張 潔綜述，徐 軍審校

0 引 言

肺高血壓(pulmonary hypertension，PH)是一大類以肺動脈壓力增高，伴或不伴有肺小動脈病變?yōu)樘卣鞯膼盒苑窝芗膊?，現(xiàn)已成為嚴重威脅人類身心健康的常見病，低氧與肺血管重建是其主要病理學特征［1］。2011年歐洲的3個獨立的實驗室相繼發(fā)現(xiàn)了在“特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)”及“與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓”患者中存在鐵缺乏與鐵代謝紊亂的現(xiàn)象，但其機制目前尚不明確［2］。新的PH診斷標準為:在海平面狀態(tài)下、靜息時、右心導管檢查平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)［3－4］。目前將PAH分為五大類:①肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，②左心疾病相關(guān)性 PH，③與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的PH，④慢性血栓栓塞性肺高壓，⑤機制不明或多種因素所致肺高壓。

1 PAH的產(chǎn)生機制

目前大家比較認同的導致PAH的因素主要有內(nèi)皮功能損傷導致的血管活性因子失衡、Rho-GTP酶、基因突變等3種。

1.1 內(nèi)皮功能損傷導致的血管活性因子失衡①內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1):缺氧等因素會促進內(nèi)皮細胞分泌ET，而NO等擴血管物質(zhì)會抑制其合成。ET有ET-1、ET-2、ET-3等3種亞型，主要起到縮血管的作用，內(nèi)皮細胞主要分泌ET-1，而ET-1的縮血管作用最強。PAH時，患者體內(nèi)ET系統(tǒng)過度激活，ET增多，并且研究發(fā)現(xiàn)，ET-1的濃度與疾病的嚴重程度密切相關(guān)。②前列環(huán)素(prostaglandin I2，PGI2):PGI2通過激活細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸濃度升高，激活蛋白激酶A，發(fā)揮舒張血管的作用。對PAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)內(nèi)皮細胞合成的PGI2有所減少。③NO:NO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使細胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷濃度升高，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，起到舒張血管的作用。然而研究卻發(fā)現(xiàn)PAH患者，其內(nèi)皮細胞NO合酶減少，由此推斷NO缺乏與PAH的發(fā)生密切相關(guān)［8］。

1.2 Rho-GTP酶 此酶是真核細胞內(nèi)一類重要的信號轉(zhuǎn)導分子，其具有GTP酶的活性，在水解GTP時激活下游的效應因子Rho激酶，從而導致一系列如基因轉(zhuǎn)錄、細胞凋亡等細胞反應。該家族中研究的最多的是Cdc42、Rac1及RhoA，ROCK是RhoA下游的激酶。目前有研究表明PAH的發(fā)生過程中存在RhoA/ROCK通路的激活，該通路的激活可導致血管過度收縮、原位血栓形成及細胞增殖等，這些恰恰符合PAH的病理學表現(xiàn)［7］。

1.3 基因突變 約60%的遺傳所致的PAH及20%的IPAH患者均存在2型骨形成蛋白受體(bone morphogenetic protein type 2 receptor，BMPR2)基因突變的情況，BMPR2的異常引起細胞凋亡與肺動脈高壓的發(fā)生有關(guān)，但其發(fā)生發(fā)展機制目前還不明確［7］。

除了上述機制外，近年來有報道稱在PAH患者中還發(fā)現(xiàn)了鐵缺乏、鐵代謝異常等現(xiàn)象，這種現(xiàn)象在特發(fā)性及家族性PAH患者中比例更高［5］。對比無鐵缺乏的患者，鐵缺乏患者的平均肺動脈壓更高，研究者由此推測鐵缺乏可能參與了PAH的發(fā)生和發(fā)展，但其機制目前尚不明確［6－7］。

2 鐵缺乏與PAH

IPAH是PAH的一種，一般認為其與BMPR2基因突變相關(guān)。2011年歐洲的3個獨立的實驗室相繼發(fā)現(xiàn)了在IPAH患者中普遍存在鐵缺乏的現(xiàn)象，但其機制目前尚不明確。我們把鐵缺乏定義為:鐵蛋白＜100μg/L，或者鐵蛋白在100～299μg/L但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%以及血紅蛋白在9.5～13.5 g/dL［3］。研究發(fā)現(xiàn)缺鐵不但會影響心功能，而且能加重肺部血管對缺氧的反應性以及增加肺動脈壓力，并且鐵缺乏可能與PAH的發(fā)病率及死亡率相關(guān)［8］。鐵在肺部血管的平衡穩(wěn)態(tài)中起了重要的作用，它主要是通過調(diào)節(jié)在缺氧環(huán)境下肺血管的收縮而實現(xiàn)的。鐵是氧運輸?shù)闹匾o因子，血紅蛋白生成時需要鐵，心肌和骨骼肌中的肌紅蛋白也需要鐵，而且鐵在一些線粒體氧化酶和呼吸鏈中都起到了不可替代的作用。當鐵缺乏時，就類似創(chuàng)造了一個缺氧的環(huán)境，肺部血管會反射性的收縮，而心肌和骨骼肌缺氧，會導致運動耐力的下降。當給健康的受試者靜脈注入酸化用鐵鰲合劑去鐵敏后，行超聲心動圖檢查其三尖瓣最大跨瓣壓差(由此可推算平均肺動脈壓)，證實實驗前后其三尖瓣最大跨瓣壓差有所變化。接受靜脈注射去鐵敏的受試者，其肺動脈收縮壓升高，雖然這與缺氧所誘導的肺動脈壓升高相比，程度要輕微。其他幾項實驗同樣證實了這種現(xiàn)象:①靜脈注射鐵劑可以緩解在缺氧條件下暴露8 h而引起的急性缺氧所致肺血管收縮，而當注射去鐵敏之后卻能增加這種血管反應性［9］。②如果將健康的受試者突然置于高海拔處，這種由急性缺氧所導致的PAH可以由靜脈使用鐵劑而得到緩解［10］。③如果給居住在高海拔地區(qū)的患有慢性高原病的居民行間斷靜脈取血術(shù)，人為丟失約2 L血液后，會因為慢性失血而導致慢性缺鐵，這同樣會使收縮期肺動脈壓升高。Thomas G.Smith等人也進行了相關(guān)的實驗，他將由長期缺氧所導致的肺動脈高壓患者分為鐵劑治療組及安慰劑對照組，一組予以靜脈補充鐵劑，另一組予以靜脈安慰劑，2周后所有病人行多普勒超聲心動圖檢查，對比實驗前后其肺動脈壓的變化。結(jié)果證實:在為期2周的治療后，鐵劑治療組比安慰劑對照組有了明顯的改善，約有40%的患者其肺動脈收縮壓從37 mmHg降低到31 mmHg，平均降低了約6 mmHg。同樣將這些患者至于高海拔地區(qū)再次行相同的實驗，鐵劑治療組只有約25%的患者肺動脈收縮壓從37 mmHg升高至46 mmHg，平均升高9 mmHg。這說明靜脈補鐵對于PAH的患者來說確實能夠改善癥狀，降低升高的肺動脈壓力［8］。2014年發(fā)表在“Hearth，Lung and Circulation”雜志上的一篇文章也對鐵缺乏與PAH之間的關(guān)系進行了相關(guān)的研究。這項研究表明，在所有IPAH的患者中，存在鐵缺乏的約占44.8%，但存在貧血的只占13.8%，這說明IPAH患者的鐵缺乏現(xiàn)象與貧血并無直接相關(guān)性［11］。此實驗將IPAH患者非為鐵缺乏組與非鐵缺乏組，對比兩組之間的血流動力學指標及超聲心動圖檢查指標發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏組患者的mPAP更高，約高出非鐵缺乏組25 mm-Hg。此外，鐵缺乏組的患者心功能更差，心指數(shù)更低，但兩組的活動耐力無明顯差異。這項研究與此前對小鼠的研究相悖，在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白正常的情況下，鐵缺乏會影響活動耐力，也會選擇性的導致骨骼肌中新陳代謝的酶改變，而這些癥狀可以通過腹膜內(nèi)注射鐵劑而得到改善［11］。以上幾項研究表明:人體內(nèi)鐵缺乏會促使肺部的血管收縮進而導致PAH，并且鐵缺乏還會加重原有的肺動脈高壓病，且存在鐵缺乏的患者，其并存的其他不適也越多，如心功能不全，心指數(shù)降低等。值得一提的是，長期的后負荷增加會導致右心室肥厚和擴張最終導致右心功能衰竭。然而，在左心收縮功能不全的患者中，鐵缺乏依然可作為一個獨立的影響預后的指標［12］。有研究指出，PAH合并鐵缺乏的患者相比無鐵缺乏的患者，前者約有46.2%的人存在心功能不全(Ⅲ－Ⅳ級)，而后者只有12.5%的人患有心功能不全［8］。

3 肺高壓患者缺鐵可能機制

不少IPAH患者存在鐵缺乏，但鐵缺乏的病因及產(chǎn)生機制究竟是什么目前尚不清楚。已有一些證據(jù)表明鐵缺乏是由腸道對鐵的吸收減少所致。研究證實只有40%的IPAH患者對口服補充鐵劑有效，而大部分患者口服補鐵后癥狀無明顯改善，這說明腸道對鐵吸收的減少或參與了鐵缺乏的形成。體內(nèi)鐵的水平可間接反應疾病嚴重程度及腸道的低灌注壓［13］。

血液的丟失也被認為是可能引起鐵缺乏的原因之一，因為在某項研究中發(fā)現(xiàn)有66%的患者曾經(jīng)服用過維生素K拮抗劑，但后來證實鐵缺乏的發(fā)生與是否服用維生素K拮抗劑并無直接的關(guān)系［8］。此外，IPAH合并的鐵缺乏的患者，也沒有發(fā)現(xiàn)其有胃腸道及婦科方面的慢性失血。

雖然目前對鐵缺乏與PAH之間關(guān)系的研究很多，但遺憾的是，對于其機制的研究卻尚不深入。

4 肺高壓患者鐵調(diào)控的改變

血循環(huán)中或細胞內(nèi)鐵濃度的調(diào)控無論對紅細胞的生成亦或是體內(nèi)鐵依賴的其他一些生化代謝過程都是非常重要的。人體沒有專門的途徑和機制排泄鐵，每天僅失去的微量鐵(1－3 mg)是由于腸黏膜細胞正常脫落所導致。女性月經(jīng)及其他途徑的失血可以由飲食中對鐵的攝取得到補充。因此鐵在體內(nèi)的平衡是受嚴格調(diào)控的，而主要調(diào)控者為——鐵調(diào)素［8］。

鐵調(diào)素是一種急性期蛋白，因為在IPAH患者中白細胞介素-6(interleukin，IL-6)的水平會增高，曾有假設指出鐵調(diào)素是在炎癥時由IL-6誘導產(chǎn)生的。但是，在進一步研究其與鐵調(diào)素之間的關(guān)系的時候，Rhodes等［7］發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺動脈高壓患者中，鐵調(diào)素水平與IL-6和C反應蛋白質(zhì)(C-reactive protein，CRP)之間沒有必然的關(guān)系。Soon等［5］人也發(fā)現(xiàn)了在IPAH患者中，高的IL水平并不伴隨著高的鐵調(diào)素水平。鐵調(diào)素高表達于肝細胞，心臟、脊髓、肺也有少量表達。其表達受到鐵儲存、貧血、缺氧、炎癥病理情況及細胞因子等多種信號的直接或間接調(diào)控。目前，研究較清楚的調(diào)控鐵調(diào)素表達的信號通路有兩條:①轉(zhuǎn)化因子超家族的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-SMAD信號通路;②炎癥刺激下，炎癥因子通過STAT信號通路。鐵調(diào)素可以抑制鐵從腸上皮細胞向血液的流動與轉(zhuǎn)運。IPAH患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平增高，這也參與了鐵缺乏的形成。從腸道吸收鐵的功能受損，也是導致鐵缺乏的一個原因。鐵調(diào)素會抑制鐵從腸上皮細胞向血細胞的流動。一些IPAH患者在鐵缺乏的同時表現(xiàn)出循環(huán)中高鐵調(diào)素水平的現(xiàn)象，說明鐵調(diào)素抑制經(jīng)胃腸道從食物中攝取鐵的能力可能參與了鐵缺乏的形成機制［7］。這也解釋了為什么口服鐵劑治療IPAH患者時，大多數(shù)患者效果甚微。

BMP在調(diào)控鐵調(diào)素的表達中起了重要的作用，它屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)超家族。BMP信號傳導可能參與了IPAH患者體內(nèi)異常鐵調(diào)素水平的表達。BMP-2因子的下調(diào)可以增加BMP-6和BMP-7的表達，而后兩者會引起鐵調(diào)素水平的升高。BMP-6是體內(nèi)最早出現(xiàn)的調(diào)控肝臟鐵調(diào)素表達的BMP。鐵可以激發(fā)BMP-6的表達，導致鐵調(diào)素的表達增多。BMP-6基因被剔除的小鼠會表現(xiàn)出嚴重的鐵負荷過重以及鐵調(diào)素表達減少的現(xiàn)象［14－15］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，BMPR2的表達在IPAH患者體內(nèi)會減少，而BMPR2抑制BMP-6的表達，所以BMPR2的減少使鐵調(diào)素的表達增加，這與目前大家較為認可的PAH產(chǎn)生機制的基因?qū)W說相一致［5］。另外，紅細胞生成信號比如促紅細胞生成素與缺氧信號也調(diào)控鐵調(diào)素的表達［6］。還有報道稱，基因才是影響體內(nèi)鐵濃度的本質(zhì)因素［16］?？傊?，引起鐵缺乏的確切機制目前尚不清楚，IPAH患者的鐵攝取功能似乎有所異常，但還需要更確切的證據(jù)來證實這一點。

5 靜脈鐵劑在PAH治療中的作用

肺動脈患者存在鐵缺乏是近年來的最新研究發(fā)現(xiàn)。鐵可能從多個不同的生理學方面影響了IPAH的發(fā)生。需要指出的是，除了IPAH與缺氧相關(guān)的PAH，其他類型的PH暫未見相關(guān)報道。PAH患者中鐵缺乏的普遍性和對預后的不利影響為治療指明了方向。前已述及，PAH患者通過飲食來攝取吸收鐵的功能可能受到抑制，因為鐵調(diào)素會抑制鐵從腸上皮細胞向血細胞的流動，而一些PAH患者在鐵缺乏的同時表現(xiàn)出循環(huán)中高鐵調(diào)素水平的現(xiàn)象，說明鐵調(diào)素抑制經(jīng)胃腸道從食物中攝取鐵的能力可能參與了鐵缺乏的形成機制。這也解釋了為什么口服鐵劑治療時，大多數(shù)患者效果甚微。2013年發(fā)表在《肺循環(huán)雜志》的一篇文章指出，鐵缺乏存在于IPAH不伴貧血的患者，這可能與體內(nèi)升高的鐵調(diào)素抑制了人體對鐵的吸收有關(guān)［6］。對于IPAH患者，靜脈補鐵替代胃腸吸收攝取鐵的安全性目前尚有待考證。對肺高壓的患者補充鐵劑治療現(xiàn)階段也正處于二期臨床試驗階段。Rhodes等［7］人對60位確診為IPAH的患者進行了隨機、雙盲、對照研究。將這些患者分為實驗組和對照組，分別予以靜脈鐵劑和安慰劑。12周后，在心導管檢查下發(fā)現(xiàn)實驗組在安靜狀態(tài)下的肺血管阻力有了明顯改善。接下來將要觀察的還有安靜時和運動時兩組患者的血流動力學及活動耐力的變化以及兩組患者血清鐵含量的各項指標、6 min步行實驗、紐約心功能分級、N末端腦鈉肽以及心臟磁共振所看到的心臟結(jié)構(gòu)和功能方面的變化。我們期待的結(jié)果是靜脈鐵劑的替代治療能夠有效的改善IPAH患者的臨床各項指標。如果實驗結(jié)果如預期，那么靜脈鐵劑將有可能成為一類新的作為治療肺高壓的安全有效的藥物。我們也將進入到第三期臨床試驗階段。2010年中國肺高血壓診治指南列出了目前上市的作為治療PAH的所有藥物，包括CCBs類(如地爾硫卓)、前列環(huán)素類(如依前列醇)、內(nèi)皮素受體拮抗劑類(如波生坦)、5型磷酸二酯酶抑制劑類(如西地那非)以及Rho激酶抑制劑類(如法舒地爾)等［6，17］。目前尚未將鐵劑作為治療IPAH的臨床治療藥物，研究者們正在進行一系列大規(guī)模研究，就是為了進一步證明通過胃腸外靜脈補鐵可以治療PAH，達到改善患者癥狀及預后的目的，從而開啟IPAH的治療新時代。

6 展 望

PAH是嚴重影響患者生活質(zhì)量及生存期的惡心血管疾病，目前雖有多種藥物相繼問世，但治療效果并不理想。PAH患者存在鐵缺乏的現(xiàn)象這一新發(fā)現(xiàn)，為PAH的治療提供了新的思路。我們應該結(jié)合現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)，進一步明確其發(fā)生機制，為PAH的治療另辟蹊徑。

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