田大偉(綜述),吳長利(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

前列腺癌是歐美男性最常見的惡性腫瘤，而隨著我國老齡人口的增多、工業(yè)化環(huán)境污染的加重和飲食生活習(xí)慣的改變，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年快速上升[1-3]。與歐美國家不同，由于我國對易患人群做普查工作的相對滯后，約70%的初診前列腺癌患者已經(jīng)是晚期前列腺癌[4-6]。多數(shù)患者在患病初期和一定時期內(nèi)對雄激素剝奪(androgen deprivation therapy,ADT)治療有效，但隨著治療的繼續(xù)，前列腺癌會逐漸對內(nèi)分泌治療失效，轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔?castration resistant prostate cancer，CRPC)[1-7]。CRPC形成的原因和機制仍不明確，并且?guī)缀跛星傲邢侔┗颊叩乃酪驓w根結(jié)底都是由于現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段不能有效控制和治愈CRPC、腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性進展[1-8]。

現(xiàn)就當(dāng)前治療抵抗性前列腺癌的各種藥物進行綜述。

1 抑制雄激素外腺分泌的藥物

睪酮進入前列腺細胞可被5a還原酶轉(zhuǎn)化成有活性的雙氫睪酮，再與雄激素受體結(jié)合，進而引起雄激素受體構(gòu)型發(fā)生改變，與熱激蛋白分離，進入細胞核內(nèi)，再與位于基因啟動子區(qū)的雄激素應(yīng)答原件結(jié)合，繼而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，可以抑制雄激素外腺分泌的藥物或雄激素受體拮抗劑：其中代表性的藥物有醋酸阿比特龍(Abiraterone Acetate)，是由倫敦西南部英國皇家馬斯登醫(yī)院來自澳大利亞的研究人員發(fā)明，能抑制細胞色素P450酶(有17-a 羥化酶和C17,20裂解酶的雙重作用),阻斷睪丸和腎上腺雄性激素的生成，從而使血清雄激素降低到不可測量的水平；一項Ⅱ期試驗表明，該藥不僅能夠使前列腺特異性抗原降低50%以上，而且還能使41%患者的腫瘤縮??；不過，阿比特龍也有一定的不良反應(yīng)：包括高血壓、低血鉀、水腫、失去性欲、呼吸急促、乏力及肥胖，但是其不良反應(yīng)比化放療小[9-11]。另有研究報道，在體內(nèi)外的實驗研究中，恩雜魯胺MDV3100(Enzalutamide)通過與雄激素受體結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。

2 抑制腫瘤血管生成藥物

2.1血管內(nèi)皮生長因子的抑制藥物 其是一種在人和動物的多種腫瘤細胞高度表達和分泌的多功能細胞因子，為二硫鍵連接的肝素結(jié)合二聚體糖蛋白，可與內(nèi)皮細胞表面的受體特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，可促進腫瘤細胞增殖和血管的生長[13]。血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,receptor,VEGF/VEGFR)通路是引導(dǎo)宿主血管進入腫瘤的重要信號途徑[13]。腫瘤血管生成時，在血管生成因子和細胞因子的刺激作用下，處于靜息狀態(tài)的血管內(nèi)皮細胞降解基膜、入侵細胞外基質(zhì)、形成條索、增生、最后形成新的毛細血管狀結(jié)構(gòu)。抑制其相關(guān)的藥物如下：貝伐單抗阿瓦斯汀是第一個獲美國食品藥品管理局批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，體內(nèi)外實驗已經(jīng)證實其能特異性地抑制VEGF的作用；但其最嚴重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔、血栓栓塞、出血、高血壓危象、蛋白尿、充血性心力衰竭等[13]。

2.2阿柏西普 阿柏西普(Aflibercep)是一種特殊的抗血管生成物質(zhì)，能結(jié)合VEGF并使其失活，由IgG的恒定區(qū)和兩種不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成，是另一種能與VEGF特異結(jié)合的可溶性蛋白。與貝伐單抗相比，阿柏西普與VEGF的親和力更高，可阻斷VEGF與VEGFR結(jié)合，從而抑制腫瘤血管新生[13]。

2.3蘋果酸舒尼替尼 其是一類選擇性受體酪氨酸激酶抑制劑，能拮抗血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、干細胞因子受體、相關(guān)酪氨酸激酶等[13]。舒尼替尼既能直接攻擊腫瘤、又無常規(guī)化療的毒性反應(yīng)，現(xiàn)針對包括前列腺癌在內(nèi)的多種實體腫瘤正在進行深入研究和臨床試驗[13]。

3 免疫治療藥物

在細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過程中，抗原被專一性抗原呈遞細胞所處理，而后呈遞給CD4陽性的T淋巴細胞，通過細胞因子的釋放，活化的上述細胞為抗原特異的細胞毒性T淋巴細胞提供幫助[14-15]。因此，提高機體的免疫力來作為抗腫瘤治療的一種手段，是有較大的臨床意義。

治療性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T)：Sipuleucel-T是一種研究性疫苗，可刺激T細胞免疫性，并靶向作用于一種叫抗前列腺酸性磷酸酶的腫瘤抗原，該抗原在95%前列腺腫瘤患者身上都有，它是從冷凍的白細胞分離法分離的細胞制成的[14-15]。有研究表明，Ⅲ期多中心試驗中將無癥狀的轉(zhuǎn)移性激素難治的前列腺男性按2∶1分成兩組，約2倍的患者接受疫苗；如果發(fā)生疾病進展，對照組的患者可接受Sipuleucel-T治療性疫苗，每2周靜脈注射1次。在為期36周的研究期之后，127例患者中有115例發(fā)生疾病進展，至疾病進展的中位時間疫苗組是11.7周，安慰劑組為10周，危害比為1.45；中位生存期疫苗組為25.9個月，安慰劑組為21.4個月，危害比為1.70，結(jié)果顯示藥物對早期和晚期的前列腺癌患者均有顯著療效[14-15]。Sipuleucel-T可使患者生存期改善3年，無疾病生存期比對照組長4個月以上；該藥價格不高，在治療的安全性和效率上有許多優(yōu)勢[14-15]。研究者從自體前列腺癌細胞株P(guān)C-3和LNCaP的細胞中導(dǎo)入巨噬細胞集落刺激因子基因后產(chǎn)生GVAX疫苗，該疫苗是一種全細胞疫苗，能夠刺激產(chǎn)生針對腫瘤的免疫響應(yīng)；疫苗中包含一種經(jīng)過遺傳修飾的腫瘤細胞，此腫瘤細胞能夠分泌巨噬細胞集落刺激因子，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子是一種單體糖蛋白，可以強力刺激粒細胞和巨噬細胞的生成，并促進DC的遷移、成熟和存活；通過刺激巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子α，巨噬細胞集落刺激因子可以直接介導(dǎo)抗腫瘤活性[14-15]。上述這些作用已經(jīng)在前列腺癌癥進行GVAX癌癥疫苗的臨床試驗中得到了證實[14-15]。還有研究發(fā)現(xiàn)，易普利單抗是一種針對人體T細胞上的抑制免疫反應(yīng)的細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4治療前列腺癌的完全人源化單克隆抗體[13]。

4 與凋亡相關(guān)的治療藥物

Bcl-2是細胞凋亡過程中的一個關(guān)鍵調(diào)控物，位于線粒體外膜，可與Bax等作用形成二聚體，抑制細胞色素C的釋放進而阻止了細胞凋亡的級聯(lián)反應(yīng)，抑制細胞凋亡。G3139是針對Bcl-2的反義核酸藥物。Bcl-2的反義寡聚核苷酸可以封閉Bcl-2的表達，促進細胞的凋亡；G3139是Bcl-2 信使RNA開放讀碼框架前6個密碼子的互補序列；在美國臨床腫瘤學(xué)會會議上的一項報告表明，G3139治療激素不敏感性前列腺癌后，16例患者均接受5～7 mg/(kg·d)G3139，持續(xù)5 d，第5日時聯(lián)合應(yīng)用多西他賽(Docetaxel，Taxotere)60～100 mg/m2，每3周接受一次治療，8例以前沒有接受紫杉醇治療的患者，其中4例在接受治療后前列腺特異性抗原水平有了明顯的下降[16]。

5 相關(guān)蛋白的抑制藥物

有研究證實，熱激蛋白90在前列腺癌尤其是激素抵抗性前列腺癌中高表達[17-24]。其靶向治療藥物17-AAG屬于苯酯安莎霉素類抗生素，它可使雄激素受體不能夠正常折疊而失活，從而起到治療腫瘤的作用[17-22]。叢生蛋白(凝聚素)是一種硫糖蛋白的異構(gòu)二聚，有細胞聚集、補體抑制、維持脂質(zhì)的運輸與交換等多種功能的蛋白質(zhì)，近年來發(fā)現(xiàn)叢生蛋白具有抗細胞凋亡作用，其高表達與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，針對叢生蛋白的2-甲氧乙基修飾的磷硫酰反義寡核苷酸藥物OGX-011，為可以減少叢生蛋白的表達，在前列腺癌患者試驗中，抑制叢生蛋白能增加腫瘤對化療和其他治療的敏感性，促進腫瘤細胞死亡[17-24]。

6 抑制骨轉(zhuǎn)移的藥物

核因子κB受體活化因子的配體也稱為骨保護素配體，是破骨細胞引起骨再吸收(骨破壞)的關(guān)鍵介導(dǎo)因子：狄諾塞麥是一種針對核因子κB配體受體活化因子的人源化單克隆抗體。核因子κB受體活化因子是骨代謝過程中重要分子，是骨重吸收主要信號。較目前黃金標準治療藥雙膦酸鹽更具療效，與雙膦酸鹽相比，狄諾塞麥可在骨破壞進程的更早期發(fā)揮治療作用。另外，內(nèi)皮素是由21個氨基酸組成的多肽，包括3種異構(gòu)體：內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2和內(nèi)皮素3，已經(jīng)有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素1通過與血管平滑肌受體結(jié)合后產(chǎn)生對前列腺癌中雄激素受體的特異性抑制作用[25-27]。還有研究報道，阿曲生坦(Atrasentan)與有關(guān)藥物共同用于預(yù)防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移；此外，ZD4054通過專屬性地阻滯內(nèi)皮縮血管肽受體起作用，從而可能抑制腫瘤細胞增殖、腫瘤細胞生存、血管生成和骨轉(zhuǎn)移形成：Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，患者用藥后生存期可延長7個月，總生存期達到2年[28]。

7 結(jié) 語

抑制雄激素外腺分泌的藥物雖然存在一定的不良反應(yīng)，但仍有較積極作用，代表性藥物有阿比特龍和恩雜魯胺MDV3100。抑制腫瘤血管生成藥物較多：包括血管內(nèi)皮生長因子的抑制藥物貝伐單抗阿瓦斯汀和阿柏西普，前者不良反應(yīng)較重，后者的特異性較好；正在研究的蘋果酸舒尼替尼的抗腫瘤作用好而不良反應(yīng)較少。免疫治療包括治療性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T) 、GVAX疫苗和靶向的易普利單抗，臨床意義較大。與凋亡相關(guān)的治療藥物G3139也有較好的應(yīng)用前景。此外，叢生蛋白(凝聚素)對前列腺癌的治療也有了臨床證據(jù)的支持。抑制骨轉(zhuǎn)移的藥物狄諾塞麥、內(nèi)皮素1 、阿曲生坦、ZD4054均有一定的積極作用。目前對于CRPC治療的藥物有多種，但總體效果欠佳，仍需要進一步的探索和研究。

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