王 貽(綜述)，鄭玉龍(審校)

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬淮安醫(yī)院呼吸科，江蘇 淮安 223002)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限，可伴有呼吸道的高反應(yīng)性。COPD與肺部對(duì)煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)，病變主要累及肺臟，但也可引起全身的不良效應(yīng)[1]。吸煙是COPD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)境因素，煙霧等誘發(fā)的呼吸道炎癥貫穿疾病的始終，隨著吸煙量、煙齡的增加，細(xì)支氣管炎癥反復(fù)發(fā)生并逐漸加重，導(dǎo)致呼吸道重構(gòu)，引起小氣道管腔逐漸狹窄，呼氣阻力增加，并最終發(fā)展為COPD。世界衛(wèi)生組織資料顯示，目前COPD病死率居世界所有死亡原因的第4位，預(yù)計(jì)至2020年COPD將位居第3位[2]。COPD患病人數(shù)多，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，病死率高，給患者和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已演變?yōu)橐粋€(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。

1 吸煙與COPD

COPD患病率居高不下，且有逐年增高的趨勢(shì)[4]。據(jù)國(guó)內(nèi)外大量流行病學(xué)研究證明，15%～20%的吸煙者患COPD，80%～90%的COPD患者是吸煙者，吸煙者患COPD比不吸煙者多3～5倍[5]。吸煙對(duì)人體有害已被普遍公認(rèn)，并且開(kāi)始吸煙的年齡越早，煙齡越長(zhǎng)，吸煙量越大，吸煙指數(shù)越大，吸煙時(shí)煙草霧吸入呼吸道越深，患COPD的危險(xiǎn)也越大。與非吸煙者相比，吸煙者的肺功能異常和呼吸系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率、第1秒用力呼氣容積的逐年遞減率和COPD的病死率增加[6]。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙等環(huán)境因素是COPD發(fā)生、進(jìn)展的主要原因，吸煙人口比率不僅可以用來(lái)預(yù)測(cè)COPD的患病率還與患者的病死率息息相關(guān)[7-8]。因此，深入理解吸煙對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的影響是非常必要的。COPD發(fā)病的原因和機(jī)制目前尚未完全闡明，比較確切的因素有吸煙、感染、職業(yè)性粉塵和有害氣體的長(zhǎng)期吸入、過(guò)敏等，其中吸煙是COPD發(fā)病和進(jìn)展的最主要環(huán)境因素。吸煙導(dǎo)致呼吸道損傷的機(jī)制尚在研究當(dāng)中，目前較公認(rèn)的機(jī)制為：炎性反應(yīng)、氧化與抗氧化失衡、蛋白酶和抗蛋白酶失衡。

1.1吸煙與炎性反應(yīng) 吸煙是COPD公認(rèn)的最主要的危險(xiǎn)因素，吸煙引起的呼吸道和肺組織異常的炎性反應(yīng)是COPD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。香煙煙霧中含有一氧化碳、尼古丁、酚類(lèi)、醛類(lèi)等多種有害物質(zhì)[9]。煙霧吸入后損傷呼吸道內(nèi)的組織細(xì)胞，可使肺局部巨噬細(xì)胞凋亡、中性粒細(xì)胞聚集和激活并釋放白細(xì)胞介素6[10]、白細(xì)胞介素8[11]、腫瘤壞死因子α[12]等多種炎性介質(zhì)和中性粒細(xì)胞蛋白酶、胰蛋白酶等多種蛋白酶[13]，導(dǎo)致肺部產(chǎn)生異常的炎性反應(yīng)。同時(shí)由于纖毛運(yùn)動(dòng)發(fā)生障礙，局部清除能力降低，增加了呼吸道感染的概率。香煙中的致敏原還可引起呼吸道的痙攣，刺激呼吸道內(nèi)黏液分泌增加。煙霧對(duì)肺的這些破壞作用具有累積效應(yīng)，肺組織反復(fù)暴露于煙霧，慢性炎癥反復(fù)發(fā)生，最終導(dǎo)致不可逆的氣流受限和肺氣腫。

1.2吸煙與氧化/抗氧化 氧化和抗氧化失衡亦是COPD的重要發(fā)病機(jī)制之一。正常人呼吸道內(nèi)存在著黏蛋白、還原性谷胱甘肽和維生素C等抗氧化物質(zhì)，能夠防御體外因素引起的氧化反應(yīng)。吸煙或吸入環(huán)境污染的空氣不僅能直接增加體內(nèi)氧化負(fù)荷，還能通過(guò)活化炎性細(xì)胞釋放許多內(nèi)源性氧化劑，導(dǎo)致體內(nèi)氧化/抗氧化失衡。香煙煙霧含有高濃度的自由基氧化物，進(jìn)入呼吸道后不僅能促使吸煙者肺內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基，還能誘導(dǎo)肺內(nèi)中性粒細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞的聚集，而這些活化的炎性細(xì)胞又可釋放多種內(nèi)源性氧化劑，加劇氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)氧化/抗氧化失衡。氧化/抗氧化失衡可激活氧化還原敏感的核因子κB、激活蛋白1使致炎基因的轉(zhuǎn)錄增加，加劇炎性反應(yīng)。同時(shí)產(chǎn)生的氧自由基還可以滅活α1抗胰蛋白酶(alpha 1 antitrypsin，α1-AT)，導(dǎo)致肺內(nèi)蛋白酶/抗蛋白酶平衡失調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)患者肺部炎癥和COPD進(jìn)展，體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平一定程度上能夠反映COPD病情的進(jìn)展[14]。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道中存在的大量游離鐵可以通過(guò)反應(yīng)產(chǎn)生OH-，升高上皮內(nèi)液中的氧化劑濃度，可見(jiàn)在吸煙者呼吸道內(nèi)鐵離子的增加與上皮內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生增加呈正相關(guān)[15]。

1.3吸煙與蛋白酶/抗蛋白酶 維持蛋白酶和抗蛋白酶平衡是保證肺組織正常結(jié)構(gòu)免受破壞的重要因素，如蛋白酶活性增強(qiáng)或抗蛋白酶不足均可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞發(fā)生肺氣腫，最終導(dǎo)致COPD的發(fā)生。煙草可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系統(tǒng)，破壞肺彈力纖維，其中以中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutronphil elastase，NE)的作用最為關(guān)鍵。NE是由中性粒細(xì)胞所釋放的彈性蛋白酶，主要作用是破壞組織造成肺氣腫。α1-AT是人體內(nèi)最重要的蛋白酶抑制物，活性較強(qiáng)，主要功能是抑制蛋白溶酶活性，保護(hù)人體組織免受蛋白溶酶的破壞。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者NE血清學(xué)水平與吸煙呈正相關(guān)，吸煙量越多NE水平越高、活性增高；煙草中含有的氧化劑和中性粒細(xì)胞活化釋放的氧化劑可以氧化α1-AT活性中心“蛋氨酸358”殘基，抑制α1-AT的活性；煙霧中的氧化劑還可以直接滅活α1-AT；最終，NE水平升高，α1-AT活性及相對(duì)水平下降，造成蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生[16-17]。

2 吸煙、中性粒細(xì)胞與COPD

中性粒細(xì)胞呼吸道炎癥是COPD的一個(gè)特征，其作用與疾病的進(jìn)展關(guān)系不可忽視。中性粒細(xì)胞是先天性免疫的重要組成部分，吸煙等刺激物作用于呼吸道，啟動(dòng)先天性免疫反應(yīng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞活化并遷移至局部組織發(fā)揮作用。長(zhǎng)期的煙霧刺激，能引起以中性粒細(xì)胞為主的呼吸道和肺組織慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙的COPD患者支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)是正常人的10倍[18]。由此可見(jiàn)，吸煙激活了中性粒細(xì)胞，活化的中性粒細(xì)胞一方面通過(guò)“呼吸爆發(fā)”，產(chǎn)生大量的氧自由基和蛋白水解酶，殺滅肺部存在的細(xì)菌[19]；另一方面由于過(guò)量的氧自由基及蛋白水解酶，又可致使肺損傷，這種損傷長(zhǎng)期存在并且不能被完全修復(fù)，逐漸使呼吸道重建，最終形成COPD，導(dǎo)致肺功能下降。

正常情況下，只有中性粒細(xì)胞及時(shí)凋亡及巨噬細(xì)胞正常吞噬，炎癥才能消散，COPD患者尤其是急性加重期的患者呼吸道中性粒細(xì)胞大量增殖而凋亡不足，導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)發(fā)生，肺損傷加重。

3 戒煙與COPD

戒煙是降低COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的最重要手段，是治療COPD的最重要的干預(yù)措施，還是迄今唯一證明最有效、也是成本效益最佳的延緩肺功能進(jìn)行性下降的措施[20]。雖然停止吸煙無(wú)法完全恢復(fù)COPD患者吸煙造成的呼吸道不可逆性損害，但肺功能可較前有所改善[21]。Godtfredsen等[22]指出，戒煙能給COPD患者帶來(lái)很大好處，即使是重度COPD患者，戒煙也能減緩其肺功能下降速度、提高存活率?？傊?，無(wú)論處于哪個(gè)階段的COPD患者，越早戒煙越能最大程度地改善其肺功能[5]。戒煙能改善COPD患者的臨床癥狀，其效果是顯著而迅速的。如果一個(gè)吸煙者能持續(xù)戒煙的話(huà)，就能減少其咳嗽、咳痰和喘息的癥狀[23]。

約30%的吸煙者無(wú)慢性呼吸道癥狀及氣流受限，稱(chēng)為“正常吸煙者”，這部分吸煙者隨著煙齡和煙量的與日俱增，極有可能發(fā)展為COPD[24]。研究證實(shí)這些所謂的“正常吸煙者”盡管肺功能正常，但已經(jīng)存在了呼吸道炎癥[25]。COPD患者肺內(nèi)中性粒細(xì)胞的募集主要與吸煙者白細(xì)胞介素8的趨化活性增強(qiáng)有關(guān)，吸煙者中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素8的能力顯著高于非吸煙者，且白細(xì)胞介素8濃度與中性粒細(xì)胞百分比存在明顯相關(guān)性。戒煙對(duì)于這部分“正常吸煙者”最為積極有效，可明顯減少支氣管上皮細(xì)胞及各種炎性細(xì)胞產(chǎn)生、聚集，減輕局部炎性反應(yīng)及呼吸道阻塞，防止肺功能進(jìn)一步損壞[26]。

吸煙還會(huì)影響COPD藥物的治療效果，但研究證實(shí)這種狀況戒煙后會(huì)得到一定程度的改善。Lehman等[27]報(bào)道吸煙可以使沙丁胺醇吸入后對(duì)支氣管舒張反應(yīng)下降，與從未吸煙者相比，已戒煙者及未戒煙者的這種下降作用更加顯著，未戒煙者又比已戒煙者更顯著。

4 展 望

戒煙可以使COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，是防止肺功能進(jìn)一步損壞的最重要辦法[28]。對(duì)于吸煙者盡早戒煙是預(yù)防COPD重要措施。但目前對(duì)COPD的本質(zhì)和發(fā)生機(jī)制還不夠清楚，對(duì)已合并COPD的吸煙者，單純通過(guò)戒煙，并不能逆轉(zhuǎn)其病程，戒煙后肺組織炎性反應(yīng)及肺功能的下降并不能立即停止。炎性反應(yīng)是COPD基本病因，也是戒煙后病情不能緩解的主要原因，還需要深入探討肺組織的炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)在戒煙后表達(dá)及發(fā)揮作用機(jī)制，尋找一種有效的治療方法，來(lái)遏制COPD患者戒煙后肺組織持續(xù)存在的炎性反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

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