韓紅霞(綜述)，費(fèi)素娟，張建福(審校)

(1.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化科，江蘇 徐州 221002； 2.徐州醫(yī)學(xué)院生理研究室，江蘇 徐州 221002;3.開(kāi)封市第二人民醫(yī)院消化科，河南 開(kāi)封 475002)

膽堿能抗炎通路[1]是一條副交感神經(jīng)抗炎通路，其抗炎機(jī)制是各種刺激因素作用于迷走神經(jīng)，令其傳出沖動(dòng)增加，并促使大量乙酰膽堿遞質(zhì)釋放，通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞活化而阻止某些細(xì)胞因子的生成和釋放，從而發(fā)揮局部或全身的抗炎作用。這一新的內(nèi)源性抗炎機(jī)制是近些年發(fā)現(xiàn)的，其在治療某些過(guò)度炎性反應(yīng)疾病方面具有重要的潛在價(jià)值，并引起人們廣泛關(guān)注。該文就其在消化系疾病及損傷方面的作用及相關(guān)機(jī)制予以綜述。

1 膽堿能抗炎通路的提出

早在1977年Besedovsky等[2]就認(rèn)為免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌這三個(gè)系統(tǒng)之間存在著復(fù)雜而密切的聯(lián)系，以此共同維持著生物體的平衡，一旦該平衡失調(diào)，就會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。并由此提出了“免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”的概念。隨后Blalock[3]進(jìn)行研究，證明機(jī)體內(nèi)確實(shí)存在這一網(wǎng)絡(luò)，并由此建立了神經(jīng)免疫學(xué)這一神經(jīng)學(xué)與免疫學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科。2000年Borovikova等[4]的研究發(fā)現(xiàn),讓人們加深了對(duì)這一網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)，并由此提出了“膽堿能抗炎通路”的概念，并且指出該通路是通過(guò)中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)全身性炎性反應(yīng)的。2001～2002年Tracey等[1,5]連續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了充分肯定，并預(yù)見(jiàn)到其樂(lè)觀的臨床應(yīng)用前景?！澳憠A能抗炎通路”概念的提出，為治療過(guò)度炎性反應(yīng)所引起的感染性疾病帶來(lái)了新的希望[6]。

國(guó)外多項(xiàng)研究證實(shí)，電刺激迷走神經(jīng)或應(yīng)用膽堿酯酶抑制藥物或乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，均可以抑制巨噬細(xì)胞合成腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、核因子κB等炎癥始動(dòng)因子，使炎癥得到控制，從而發(fā)揮膽堿能通路的抗炎作用[6-9]。

卡巴膽堿是一種強(qiáng)力擬膽堿藥，能同時(shí)興奮毒蕈堿(M)受體和煙堿(N)受體，具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、擴(kuò)張血管、增加腺體分泌、抑制炎性因子釋放，改善腸道功能等作用[10-11]。因其N樣作用強(qiáng)于目前臨床上使用的其他擬膽堿藥，也比生理性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的N樣作用強(qiáng)，且在體內(nèi)不易被水解，半衰期長(zhǎng)，因此已成為研究膽堿能抗炎通路的重要藥物之一。

2 膽堿能抗炎通路與相關(guān)受體

乙酰膽堿受體分為M和N受體，主要分布在迷走神經(jīng)效應(yīng)器上。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的人原代巨噬細(xì)胞表面有成簇的α-銀環(huán)蛇毒素敏感性神經(jīng)源性乙酰膽堿受體(neuronal acetylcholine receptor，nAChR)，經(jīng)分析，這些受體是由α7亞單位組成的同質(zhì)五聚體[12]。Borovikova等[4]和姜小國(guó)等[13]從細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞中加入尼古丁(N-受體激動(dòng)劑)或毒蕈堿(M-受體激動(dòng)劑)可以抑制內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞釋放TNF-α，但尼古丁的抑制作用顯著大于毒蕈堿。而加入M受體或N受體拮抗劑，后者則可輕易翻轉(zhuǎn)乙酰膽堿的抗炎作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)α7基因剔除小鼠在遭遇內(nèi)毒素攻擊時(shí)，血清、肝臟和脾臟的TNF-α均顯著升高，且電刺激其迷走神經(jīng)也不能使血TNF-α的水平降低，表明N受體是膽堿能抗炎通路發(fā)揮抗炎作用的主要受體，且在該過(guò)程中N受體α7亞單位(α7nAChR)是發(fā)揮該作用所必須的[12]。

3 膽堿能抗炎通路與消化系統(tǒng)疾病

3.1膽堿能抗炎通路與潰瘍性結(jié)腸炎 “膽堿能抗炎通路”的提出，為研究和開(kāi)發(fā)新的抗炎藥物提供了新的思路。臨床研究及流行病學(xué)研究表明，煙堿(尼古丁)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有一定的防治作用[14]。隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，在潰瘍性結(jié)腸炎加重時(shí)，采用煙堿治療可明顯緩解病情。然而，目前僅能夠從細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的資料中得出，煙堿可通過(guò)減少細(xì)胞因子釋放來(lái)發(fā)揮抗炎保護(hù)效應(yīng)，而其確切機(jī)制尚未在人類疾病中得到證實(shí)[15]。梁天文等[16]通過(guò)制作大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型并進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，同樣證實(shí)了膽堿能通路參與潰瘍性結(jié)腸炎的抗炎過(guò)程。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)中也觀察到中樞給予M受體激動(dòng)劑或阻斷劑，前者對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎具顯著的治療作用，后者對(duì)其炎癥發(fā)展則有促進(jìn)作用，而無(wú)論外周給予M受體的激動(dòng)劑還是抑制劑均未表現(xiàn)出對(duì)外周組織炎癥有減輕或加重的明顯影響，原因尚待進(jìn)一步研究。

3.2膽堿能抗炎通路與急性胰腺炎 宋斌等[17]將90只Wistar大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、對(duì)照組(單純急性胰腺炎組)、膽堿能激動(dòng)劑組(急性胰腺炎+卡巴膽堿治療組)各30只，分別測(cè)定三組動(dòng)物模型建立成功后6 h血清中細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1、TNF-α)的水平變化，以通過(guò)觀察卡巴膽堿對(duì)急性胰腺炎大鼠的影響并探討膽堿能抗炎通路的效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，急性胰腺炎+卡巴膽堿治療組血清白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1及TNF-α水平高于假手術(shù)組，但低于單純急性胰腺炎組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以此得出結(jié)論：卡巴膽堿經(jīng)腸道給藥能夠抑制胰腺炎大鼠血清損傷性細(xì)胞因子的釋放，抑制炎性反應(yīng)，從而減輕其對(duì)機(jī)體的損害。

程愛(ài)斌等[18]對(duì)某時(shí)間段內(nèi)某市三家三級(jí)醫(yī)院108例ICU重癥胰腺炎患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，將研究對(duì)象隨機(jī)分為單純正常治療組(53例)和正常治療+卡巴膽堿組(55例)。研究對(duì)象的選取具有明確而嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者的性別、年齡、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ、Ranson評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)退出、剔除和脫落病例。于治療前(0 h)，治療后24、48、72、96 h或患者死亡前觀察兩組患者胃腸功能評(píng)分及血清C反應(yīng)蛋白的變化。結(jié)果顯示：治療前兩組患者胃腸功能評(píng)分均較高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療72 h后胃腸功能評(píng)分均下降，并且發(fā)現(xiàn)正常治療+卡巴膽堿組較單純正常治療組下降顯著；治療前兩組患者炎性細(xì)胞因子均較高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療48 h后細(xì)胞因子水平均下降，但正常治療+卡巴膽堿組較單純正常治療組下降顯著。以此得出結(jié)論：卡巴膽堿可以降低胃腸功能評(píng)分，改善腸道功能，抑制炎性因子釋放，降低炎性反應(yīng)，提示卡巴膽堿在重癥急性胰腺炎治療中具有一定的臨床價(jià)值。

3.3膽堿能抗炎通路與腸道缺血/再灌注損傷 在嚴(yán)重創(chuàng)傷休克和感染等危重狀態(tài)下，胃腸道作為應(yīng)激反應(yīng)的中心器官，常處于嚴(yán)種缺血和麻痹狀態(tài)，患者表現(xiàn)為腸管脹氣、積液，胃腸功能評(píng)分增加。程愛(ài)斌等[18]研究結(jié)果顯示，卡巴膽堿可以改善重型急性胰腺炎患者胃腸功能，降低炎性細(xì)胞因子；可增加胃腸黏膜血流,改善休克或缺血引起的胃腸功能障礙[19]；促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)改善腸缺血引起的腸麻痹[20]；抑制白細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放,減輕胃腸道局部及全身失控炎性反應(yīng)[21]；抑制腸缺血時(shí)腸上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的凋亡,保護(hù)腸黏膜屏障[22]；抑制胃腸道局部及全身過(guò)氧化反應(yīng)和氧自由基損傷[23]。

另有多項(xiàng)研究證實(shí),卡巴膽堿能夠通過(guò)多途徑減輕腸道局部炎性反應(yīng)、擴(kuò)張血管、促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)、減少腸黏膜通透性，從而減輕腸道缺血/再灌流損傷。并能夠顯著降低缺血/再灌注損傷引起的全身性炎性反應(yīng)，保護(hù)腸道局部和全身臟器功能[8,11,24-26]。因此，卡巴膽堿在防治腸缺血/再灌流引起的失控炎性反應(yīng)和膿毒癥中具有潛在的臨床應(yīng)用前景。

賈慶靈等[27]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)62例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者胃腸功能障礙進(jìn)行研究，病例選取按照嚴(yán)格而規(guī)范的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。將患者隨機(jī)分為卡巴膽堿組32例和莫沙比利組30例，兩組患者在性別、年齡、創(chuàng)傷嚴(yán)重度評(píng)分、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ、Marshall評(píng)分和致傷因素等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)退出、剔除和脫落病例。觀察兩組治療前后胃腸功能評(píng)分變化；比較兩組臨床療效；記錄兩組治療后的不良反應(yīng)(包括嚴(yán)重腹瀉、胃腸痙攣或疼痛、嘔吐、面色潮紅、心律不齊或心動(dòng)過(guò)緩、新出現(xiàn)的哮喘、流涎等)；測(cè)定血漿二胺氧化酶、D-乳酸、內(nèi)毒素水平變化。結(jié)果顯示：①治療前兩組胃腸功能評(píng)分均較高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；至治療后72 h兩組胃腸功能評(píng)分均下降，但差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后第7日，卡巴膽堿組胃腸功能評(píng)分較莫沙比利組顯著下降，臨床療效顯著優(yōu)于莫沙比利組。②治療前兩組血漿中二胺氧化酶、D-乳酸和內(nèi)毒素水平均顯著升高，治療后上述檢測(cè)指標(biāo)均下降，且卡巴膽堿組較莫沙比利組下降幅度更為顯著。③兩組治療期間均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。以上結(jié)果提示，卡巴膽堿能夠降低嚴(yán)重創(chuàng)傷患者血漿中二胺氧化酶、D-乳酸和內(nèi)毒素水平，改善腸積氣，降低胃腸功能評(píng)分，具有胃腸功能的保護(hù)作用。

此外，姜小國(guó)等[28]通過(guò)大鼠胃腸道缺血/再灌注模型，證實(shí)了卡巴膽堿能夠降低小腸過(guò)氧化物酶活性、丙二醛和TNF-α水平，減輕炎性反應(yīng)。黎君友等[29]也通過(guò)該模型發(fā)現(xiàn)，卡巴膽堿能夠顯著降低缺血/再灌注大鼠血漿中二胺氧化酶活性和D-乳酸水平，改善腸道功能。

3.4膽堿能抗炎通路與肝臟損傷 姜小國(guó)等[30]將動(dòng)物隨機(jī)分成三組：迷走神經(jīng)刺激組、單純內(nèi)毒素注射組、迷走神經(jīng)切斷后注射內(nèi)毒素組，通過(guò)檢測(cè)血漿和肝臟TNF-α、血中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肝組織脂質(zhì)過(guò)氧化物等指標(biāo)來(lái)觀察迷走神經(jīng)興奮對(duì)內(nèi)毒素血癥大鼠肝臟的影響。結(jié)果顯示：迷走神經(jīng)刺激組血漿和肝臟TNF-α、血中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶以及肝組織脂質(zhì)過(guò)氧化物水平均顯著低于單純注射內(nèi)毒素組和迷走神經(jīng)切斷后注射內(nèi)毒素組。該結(jié)果表明，迷走神經(jīng)興奮能夠顯著抑制內(nèi)毒素血癥大鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的釋放，減少肝組織氧自由基生成，對(duì)肝臟具有潛在保護(hù)作用。刺激迷走神經(jīng)能夠通過(guò)膽堿能抗炎通路有效干預(yù)失控的炎性反應(yīng)性疾病。

3.5膽堿能抗炎通路與克羅恩病 TNF-α已被確認(rèn)為是克羅恩病的藥物靶點(diǎn)，因此有學(xué)者認(rèn)為，針對(duì)α7AChR的特異性藥物可通過(guò)下調(diào)TNF-α的合成與釋放發(fā)揮治療炎癥性疾病的作用[31]。CNI-1493為四價(jià)鳥嘌呤新藥，別名Semapimod hydrochloride;AXD-455，化學(xué)名稱為(N,N′-Bis[3,5-bis[1-(2-amidinohydrazono)ethyl]phenyl]decanediamide tetrahydrochloride)，它作為α7nAChR激動(dòng)劑，能抑制全身性炎性反應(yīng)，并已進(jìn)入克羅恩病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。臨床前試驗(yàn)顯示，CNI-1493對(duì)包括內(nèi)毒素休克、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、胰腺炎、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦炎、腦卒中、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及硫酸葡聚糖腸炎等多種炎性反應(yīng)性疾病動(dòng)物模型具有保護(hù)作用[31]。近年來(lái)，對(duì)該藥所起的全身性抗炎效應(yīng)是否是通過(guò)激活中樞膽堿能抗炎通路進(jìn)行了研究，初步結(jié)果支持肯定推斷，從而為開(kāi)發(fā)新的中樞性全身抗炎藥物提供了依據(jù)[1]。

4 問(wèn)題與展望

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)提示，膽堿能抗炎通路參與了多種消化系疾病的預(yù)防和治療，起到了顯著的抗炎作用。這些研究結(jié)果將為臨床治療提供有力的理論依據(jù)，而對(duì)其機(jī)制的研究將為研制新藥提供作用靶點(diǎn)。目前有些治療手段及膽堿能藥物已被應(yīng)用于臨床，如直接電刺激迷走神經(jīng)對(duì)臨床患者有抗炎作用；煙堿已經(jīng)有效地治療潰瘍性結(jié)腸炎患者，但確切機(jī)制還不太清楚，且不良反應(yīng)較大。因此，研發(fā)低毒性的靶向煙堿樣膽堿能受體藥物將是今后研究的熱點(diǎn)。

[1] Tracey KJ.The inflammatory reflex[J].Nature,2002,420(6917):853-859.

[2] Besedovsky H,Sorkin E.Network of immune-neuroendocrine interactions[J].Clin Exp Immunol,1977,27(1):1-12.

[3] Blalock JE.A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems[J].Physiol Rev,1989,69(1):1-32.

[4] Borovikova LV,Ivanova S,Zhang M,etal.Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin[J].Nature,2000,405(6785):458-462.

[5] Tracey KJ,Czura CJ,Ivanova S.Mind over immunity[J].FASEB J,2001,15(9):1575-1576.

[6] van Westerloo DJ,Giebelen IA,Florquin S,etal.The cholinergic anti-inflammatory pathway regulates the host response during septic peritonitis[J].J Infect Dis,2005,191(12):2138-2148.

[7] Tracey KJ.Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway[J].J Clin Invest,2007,117(2):289-296.

[8] Yeboah MM,Xue X,Javdan M,etal.Nicotinic acetylcholine receptor expression and regulation in the rat kidney after ischemia-reperfusion injury[J].Am J Physiol Renal Physiol,2008,295(3):F654-F661.

[9] Altavilla D,Guarini S,Bitto A,etal.Activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway reduces NF-kappab activation,blunts TNF-alpha production,and protects againsts splanchic artery occlusion shock[J].Shock,2006,25(5):500-506.

[10] 鄒曉防,吳紹衛(wèi),周國(guó)勇,等.卡巴膽堿對(duì)缺血再灌流大鼠腸黏膜組織炎癥反應(yīng)和血流量的影響[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2008,10(12):1598-1601.

[11] 呂藝,姜小國(guó),曹衛(wèi)紅,等.卡巴膽堿對(duì)腸缺血-再灌流動(dòng)物臟器功能的保護(hù)作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2006,15(3):228-231.

[12] Wang H,Yu M,Ochani M,etal.Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation[J].Nature,2003,421(6921):384-388.

[13] 姜小國(guó),石德光,胡森,等.迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)乙酰膽堿的抗炎作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2003,15(1):59-61.

[14] 柳垂亮,招偉賢,黃文起.膽堿能抗炎通路的研究進(jìn)展[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2007,28(1):59-62.

[15] Matthay MA,Ware LB.Can nicotine treat sepsis?[J].Nat Med,2004,10(11):1161-1162.

[16] 梁天文,余劍平,王省,等.中樞及外周M膽堿受體在潰瘍性結(jié)腸炎中對(duì)膽堿能抗炎通路的影響[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,18(6):340-344.

[17] 宋斌,黨星波,楊培新,等.卡巴膽堿對(duì)急性胰腺炎大鼠膽堿能抗炎通路影響研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2010,39(3):309-311.

[18] 程愛(ài)斌,邱方,李志強(qiáng),等.卡巴膽堿對(duì)重癥急性胰腺炎患者治療價(jià)值的研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(22):4198-4200.

[19] 白玉梅,胡森,劉秀華,等.卡巴膽堿對(duì)腸部分缺血-再灌注損傷家兔血漿促炎細(xì)胞因子含量的影響及對(duì)燒創(chuàng)傷后防治的意義[J].中國(guó)臨床康復(fù),2004,8(14):2684-2685.

[20] 周潔平,劉欣茹,王海濱,等.卡巴膽堿對(duì)燙傷大鼠臟器血流量的影響[J].創(chuàng)傷外科雜志,2008,10(1):64-66.

[21] 胡森,郝波,車晉偉,等.卡巴膽堿對(duì)大鼠燙傷休克早期口服補(bǔ)液時(shí)胃排空和胃血流量的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2007,32(12):1142-1144.

[22] 呂藝,牛梅梅,周潔平,等.卡巴膽堿減輕腸缺血/再灌注時(shí)大鼠中性粒細(xì)胞活化和多器官損傷[J].中國(guó)藥物與臨床,2008,8(10):770-773.

[23] 胡森,鄒曉防,呂藝,等.腸缺血/再灌注時(shí)卡巴膽堿對(duì)腸上皮細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2007,19(8):463-466.

[24] 胡森,周國(guó)勇,呂藝,等.卡巴膽堿對(duì)脂多糖刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子的影響及其受體機(jī)制的研究[J].中國(guó)藥理學(xué)學(xué)報(bào),2007,23(12):1575-1579.

[25] 胡森,曹衛(wèi)紅,孫丹,等.卡巴膽堿對(duì)部分缺血-再灌流所致全身炎癥和多器官功能障礙的影響[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2005,17(1):49-52.

[26] 鄒曉防,林凱,呂藝,等.缺血-再灌流時(shí)卡巴膽堿對(duì)大鼠腸上皮細(xì)胞的保護(hù)作用[J].世界華人消化雜志,2007,15(6):625-628.

[27] 賈慶靈,李志強(qiáng),邱方,等.卡巴膽堿治療嚴(yán)重創(chuàng)傷患者胃腸功能障礙的隨機(jī)對(duì)照研究[J].臨床薈萃,2010,25(1):72-74.

[28] 姜小國(guó),黎君友,胡森,等.卡巴膽堿對(duì)缺血-再灌注大鼠小腸組織髓過(guò)氧化物酶的影響[J].氨基酸和生物資源,2004,26(1):61-63.

[29] 黎君友,孫丹,晉樺,等.卡巴膽堿對(duì)膿毒癥大鼠腸道功能的影響[J].創(chuàng)傷外科雜志,2005,7(2):110-113.

[30] 姜小國(guó),胡森,石德光,等.迷走神經(jīng)興奮對(duì)內(nèi)毒素血癥大鼠肝臟氧自由基和TNF-α的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2003,13(20):35-38.

[31] 姚詠明,呂藝.膽堿能抗炎通路的調(diào)節(jié)作用與應(yīng)用價(jià)值[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào),2009,19(2):93-97.