(diào)查分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（16）：190.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法[S].2007-07-10.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知[S].2006-05-10.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知[S].2006-06-22.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則的通知[S].2006-10-20.

[8]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法[S].2011-05-04.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于修訂燈盞花素注射液與注射用燈盞花素說明書的通知[S].2013-12-02.

[10]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于修訂雷公藤中成藥說明書的通知[S].2012-10-18.

[11]馮變玲，楊世民，葉竹松.公眾對藥品不良反應(yīng)認(rèn)知度的調(diào)查報告[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29（12）：1 667.

[12]翟所迪，楊波.從安全性角度對藥品說明書異同的調(diào)查分析：一[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8（1）：76.