陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司,武漢 430205)

治療套細(xì)胞淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥
——依魯替尼(ibrutinib)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司,武漢 430205)

ibrutinib(暫譯名:依魯替尼)為美國食品藥品管理局(FDA)首次加速批準(zhǔn)上市的抗癌新藥,治療罕見的侵襲性血癌——套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),后又?jǐn)U大適應(yīng)證,用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。該文對依魯替尼非臨床及臨床藥理毒理學(xué)、臨床研究、適應(yīng)證、劑量與用法、用藥注意事項、不良反應(yīng)及知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)和國內(nèi)外研究進(jìn)展等進(jìn)行介紹。

依魯替尼;淋巴瘤,套細(xì)胞;白血病,淋巴細(xì)胞,慢性

Ibrutinib(暫譯名:依魯替尼)是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制藥,中文化學(xué)名為1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2丙烯-1-酮。由美國塞萊拉基因技術(shù)公司(Celera Genomics)于2007年首先研制,轉(zhuǎn)讓給加州的Pharmacyclics公司開發(fā),2011年,強(qiáng)生公司的子公司楊森制藥(Jassen)參與合作開發(fā)。該藥通過與靶蛋白BTK活性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結(jié)合,不可逆地抑制BTK,從而有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。美國食品藥品管理局(FDA)于2013年11月13日加速審批依魯替尼上市,劑型為140 mg膠囊,商品名Imbruvica?,用于治療套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL),此疾病常見于中老年,是一種罕見但進(jìn)展迅速的非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),依魯替尼是FDA繼2006年批準(zhǔn)硼替佐米(bortezomib,Velcade?)和2013年來那度胺(lenalidomide,Revlimid?)之后,批準(zhǔn)的第3個用于此適應(yīng)證的藥物。2014年2月12日FDA授予依魯替尼突破性治療藥物的資格,批準(zhǔn)依魯替尼用于先前接受過至少一種藥物治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者。這是FDA推出突破性新藥新政以來,第2個獲準(zhǔn)享此待遇的藥品。第一個是批準(zhǔn)瑞士羅氏(Roche)公司的人源化抗CD20單克隆抗體obinutuzumab(Gazyva?)。CLL是一種罕見血液和骨髓疾病,隨時間緩慢惡化,引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞(或稱B細(xì)胞的白細(xì)胞)逐漸增加,死亡率極高[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1 作用機(jī)制 依魯替尼是小分子BTK抑制藥,與BTK活性位點中的半胱氨酸殘基形成共價鍵,從而抑制BTK酶的活性。BTK是B細(xì)胞抗原受體和細(xì)胞因子受體通路的信號傳導(dǎo)分子。BTK的作用是通過B細(xì)胞表面受體的激活,使B細(xì)胞的運輸,趨化和黏附通路的信號發(fā)揮作用,研究顯示,依魯替尼具有抑制惡性B細(xì)胞增殖和體內(nèi)的存活以及體外細(xì)胞遷移和底物的黏附作用。

1.2 致癌、致突變、影響生育能力 未進(jìn)行依魯替尼的致癌性研究。細(xì)菌致突變實驗及哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗均為陰性。小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗,在劑量至2 000 mg·kg-1仍未觀察到致染色體斷裂。尚未在動物中用依魯替尼進(jìn)行影響生育能力的研究。在大鼠和犬進(jìn)行的一般毒理學(xué)研究,口服依魯替尼沒有觀察到對生殖器官產(chǎn)生不良影響。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1 藥效學(xué) >90%復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤患者,按平均體質(zhì)量70 kg,給予依魯替尼≥2.5 mg·d·kg-1(≥175 mg·d-1),觀察24 h,患者外周血單核細(xì)胞BTK活性位點有90%以上被占據(jù)。

2.2 藥動學(xué)

2.2.1 吸收 口服依魯替尼最大劑量840 mg,中位達(dá)峰時間(tmax)為1～2 h,分別給予560和420 mg,穩(wěn)態(tài)AUC分別為(953±705)ng·h·mL-1和(680± 51)ng·h·mL-1。進(jìn)餐時服藥,體內(nèi)依魯替尼藥物濃度是隔夜空腹服藥的2倍。

2.2.2 分布 體外依魯替尼與人血漿蛋白可逆性結(jié)合率為97.3%,在50～1 000 ng·mL-1范圍內(nèi),蛋白結(jié)合率與濃度無關(guān),穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vd,ss/F)約10 000 L。

2.2.3 代謝 代謝是依魯替尼消除的主要途徑。幾個代謝物主要通過細(xì)胞色素P450酶(CYP)3A代謝,CYP2D6居次要作用?；钚源x物PCI-45227,是二氫二醇衍生物,其抑制BTK的活性約比原藥低93%多。在穩(wěn)態(tài)時代謝物與母體化合物的平均比值范圍是1～2.8。

2.2.4 消除 依魯替尼的表觀清除率約1 000 L·h-1,半衰期4～6 h,主要以代謝物形式通過大便消除。健康受試者單次口服14C-依魯替尼,約90%放射性標(biāo)記物在168 h內(nèi)排泄,其中,約80%從大便排泄,＜10%從尿液排泄。在大便排泄物中,未變化放射性原形藥約占1.0%,尿液無放射性原形藥,劑量的剩余部分是代謝物。年齡(37～84歲)和性別不影響全身清除率。腎功能受損者對依魯替尼消除的影響不明顯,代謝物的尿排泄＜10%服藥劑量,肌酐的清除率＞25 mL·min-1對藥物的消除沒有影響,嚴(yán)重腎損傷(肌酐清除率＜25 mL·min-1)及正在腎透析患者沒有實驗數(shù)據(jù)。藥物主要通過肝臟代謝,沒有在肝功能受損患者進(jìn)行的臨床試驗。

3 臨床研究

3.1 治療MCL 一項開放、多中心、無對照組的臨床試驗,納入曾接受至少一次治療的MCL患者111例,基線時,89%患者基線美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能狀況評分標(biāo)準(zhǔn)為0或1級,確診后的患病中位時間為42個月,之前的治療中位數(shù)為3個月(1～5個月),其中11%病例此前進(jìn)行過干細(xì)胞移植治療。在篩查時,有39%患者至少有一個≥5 cm的腫瘤,49%有牽連到骨髓,54%有牽連淋巴結(jié)外。給予依魯替尼560 mg,po,qd,直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物的不良反應(yīng)?？鼓[瘤的應(yīng)答率是根據(jù)對NHL修訂的國際工作組(IWG)所制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。此項試驗的主要終點是總緩解率(overall response rate,ORR)。實驗結(jié)果表明ORR為65.8%(95%可信區(qū)間CI=56.2%～74.5%),完全緩解(complete response,CR)為17.1%,部分緩解(partial response,PR)為48.6%,中位緩解時間(duration of response,DOR)為17.5個月,95%CI=15.8～NR(未到達(dá),無數(shù)據(jù))。一個獨立審評委員會(IRC)進(jìn)行單獨讀片和解釋影像掃描。審議后證實ORR為69%。中位緩解的時間為1.9個月。有10例患者(9%)因不良反應(yīng)中斷治療,主要是出現(xiàn)硬膜下血腫(1.8%)。14%病例需減少服藥劑量。

3.2 治療CLL 一項開放、多中心的臨床試驗,評價依魯替尼治療CLL患者的安全性和有效性,納入曾接受至少一次治療的CLL患者48例,基線時,所有患者ECOG體能狀況評分標(biāo)準(zhǔn)為0或1級,確診后中位時間為80個月,之前治療的中位數(shù)為4個月(1～12個月)。在基線時,有46%患者至少有一個≥5 cm腫瘤。給予依魯替尼420 mg,po,qd,直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物的不良反應(yīng)?？鼓[瘤的ORR和DOR根據(jù)國際CLL研討會的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)獨立評審委員會修訂后的文本進(jìn)行評估。ORR為58.3%(95%CI=43.2%～72.4%),沒有病例達(dá)到部分緩解,緩解時間在5.6～24.2個月,不能計算出DOR。5例(10.4%)患者因不良反應(yīng)而中斷治療,其中3例(6.2%)發(fā)生感染,2例(4.2%)出現(xiàn)硬膜下血腫。13%病例因不良反應(yīng)而減少服藥劑量。

4 適應(yīng)證

4.1 MCL 適用于既往曾接受至少1次治療的MCL患者。批準(zhǔn)此適應(yīng)證是根據(jù)總緩解率,而患者的生存率或與疾病相關(guān)癥狀的改善尚未確定。

4.2 CLL 適用于既往曾接受至少1次藥物治療的CLL患者。批準(zhǔn)此適應(yīng)證是根據(jù)總緩解率,而患者的生存率或與疾病相關(guān)癥狀的改善尚未確定。

5 劑量和給藥方法

5.1 服藥方法 口服,每天1次,在每日接近同一時間,用一杯水吞服,不能將膠囊打開、破碎或咀嚼。

5.2 劑量 MCL患者,560 mg(4粒),po,qd;CLL患者,420 mg(3粒),po,qd。

5.3 因不良反應(yīng)需要調(diào)整劑量 一旦出現(xiàn)≥3級非血液學(xué)毒性或≥3級帶有感染或發(fā)熱癥狀的中性粒細(xì)胞減少征,以及4級血液學(xué)毒性,應(yīng)立即停止治療。一旦毒性癥狀緩解至1級或消失,應(yīng)恢復(fù)最初的治療劑量。如果不良反應(yīng)再次出現(xiàn),可先每日減少膠囊1粒;若不良反應(yīng)仍然出現(xiàn),可再次減少膠囊1粒,此時,MCL患者,只服280 mg(2粒),CLL患者服140 mg(1粒),2次減少劑量后,不良反應(yīng)仍持續(xù)出現(xiàn)或復(fù)發(fā),就停止服藥。

5.4 與CYP3A抑制藥一起服用的劑量調(diào)整 應(yīng)避免與強(qiáng)或中度CYP3A抑制藥一起服用,可考慮改為服用較弱CYP3A抑制藥。需要長期服用利托那韋、茚地那韋、尼非那韋、沙喹那韋、波西普韋(boceprevir)、替拉普韋(telaprevir)和鹽酸奈法唑酮等強(qiáng)CYP3A抑制藥時,不宜推薦同時服用依魯替尼;如需要短期(≤7 d)服用強(qiáng)CYP3A抑制藥的抗真菌或抗生素時,可暫停服依魯替尼,直至不需要服用強(qiáng)CYP3A抑制藥為止。若需要與中度CYP3A抑制藥,如氟康唑、達(dá)蘆那韋、紅霉素、鹽酸地爾硫 、阿扎那韋、阿瑞匹坦(aprepitant)、安普那韋、福沙那韋(fosamprevir)、克唑替尼、甲磺酸伊馬替尼、維拉帕米、柚子汁產(chǎn)品(grapefruit products)和環(huán)丙沙星等同服,依魯替尼應(yīng)將劑量減至140 mg?；颊呷魧⒁吏斕婺崤c強(qiáng)的或中度CYP3A抑制藥一起服用,應(yīng)密切觀察其不良反應(yīng)。

5.5 丟失劑量(missed dose) 如果沒有在服藥時間表正常服藥,應(yīng)盡可能在同一天補(bǔ)服,第2天再恢復(fù)到在服藥時間表規(guī)定的時間服藥,不允許用額外的膠囊補(bǔ)服丟失的劑量。

6 用藥注意事項與警示

6.1 出血 5.0%MCL患者及6%CLL患者出現(xiàn)≥3級的出血事件(硬膜下血腫、淤斑、消化道出血、血尿等)。63%日服560 mg的MCL患者和48%服用480 mg的CLL患者會出現(xiàn)任何等級的瘀傷出血事件,其機(jī)制尚不清楚。接受抗血小板或抗凝治療的患者服用依魯替尼可能會增加出血的風(fēng)險。根據(jù)手術(shù)類型和出血風(fēng)險性,應(yīng)權(quán)衡利弊,在手術(shù)前后至少3 d,暫停服用依魯替尼。

6.2 感染 用依魯替尼治療會出現(xiàn)致命和非致命感染,至少有25%MCL患者和35%CLL患者會出現(xiàn)美國國立癌癥研究所(NCI)制定的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)≥3級的不良反應(yīng)。治療期間應(yīng)監(jiān)測患者的發(fā)熱和感染,并及時進(jìn)行評估。

6.3 骨髓抑制 在治療過程,曾報道有41%MCL患者和35%CLL患者出現(xiàn)3或4級血細(xì)胞減少,其中, MCL患者中性粒細(xì)胞減少29%,血小板減少為17%,貧血為10%;而CLL患者的中性粒細(xì)胞減少為27%,血小板減少為10%。每月應(yīng)監(jiān)視全血細(xì)胞計數(shù)。

6.4 腎毒性 在治療過程,曾出現(xiàn)致命性腎衰竭和嚴(yán)重腎損傷病例,67%MCL患者和23%CLL患者出現(xiàn)肌酐水平增加至正常上限1.5倍;9%MCL患者和4% CLL患者肌酐水平增加至正常上限的1.5～3.0倍。應(yīng)定期監(jiān)測肌酐水平,保持水分充分補(bǔ)充。

6.5 第2種原發(fā)惡性腫瘤 5%MCL和10%CLL患者在治療過程中發(fā)生其他惡性瘤,其中,MCL患者4%并發(fā)皮膚癌,1%并發(fā)其他癌,而CLL患者8%并發(fā)皮膚癌,2%并發(fā)其他癌。

6.6 胚胎與胎兒毒性 孕婦服用依魯替尼,會對胎兒造成損傷。根據(jù)動物實驗結(jié)果,孕大鼠分別接觸MCL或CLL患者人用劑量的14和20倍,會致胎仔畸形,接觸較多劑量會降低仔胎的體質(zhì)量。應(yīng)忠告育齡婦女在服藥期間避免懷孕,若在孕期服藥或服藥期間懷孕,應(yīng)忠告患者對胎兒有潛在危害性。

7 不良反應(yīng)

臨床試驗是在廣泛不同情況下進(jìn)行的,臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥物的臨床試驗發(fā)生率直接比較,而且不能真實反映實踐中觀察到的發(fā)生率。

7.1 MCL患者 最常見不良反應(yīng)(≥20%)是血小板減少、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血、乏力、肌肉骨骼疼痛、外周血管神經(jīng)性水腫、上呼吸道感染、惡心、淤傷、呼吸困難、便秘、皮疹、腹痛、嘔吐和食欲下降;最常見的3或4級非血液學(xué)不良反應(yīng)(≥5%)為肺炎、腹痛、心房顫動、腹瀉、疲乏和皮膚感染。一過性的淋巴細(xì)胞增多,在開始治療時,有33%患者中發(fā)生淋巴細(xì)胞計數(shù)暫時增加(比基線增加≥50%和淋巴細(xì)胞的絕對計數(shù)＞5 000個·μL-1。在治療的前幾周,發(fā)生孤立的淋巴細(xì)胞增多,中位時間1.1周,而緩解的中位時間為8周。40%患者出現(xiàn)血中尿酸升高,其中13%的尿酸值＞100 mg·L-1。

7.2 CLL患者 最常見不良反應(yīng)(≥20%)是血小板減少、腹瀉、瘀傷、中性粒細(xì)胞減少、貧血、上呼吸道感染、疲乏、肌肉骨骼疼痛、皮疹、發(fā)熱、便秘、外周血管神經(jīng)性水腫、關(guān)節(jié)疼痛、惡心、口腔炎、鼻竇炎和眩暈;最常見的3或4級非血液學(xué)不良反應(yīng)(≥5%)為肺炎、高血壓、心房顫動、鼻竇炎、皮膚感染、脫水以及肌肉骨骼疼痛。一過性的淋巴細(xì)胞增多,在開始治療時,有77%的患者中發(fā)生淋巴細(xì)胞計數(shù)暫時增加(比基線增加≥50%和淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)＞5 000個·μL-1)。在治療的第1個月,發(fā)生孤立的淋巴細(xì)胞增多,緩解的中位時間為23周(1～104周)。38%病例出現(xiàn)血中尿酸升高,其中,4%患者尿酸值高于100 mg·L-1。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

目前,依魯替尼只在美國批準(zhǔn)上市,Janssen-Cilag公司正在向歐盟提出新藥上市申請,并已向中國食品藥品監(jiān)督管理總局申請進(jìn)口注冊證,該申請正在審理中。在美國申請的4份品種專利(US7514444、US8008309、US8476284和US8497277)均已授權(quán),專利期至2026年12月28日期滿。相應(yīng)的中國專利CN101610676和CN101805341已授權(quán),分案申請的中國CN102746305和CN102887900尚在復(fù)審中,上述4份專利將于2026年12月28期滿。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.022

R979.1

B

1004-0781(2014)10-1336-03

2014-06-05

2014-07-15

陳本川(1936-),福建廈門人,研究員,從事藥物化學(xué)、藥物信息調(diào)研工作。電話:027-81628599-5110,E-mail:chbch36@163.com。