周麗嬪（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科，杭州 310005）

羥乙基淀粉（HES）是近年來(lái)使用最為廣泛的膠體性血容量擴(kuò)充劑，臨床上用于低血容量性休克，例如失血性、燒傷性及手術(shù)中休克等，用以擴(kuò)充血容量和改善微循環(huán)。但是，由于該類產(chǎn)品對(duì)凝血功能和腎功能具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，其有效性和安全性存在一定的爭(zhēng)議。2013年6月24日，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）向醫(yī)師建議不要給膿毒癥和腎功能不全的患者使用HES，同時(shí)當(dāng)使用HES治療的患者一旦出現(xiàn)腎功能損傷時(shí)，應(yīng)停止用藥。鑒于目前HES在國(guó)內(nèi)仍然是重要的大輸液品種，本文擬對(duì)HES在膿毒癥患者中的應(yīng)用及該藥對(duì)腎功能的影響進(jìn)行綜述，希望能為HES的合理使用提供參考。

1 HES的演變及發(fā)展

自HES于20世紀(jì)70年代問(wèn)世后，至今經(jīng)歷了3代的發(fā)展。第一代是一種高分子質(zhì)量高取代級(jí)HES（6%HES 450/0.7），代表產(chǎn)品為Hextend；第二代是一種中分子質(zhì)量中取代級(jí)HES（3%HES 200/0.5、6%HES 200/0.5和10%HES 200/0.5），代表產(chǎn)品為賀斯；第三代是一種中分子質(zhì)量低取代級(jí)HES（6%HES 130/0.4），代表產(chǎn)品為萬(wàn)汶，2005年進(jìn)入中國(guó)。3種產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)情況詳見表1。

表1 Hextend、賀斯和萬(wàn)汶的質(zhì)量指標(biāo)情況

從HES不斷演變及發(fā)展的過(guò)程來(lái)看，為達(dá)到有效性和安全性的統(tǒng)一，目前正從高分子質(zhì)量高取代級(jí)品種逐步向中分子質(zhì)量中低取代級(jí)品種發(fā)展。而HES的基礎(chǔ)溶液的選擇也逐步由單一的0.9%氯化鈉注射液轉(zhuǎn)向高滲氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液、醋酸鈉林格注射液等，呈現(xiàn)出多樣性[1]。

2 HES在膿毒癥患者中的應(yīng)用

膿毒癥指感染（可疑或確診）及其引起的全身反應(yīng)。細(xì)菌所釋放的內(nèi)毒素可引起炎癥介質(zhì)釋放和血管通透性增加，造成細(xì)胞、細(xì)胞間質(zhì)乃至組織水腫、血管張力下降，以及血管內(nèi)凝血功能障礙，最終導(dǎo)致血容量絕對(duì)和相對(duì)不足。膿毒癥進(jìn)一步可發(fā)展為膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）以及多器官功能障礙綜合征（MODS）等多種并發(fā)癥[2]。對(duì)膿毒癥導(dǎo)致的組織低灌注患者（即經(jīng)過(guò)初始快速補(bǔ)液后持續(xù)低血壓或者血乳酸濃度≥4 mmol/L），推薦進(jìn)行程序化、定量的復(fù)蘇，且一旦確定存在組織低灌注時(shí)應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行，不應(yīng)延遲到患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）以后[3]。

國(guó)內(nèi)外的大量研究表明，HES能快速有效地達(dá)到體液復(fù)蘇、提高和維持血漿膠體滲透壓的目的。Dubin A等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，6%HES 130/0.4在重癥膿毒癥患者早期目標(biāo)導(dǎo)向治療中能夠有效改善毛細(xì)血管血流指數(shù)、灌注比例和灌注密度，效果優(yōu)于0.9%氯化鈉注射液。同時(shí)相關(guān)研究證實(shí)，多種細(xì)胞因子在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。當(dāng)發(fā)生膿毒癥時(shí)促炎和抗炎細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡受到破壞，促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1、IL-6和IL-8等濃度明顯增加，過(guò)度炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)，最終導(dǎo)致相應(yīng)器官組織破壞或功能衰竭[5-6]。胡志霞等[7]研究認(rèn)為，6%HES 130/0.4能有效抑制膿毒癥患者血漿促炎細(xì)胞因子反應(yīng)，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子生成，有效恢復(fù)促炎/抗炎細(xì)胞因子平衡。輸注6%HES 130/0.4能有效抑制膿毒癥患者血漿TNF-α和IL-1β濃度的升高，明顯增加IL-4、IL-10、IL-17和TGF-β1濃度，恢復(fù)Th1/Th2/Tg17/Treg細(xì)胞因子平衡，較乳酸鈉林格注射液能更顯著地改善免疫功能。

盡管HES在膿毒癥體液復(fù)蘇治療中使用廣泛，但是近幾年來(lái)關(guān)于其有效性和安全性的爭(zhēng)議越來(lái)越嚴(yán)重，自2008年至2012年，相繼有VISEP、6S、CHEST及CRYSTMAS等4項(xiàng)關(guān)于膿毒癥患者使用HES復(fù)蘇的大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，發(fā)表在《N Engl J Med》和《Crit Care》等國(guó)際一流雜志上。這些研究結(jié)果表明，HES用于重癥膿毒癥患者的體液復(fù)蘇時(shí)90 d死亡率增加，并且需要進(jìn)行腎臟替代治療的比例高于乳酸鈉林格注射液和0.9%氯化鈉注射液，同時(shí)產(chǎn)生更多的不良事件[8-10]。

由于HES應(yīng)用于重癥膿毒癥患者可能的不良反應(yīng)，“2012國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南”提出使用晶體液進(jìn)行嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的初始體液復(fù)蘇，對(duì)繼續(xù)需要大量晶體液才能維持平均動(dòng)脈壓（MAP）的患者考慮加用白蛋白，并且避免應(yīng)用HES[3]。即便如此，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者持有不同的看法，并指出這些RCT研究在入選標(biāo)準(zhǔn)、腎臟替代治療傾向性等方面存在缺陷，認(rèn)為目前斷然宣布放棄HES治療可能為時(shí)過(guò)早，尚需要進(jìn)行設(shè)計(jì)更為嚴(yán)密的臨床研究[2]。

3 HES對(duì)腎功能的影響

HES由淀粉酶水解后主要經(jīng)腎臟排泄。連續(xù)大劑量使用高濃度或高分子質(zhì)量的HES，可產(chǎn)生高黏度尿，腎小管上皮細(xì)胞因重吸收小分子而腫脹，導(dǎo)致腎小管阻塞。管腔內(nèi)壓升高，一方面抵消了腎小球的濾過(guò)壓，致使腎小球?yàn)V過(guò)率降低；另一方面可以反射性引起腎小動(dòng)脈痙攣，腎臟缺血，使得腎小管壞死；另外還可能導(dǎo)致腎小管管壁破裂，管腔內(nèi)原尿外滲入腎間質(zhì)，引起腎間質(zhì)水腫，腎內(nèi)壓力增加，最終導(dǎo)致急性腎功能衰竭[11]。有關(guān)膠體液治療引發(fā)腎功能衰竭的研究結(jié)果表明，HES并無(wú)直接的腎毒性，而是由于使用高分子質(zhì)量高取代級(jí)溶液引起的高膠體滲透壓性急性腎功能衰竭[12]。研究認(rèn)為，第三代低分子質(zhì)量低取代級(jí)HES可顯著減少對(duì)腎功能的損傷。Waitzinger J等[13]在健康志愿者中通過(guò)測(cè)定血漿和尿中HES水平來(lái)研究6% HES 130/0.4（萬(wàn)汶）對(duì)腎功能的影響。結(jié)果顯示，其具有穩(wěn)定的腎臟高排除率，重復(fù)給藥后，血漿濃度也不相應(yīng)增高，極少蓄積。但是Davidson IJ等[14]研究認(rèn)為，目前已有的各種HES產(chǎn)品，無(wú)論其分子質(zhì)量、取代級(jí)以及C2/C6比值大還是小，均會(huì)影響腎功能。一項(xiàng)在心臟手術(shù)患者（n＝563）中的回顧性的研究顯示，Pentastarch（10%HES 200/0.45）是心臟手術(shù)患者急性腎損傷（AKI，定義為在4天內(nèi)血清酶升高50%）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.08（1.04～1.12，P＝0.01），且其引發(fā)AKI的相對(duì)危險(xiǎn)度呈劑量依賴性[15]。一項(xiàng)在創(chuàng)傷患者（n＝2 225）中的回顧性研究結(jié)果顯示，22%的患者（n＝497）接受6%HES 450/0.7作為部分的液體復(fù)蘇藥物，其發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)升高，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.73（1.30～2.28）[16]。

原中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也曾在2005年“藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)”第8期通報(bào)了HES 40、20氯化鈉注射液的腎功能損害。結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果表明，臨床上使用HES進(jìn)行體液復(fù)蘇時(shí)，無(wú)論其分子質(zhì)量、取代級(jí)以及C2/ C6比值大還是小，均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)可能的腎功能損害，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常，應(yīng)停止用藥。

4 討論

HES在血容量不足的治療中應(yīng)用廣泛，但其安全性存在很大的爭(zhēng)議。2013年6月24日，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）發(fā)布聲明指出，HES可以增加死亡率和出血風(fēng)險(xiǎn)并造成嚴(yán)重的腎臟損傷，并發(fā)出黑框警告。在FDA發(fā)布這項(xiàng)聲明前10天，歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)建議HES退市。在國(guó)內(nèi)，HES作為2012年新版基本藥物品種，是國(guó)內(nèi)大輸液中的重要品種，目前國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局未對(duì)HES藥品發(fā)出退市要求，也未對(duì)FDA及EMA的相關(guān)聲明作出反應(yīng)?？紤]到HES在膿毒癥患者中可能的不良反應(yīng)，以及其對(duì)腎功能的影響，HES應(yīng)慎用于重癥膿毒癥患者和腎功能不全的患者，同時(shí)加強(qiáng)治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)腎功能損傷，立即停止使用HES。此外，應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的回顧性或前瞻性研究，更好地指導(dǎo)今后HES的臨床應(yīng)用。

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