劉祚仁(綜述)，郭 塨(審校)

(1.長沙市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，長沙 410004； 2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬三醫(yī)院神經(jīng)外科，長沙 410013)

維生素C是一種水溶性的維生素，由于人類不能自身合成維生素C，必需從飲食當(dāng)中獲取。維生素C有兩種化學(xué)形式：簡化形式(維生素C；AA)和氧化形式(脫氫抗壞血酸；DHA)。絕大部分腫瘤細(xì)胞不能直接運(yùn)輸維生素C進(jìn)入細(xì)胞，必需通過氧化形式脫氫抗壞血酸來轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。20世紀(jì)70年代Pauling和Cameron報(bào)道了靜脈注射大劑量維生素C用于癌癥患者有效后，相關(guān)的研究逐漸展開，此后的藥動學(xué)研究顯示，口服給藥和靜脈給藥具有巨大的差異，靜脈給藥在血漿中產(chǎn)生的維生素C濃度是口服給藥的幾十甚至幾百倍，在大劑量靜脈給藥時(shí)，維生素C能在細(xì)胞外液當(dāng)中產(chǎn)生抗壞血酸自由基和過氧化氫，過氧化氫能在腫瘤組織中聚集，并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞而不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷[1]。機(jī)體對維生素C代謝很快，能在數(shù)小時(shí)內(nèi)被腎臟排泄出去。國外的醫(yī)療工作者已報(bào)道了大劑量靜脈注射維生素C治療卵巢癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、大腸癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌等腫瘤患者的臨床病例。因此，靜脈注射維生素C成為臨床腫瘤治療補(bǔ)充和替代療法之一。

1 藥理濃度的維生素C能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞

維生素C在低劑量的時(shí)候是一種抗氧化劑，能有效地消除許多細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)生物反應(yīng)過程中產(chǎn)生的自由基[2]。但同時(shí)維生素C也具有促氧化劑的作用，當(dāng)血漿中維生素C濃度在1 mmol/L以上時(shí)，能對大多數(shù)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，這一范圍濃度被稱為藥理濃度。Chen等[3]的研究表明，藥理濃度的維生素C是一種促氧化劑，能作為一個藥物前體在細(xì)胞外間隙生成維生素C自由基和過氧化氫。研究人員將人類藥理劑量的維生素C注入大鼠體內(nèi)，并采用電子順磁共振技術(shù)對血液和細(xì)胞外液中的濃度進(jìn)行測量，同時(shí)進(jìn)行不同給藥途徑(靜脈注射、腹腔注射、口服)的研究，其結(jié)果都具有差異性，認(rèn)為大劑量的維生素C能產(chǎn)生活性氧類自由基,如形成過氧化氫、羥自由基等。并能在腫瘤細(xì)胞中與關(guān)鍵的細(xì)胞分子和細(xì)胞器發(fā)生相互作用，產(chǎn)生氧化降解反應(yīng)，形成氧化降解復(fù)合物，損害腫瘤細(xì)胞的活性。與正常細(xì)胞比較，腫瘤細(xì)胞中的幾種抗氧化酶很少。因此，當(dāng)腫瘤細(xì)胞暴露在高濃度的維生素C當(dāng)中時(shí)，產(chǎn)生的活性氧類自由基能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞[2,4]。過渡態(tài)金屬能增強(qiáng)維生素C氧化形成脫氫抗壞血酸，從而提高對腫瘤細(xì)胞的選擇性細(xì)胞毒作用[5-6]。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，無論是在體外或體內(nèi)研究，維生素C都對多種腫瘤細(xì)胞株有毒性作用。當(dāng)細(xì)胞外濃度為100～200 μmol/L時(shí)只有少數(shù)的細(xì)胞株被殺死，當(dāng)濃度接近1 mmol/L范圍時(shí)有更多類型的惡性腫瘤細(xì)胞被殺死。Chen等[3,7]的研究指出，口服維生素C所產(chǎn)生的血漿最大濃度<0.22 mmol/L，而靜脈注射時(shí)血漿維生素C濃度可高達(dá)20 mmol/L，當(dāng)血藥濃度>1 mmol/L時(shí)，維生素C可以引起過氧化氫的積聚，起到對腫瘤細(xì)胞的毒性作用。對于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞株而言，維生素C濃度<5 mmol/L時(shí)能導(dǎo)致存活的腫瘤細(xì)胞減少50%(EC50)，而正常細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)對此并不敏感，直到維生素C濃度達(dá)到20 mmol/L。細(xì)胞死亡的方式有凋亡、核固縮和壞死等。腫瘤細(xì)胞的殺滅作用取決于維生素C的中間產(chǎn)物細(xì)胞外過氧化氫的形成。過氧化氫的產(chǎn)生取決于時(shí)間和維生素C的濃度。人類的全血抑制過氧化氫的產(chǎn)生，可能是因?yàn)檠逯羞^氧化氫酶和紅細(xì)胞中谷胱甘肽過氧化酶破壞了血清中的過氧化氫，所以血清檢測不到。維生素C藥理濃度所產(chǎn)生的過氧化氫能彌散進(jìn)入細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞暴露在過氧化氫之下時(shí)能在30 min內(nèi)被殺死。細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫會導(dǎo)致DNA和線粒體的損傷，在某些腫瘤細(xì)胞線粒體對過氧化氫的敏感性會增加[8-10]。研究者將癌癥細(xì)胞暴露于維生素C中 2 h后發(fā)現(xiàn)，藥理濃度的維生素C能高效地殺死這些腫瘤細(xì)胞。Yeom等[11-12]進(jìn)行了小鼠體內(nèi)研究，測試維生素C對小鼠肉瘤細(xì)胞的效果，結(jié)果接受高劑量的維生素C組相比對照組增加了20%的存活率，表明高濃度的維生素C能夠在腫瘤組織中抑制血管的生成。

2 大劑量靜脈注射維生素C療法的人體臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

20世紀(jì)70年代Pauling和Cameron報(bào)道，大劑量維生素C(通常是10 g/d)，靜脈輸注10 d以后開始無限期口服，使血藥濃度達(dá)到1～5 mmol/L，增加了癌癥晚期患者的平均生存率，甚至一小部分受試者，比對照組生存時(shí)間提高到了20倍左右[1]。Vollbracht等[13]通過對125例乳腺癌患者(Ⅱa和Ⅲb期)進(jìn)行分組研究，53例患者(研究組)除標(biāo)準(zhǔn)治療外額外靜脈給予7.5 g維生素C，每周1次，至少4周，另外72例患者(對照組)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，結(jié)果靜脈注射維生素C組惡心、食欲缺乏、疲勞、抑郁、睡眠障礙、頭暈等癥狀明顯減少。相同的類似報(bào)道中，維生素C靜脈注射的劑量被使用到20 g/d，每2次間隔3日。Riordan等[14]對2例腎細(xì)胞癌、1例大腸癌、1例胰腺癌、2例非霍奇金淋巴瘤和1例乳腺癌患者進(jìn)行高劑量靜脈注射維生素C，未觀察到毒性反應(yīng)。Yeom等[12]通過對39例Ⅳ期癌癥患者使用維生素C進(jìn)行治療，每周2次靜脈注射10 g維生素C(間隔3日)和每日口服4 g維生素C，1周后進(jìn)行給藥前后對比發(fā)現(xiàn)，維生素C不僅能減輕患者乏力、惡心、嘔吐、疼痛、睡眠干擾和食欲缺乏等臨床癥狀，而且對角色、情感、認(rèn)知等心理癥狀也有很大改善。

Padayatty等[15]報(bào)道了3例符合美國國家癌癥研究所最佳案例系列指引的腫瘤患者，且都選擇靜脈注射維生素C作為其唯一的抗腫瘤治療。第1例是51歲女性，診斷為腎透明細(xì)胞癌，Ⅲ/Ⅳ級，腫瘤直徑測量約6.5 cm。腫瘤累及腎靜脈和腎周脂肪，并發(fā)現(xiàn)多處肺部轉(zhuǎn)移，直徑<5 mm，患者選擇靜脈注射維生素C，每次65 g，每周2次，患者治療10個月后發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶消失。此后患者停止治療，但不久再次發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，活組織檢查為小細(xì)胞肺癌，但CT掃描顯示腹部正常，患者在不久后逝世。第2例是49歲男性，被診斷為前列腺癌(3/3級，乳頭狀移行細(xì)胞癌伴侵入肌層)，患者在術(shù)后拒絕化療和放療，只進(jìn)行了靜脈滴注維生素C治療，每次30 g，每周2次，連續(xù)3個月，隨后每次30 g，每1～2個月1次，持續(xù)4年。9年后患者復(fù)查健康狀態(tài)良好，并無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。第3例是66歲女性，病理檢查結(jié)果為彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤，患者維生素C的療程為：維生素C 15 g，每周2次，療程2個月左右；然后每周1～2次，持續(xù)7個月；再然后每2～3個月1次，持續(xù)約1年?；颊叩哪[瘤逐漸縮小消失，10年后患者仍然保持健康。人體試驗(yàn)顯示，維生素C以0.5 g/min的速度靜脈滴注單獨(dú)給藥時(shí)，劑量從15、25、50、75、100 g逐漸增加，并未顯示出明顯的不良反應(yīng)[5]。

美國癌癥治療中心也進(jìn)行了第一階段實(shí)體瘤患者靜脈注射維生素C的研究，維生素C的劑量從30～130 g/m2按6個梯度逐漸升高，每個梯度都連續(xù)使用每周4日，持續(xù)4周。當(dāng)維生素C的劑量在30 g/m2以上時(shí)能使血漿維生素C濃度>20 mmol/L，從而達(dá)到抗腫瘤細(xì)胞的作用。發(fā)現(xiàn)當(dāng)靜脈給予維生素C 60 g時(shí)其血藥峰值高達(dá)24 mmol/L。而口服給藥時(shí)僅僅提高到0.2 mmol/L[16]。Hoffer等[17]對18例患者進(jìn)行Ⅰ期維生素C的臨床試驗(yàn)，先予0.1 g/kg和0.2 g/kg的測試劑量，然后每周3次，每4周為一個劑量周期，按0.4、0.6、0.9、1.5 g/kg的劑量遞增；當(dāng)劑量在15 g以下時(shí)，用乳酸林格溶液稀釋至生理滲透壓；當(dāng)劑量在15 g以上時(shí)，用無菌注射用水配制，使?jié)B透壓介于理論滲透壓500～900 mOsm/L；劑量<90 g時(shí)，輸入時(shí)間≥90 min；當(dāng)劑量>90 g時(shí)，輸入時(shí)間≥120 min，同時(shí)鼓勵患者多喝水和飲料。所有患者每日口服1片多維元素片，每日口服2次400 U維生素E，在沒有輸液時(shí)，每日口服2次500 mg維生素C，避免血漿中維生素C濃度出現(xiàn)大的變化。研究顯示，當(dāng)劑量在1.5 g/kg，每周3次時(shí)未顯示出不良反應(yīng)，并能使血漿中維生素C濃度>10 mmol/L，維持4 h以上。認(rèn)為大劑量靜脈注射維生素C療法有效地降低了惡性腫瘤的進(jìn)展，并且改善了這些患者的健康狀況[17]。

Stephenson等[18]也進(jìn)行了單一靜脈注射大劑量維生素C的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，通過對17例晚期實(shí)體癌患者按照30、50、70、90、110 g/m2五個梯度給藥發(fā)現(xiàn)，患者對劑量逐漸增加的維生素C耐受良好，且血藥濃度-劑量曲線顯示，維生素C在70～80 g/m2給藥時(shí)達(dá)到峰值，為49 mmol/L，此后再增加劑量給藥時(shí)血藥濃度未見繼續(xù)上升，反而稍有下降。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量給藥時(shí)，維生素C的平均半衰期為(2.0±0.6) h，在70 g/m2及以上給藥時(shí)，能使血藥濃度達(dá)到或超過10 mmol/L，并維持5～6 h。因此，推薦單一靜脈給藥時(shí)劑量為70～80 g/m2。Monti等[19]評估靜脈注射維生素C聯(lián)合吉西他濱和厄洛替尼在Ⅳ期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的治療時(shí)，維生素C最大劑量達(dá)到每次100 g，每周3次，血藥濃度介于25.3～31.9 mmol/L，結(jié)果顯示維生素C具有協(xié)同治療作用，且并未增加藥物的不良反應(yīng)。Padayatty等[20]對17例健康志愿者進(jìn)行試驗(yàn)表明，維生素C靜脈滴注最大劑量100 g時(shí)，無明顯不良反應(yīng)，甚至在靜脈給藥200 g/d時(shí)，維生素C都顯示出具有良好的耐受性。

3 大劑量靜脈注射維生素C療法的相關(guān)禁忌證和不良反應(yīng)

維生素C也許是所有維生素中毒性最低的，但在大劑量使用時(shí)也有一些不良反應(yīng)被報(bào)道，如腹瀉和腸脹氣是最常見的癥狀。此外，大劑量維生素C已被證明有下列影響：增加鈣、鐵和錳在尿液中的排泄；增加鐵的吸收(鐵超負(fù)荷)；提高尿液中草酸鹽或尿酸水平導(dǎo)致草酸鹽腎病，腎衰竭；能夠改變許多日常的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(如血清維生素B12、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、葡萄糖和大便隱血)。證據(jù)表明，患者在沒有腎功能障礙的先兆癥狀或者病史的情況下靜脈注射維生素C是不太可能對腎功能造成損害的。對于之前已經(jīng)存在腎臟方面疾病的患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用，案例報(bào)道有結(jié)石史的患者使用后形成腎結(jié)石，有雙側(cè)尿道梗阻和腎功能不全的患者使用后罹患急性草酸性神經(jīng)病變。有報(bào)道1例患者在靜脈注射大劑量維生素C后因腫瘤大量壞死出血而死亡。因此，建議從低劑量開始使用并且宜先緩慢靜脈滴注。有報(bào)道大劑量給予維生素C時(shí)會引起致命的溶血[9]，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的患者應(yīng)該慎用。因此，建議在治療前先對葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的水平進(jìn)行檢測。

當(dāng)增加體內(nèi)液體、鈉、或螯合物可能會導(dǎo)致嚴(yán)重問題時(shí)應(yīng)列為大劑量維生素C治療的禁忌證。這些情況包括：充血性心力衰竭、水腫、腹水、慢性血液透析、鐵超負(fù)荷、水化不足或尿排泄量不足。有報(bào)道顯示，維生素C與化療相結(jié)合尚有益處[21]。研究人員對10種腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，還原型谷胱甘肽能降低大劑量維生素C誘導(dǎo)產(chǎn)生的過氧化氫，并衰減其細(xì)胞毒作用。還原型谷胱甘肽還能抑制維生素C對小鼠胰腺癌種植瘤的治療，減弱維生素C對腫瘤體積縮小的作用。由此認(rèn)為，維生素C和谷胱甘肽在治療癌癥之間具有拮抗作用，不應(yīng)該同一日一起用于癌癥患者[22]。

4 結(jié) 語

大劑量靜脈注射維生素C的抗癌療法目前尚未形成統(tǒng)一的方案和指南，國外的醫(yī)療工作者將其作為補(bǔ)充和替代治療方法之一。雖然不同的研究試驗(yàn)中，維生素C在人體的使用劑量不同，但都是為了使血漿中維生素C的濃度達(dá)到藥理濃度并延長其對腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，從而殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移及再增殖活性。雖然維生素C抗腫瘤的分子機(jī)制還在進(jìn)一步的研究中，但已顯示出廣闊良好的應(yīng)用前景。

[1] Mamede AC,Tavares SD,Abrantes AM,etal.The role of vitamins in cancer:a review[J].Nutr Cancer,2011,63(4):479-494.

[2] Heaney ML,Gardner JR,Karasavvas N,etal.Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs[J].Cancer Res,2008,68(19):8031-8038.

[3] Chen Q,Espey MG,Sun AY,etal.Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(21):8749-8754.

[4] Fruehauf JP,Meyskens FJ.Reactive oxygen species:a breath of life or death?[J].Clin Cancer Res,2007,13(3):789-794.

[5] Chen Q,Espey MG,Sun AY,etal.Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(32):11105-11109.

[6] Rozanova TN,Zhang JZ,Heck DE.Catalytic therapy of cancer with ascorbate and extracts of medicinal herbs[J].Evid Based Complement Alternat Med,2010,7(2):203-212.

[7] Chen Q,Espey MG,Krishna MC,etal.Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells:action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(38):13604-13609.

[8] Ahmad IM,Aykin-Burns N,Sim JE,etal.Mitochondrial O2-and H2O2mediate glucose deprivation-induced stress in human cancer cells[J].J Biol Chem,2005,280(6):4254-4263.

[9] Ohno S,Ohno Y,Suzuki N,etal.High-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy in the treatment of patients with advanced cancer[J].Anticancer Res,2009,29(3):809-815.

[10] Verrax J,Calderon PB.Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects[J].Free Radic Biol Med,2009,47(1):32-40.

[11] Yeom CH,Lee G,Park JH,etal.High dose concentration administration of ascorbic acid inhibits tumor growth in BALB/C mice implanted with sarcoma 180 cancer cells via the restriction of angiogenesis[J].J Transl Med,2009,7(8):70-79.

[12] Yeom CH,Jung GC,Song KJ.Changes of terminal cancer patients′ health-related quality of life after high dose vitamin C administration[J].J Korean Med Sci,2007,22(1):7-11.

[13] Vollbracht C,Schneider B,Leendert V,etal.Intravenous vitamin C administration improves quality of life in breast cancer patients during chemo-/radiotherapy and aftercare:results of a retrospective,multicentre,epidemiological cohort study in Germany[J].In Vivo,2011,25(6):983-990.

[14] Riordan HD,Riordan NH,Jackson JA,etal.Intravenous vitamin C as a chemotherapy agent:a report on clinical cases[J].P R Health Sci J,2004,23(2):115-118.

[15] Padayatty SJ,Riordan HD,Hewitt SM,etal.Intravenously administered vitamin C as cancer therapy:three cases[J].CMAJ,2006,174(7):937-942.

[16] Stephenson CM,Levin RD,Lis CG.Phase 1 trial of high-dose intravenous vitamin C treatment for patients with cancer[J].J Am Osteopath Assoc,2007,107(6):212-213.

[17] Hoffer LJ,Levine M,Assouline S,etal.Phase Ⅰ clinical trial of i.v.ascorbic acid in advanced malignancy[J].Ann Oncol,2008,19(11):1969-1974.

[18] Stephenson CM,Levin RD,Spector T,etal.Phase Ⅰ clinical trial to evaluate the safety,tolerability,and pharmacokinetics of high-dose intravenous ascorbic acid in patients with advanced cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,72(1):139-146.

[19] Monti DA,Mitchell E,Bazzan AJ,etal.Phase Ⅰ evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer[J].PLoS One,2012,7(1):87-94.

[20] Padayatty SJ,Sun H,Wang Y,etal.Vitamin C pharmacokinetics:implications for oral and intravenous use[J].Ann Intern Med,2004,140(7):533-537.

[21] Block KI,Koch AC,Mead MN,etal.Impact of antioxidant supplementation on chemotherapeutic efficacy:a systematic review of the evidence from randomized controlled trials[J].Cancer Treat Rev,2007,33(5):407-418.

[22] Chen P,Stone J,Sullivan G,etal.Anti-cancer effect of pharmacologic ascorbate and its interaction with supplementary parenteral glutathione in preclinical cancer models[J].Free Radic Biol Med,2011,51(3):681-687.