柯麗娜(綜述)，李 斌(審校)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 十堰 442008)

妊娠合并急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy，APIP)是妊娠合并外科急腹癥病死率的首位因素[1]，具有發(fā)病急，病程進(jìn)展快，病情兇險，易出現(xiàn)多臟器功能衰竭和病死率高的特點，嚴(yán)重威脅著母嬰健康，APIP在病因、診斷和治療上存在特殊性，已引起國內(nèi)外越來越多的學(xué)者的重視。該文就APIP在病因及發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面的研究新進(jìn)展總結(jié)如下。

1 流行病學(xué)

關(guān)于APIP的確切發(fā)病率各文獻(xiàn)報道不一。Hernandez等[2]報道，APIP的發(fā)病率為0.02%，其中妊娠中期占56%。Eddy等[3]報道,APIP的發(fā)病率為0.03%，呈逐漸升高趨勢。隨著診斷、檢測和治療技術(shù)的進(jìn)步，21世紀(jì)該病的母兒病死率明顯下降，母兒病死率低于5%[2，4]。Eddy等[3]對10年的病例分析表明無孕產(chǎn)婦死亡，圍生期病死率為3.6%。國內(nèi)臨床病例分析顯示，孕產(chǎn)婦病死率為8.5%～31%，胎兒病死率為22.8%～23.4%[5]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

急性胰腺炎的主要病因有膽源性因素、乙醇、特發(fā)性和高脂血癥，其次還有藥物誘導(dǎo)等。而在妊娠期，大多數(shù)綜合文獻(xiàn)分析膽源性因素和高脂血癥是急性胰腺炎的主要病因，還有一些少見病因。

2.1膽源性胰腺炎 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，APIP中70%的病例是由于膽石癥和膽管淤泥引起[6-7]。妊娠期因體內(nèi)內(nèi)分泌的變化機(jī)體膽管系統(tǒng)發(fā)生了一系列改變：①雌激素在妊娠期分泌增加可使血液及膽汁中膽固醇水平增高，膽鹽分泌減少，膽汁內(nèi)的膽鹽、膽固醇及卵磷脂比例失調(diào)；②孕激素的增加可導(dǎo)致膽管平滑肌松弛，膽管張力下降和膽囊排空能力減弱；③妊娠后期增大的子宮對膽管造成機(jī)械性壓迫，使膽汁的分泌不暢，這些變化都可能導(dǎo)致妊娠期膽管結(jié)石的形成；④同樣的機(jī)制導(dǎo)致膽囊中大量殘余過飽和膽汁易形成以膽固醇結(jié)晶為主的膽泥。妊娠期膽泥的形成與膽結(jié)石的形成,可嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道引起膽汁反流，導(dǎo)致胰管梗阻和Oddi括約肌功能障礙，膽汁和胰液排出受阻,進(jìn)而激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡損傷，這是傳統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制學(xué)說。

2.2高脂血癥性胰腺炎 高脂血癥是急性胰腺炎的重要病因之一，這類胰腺炎稱為高脂血癥性急性胰腺炎。高血脂導(dǎo)致胰腺炎的機(jī)制可能有[8-9]：①胰腺局部產(chǎn)生大量非酯化脂肪酸，使胰蛋白酶原激活，進(jìn)而促發(fā)胰酶酶原活化，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞自身消化；②通過脂質(zhì)過氧化作用直接損傷胰腺細(xì)胞，造成炎性反應(yīng)及激活胰酶，使胰腺發(fā)生自溶，釋放更多的有毒物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)；③損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，局部血液黏滯度增加，微血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。妊娠期體內(nèi)內(nèi)分泌發(fā)生變化，雌激素、孕激素和絨毛膜促性腺激素等多種激素可導(dǎo)致體內(nèi)的物質(zhì)代謝發(fā)生變化，妊娠期體內(nèi)三酰甘油、膽固醇、脂肪酸、磷脂等水平在妊娠早期略下降，隨著妊娠的進(jìn)展，血漿脂蛋白、膽固醇和三酰甘油的水平逐漸升高，出現(xiàn)生理性高血脂狀態(tài)。妊娠后半期，脂蛋白脂酶在脂肪和肝臟組織中的活性降低，而在胎盤和乳腺組織中的活性增加[10]。雌激素有下調(diào)脂蛋白酶基因表達(dá)的作用，造成該酶的活性下降[11]。上述生理改變加重了肝臟、膽管系統(tǒng)和胰腺的負(fù)擔(dān)。妊娠晚期大量的三酰甘油被胰腺中的脂肪酶分解，產(chǎn)生大量非酯化脂肪酸，胰腺毛細(xì)血管和腺泡細(xì)胞受到毒性損傷，同時血中非酯化脂肪顆粒因血液黏稠度增加而易引起胰腺小動靜脈的急性脂肪栓塞，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙，進(jìn)而誘發(fā)急性胰腺炎。

2.3乙醇 Eddy等[3]報道，乙醇因素致妊娠期急性胰腺炎的比例為7.0%～12.3%，可能與地域、習(xí)慣等不同有關(guān)。乙醇對胰腺腺泡和Oddi括約肌有以下作用[9]:①刺激胃泌素泌酸和胰液分泌,同時又可引起十二指腸乳頭水腫和Oddi括約肌痙攣、兩個因素協(xié)同可引起胰腺炎；②長期酒癖者胰液內(nèi)蛋白質(zhì)含量增高,易沉淀形成蛋白栓子阻塞胰小管,使胰液排除受阻；③乙醇可增加腺泡細(xì)胞對縮膽囊素刺激的細(xì)胞內(nèi)酶原顆粒對蛋白質(zhì)分解的能力,在縮膽囊素和乙醇的聯(lián)合刺激下更易引起急性胰腺炎。

2.4其他病因 其他少見病因還包括急性脂肪肝、子癇前期、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高鈣血癥、血栓性血小板減少性紫癜和藥物等[6，12]。

2.5分子機(jī)制方面的研究 徐麗南等[13]報道，APIP大鼠血清E-選擇素水平和胎盤E-選擇素的mRNA和蛋白的表達(dá)明顯升高，血清E-選擇素水平的升高與胰腺損傷程度和胎盤功能損傷程度呈正相關(guān)，提示E-選擇素可能參與了APIP胎盤損傷的病理生理過程。

研究表明，巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factors，MIF)參與了急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，可能通過激活核因子κB途徑參與胰腺的損傷[14-15]。妊娠是一個特殊而復(fù)雜的生理過程，雌、孕激素和絨毛膜促性腺激素顯著升高，血清MIF水平在妊娠期出現(xiàn)生理性升高[16]，雌激素和絨毛膜促性腺激素對MIF的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用[17]，這些研究結(jié)果提示MIF在妊娠合并胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中的作用可能與非妊娠期不同。

3 診 斷

3.1臨床表現(xiàn) APIP在各個時期的癥狀常不同，也常不典型，易誤診為早孕反應(yīng)、闌尾炎、胃腸炎、膽石癥、膽囊炎、流產(chǎn)、早產(chǎn)、異位妊娠、胎盤早剝等。惡心、嘔吐、上腹疼痛為胰腺炎的三大癥狀，各種表現(xiàn)輕重不一。上腹部疼痛，疼痛部位在中上腹部偏左，可放射到腰背部、肩胛骨和肩部，還可有低熱、心動過速、黃疸、麻痹性腸梗阻、低氧血癥等癥狀。

3.2實驗室檢查 淀粉酶是確診急性胰腺炎的重要依據(jù)之一，約90%的APIP患者血清淀粉酶在發(fā)病后2～12 h開始升高，24 h左右升至高峰，48～72 h后開始下降，持續(xù)3～5 d，尿淀粉酶在發(fā)病后12～24 h也開始升高。持續(xù)動態(tài)監(jiān)測血清淀粉酶可能更有利于診斷[18]。另外，血淀粉酶/肌酐清除率>5%也可能提示急性胰腺炎[19]。

3.3影像學(xué)檢查

3.3.1超聲 腹部超聲檢查快速、無創(chuàng)，對膽石癥尤其是膽囊結(jié)石有良好的成像技術(shù)，并且對胎兒的影響小，是APIP首選的初步檢查技術(shù)。超聲可發(fā)現(xiàn)胰腺體積增大、界限模糊、胰周液性暗區(qū)、膿腫或囊腫等情況，大多數(shù)因膽囊結(jié)石引起的胰腺炎可以經(jīng)超聲明確診斷[20]。但超聲對發(fā)病早期胰腺腫大不明顯、壞死不典型的病例診斷有困難，并且對膽管微小結(jié)石和膽泥淤積診斷率較低[21]。

3.3.2超聲內(nèi)鏡 將微型超聲探頭裝在內(nèi)鏡前端，隨胃鏡進(jìn)入胃腸道進(jìn)行超聲檢查的技術(shù)，能清晰地顯示消化道管壁的各層次結(jié)構(gòu)和周圍鄰近臟器的超聲影像，檢測膽管結(jié)石直徑<2 mm的微小結(jié)石和膽管淤泥的準(zhǔn)確率幾乎為100%[22]。

3.3.3磁共振成像、磁共振胰膽管造影術(shù) 磁共振成像能顯示胰腺及胰周的正常解剖結(jié)構(gòu)、胰腺壞死及出血、胰腺管及周圍組織變化，對急性胰腺炎分型診斷準(zhǔn)確。對于胰膽管系統(tǒng)可提供多維的大視野圖像，對膽源性尤其是膽管結(jié)石引起的急性胰腺炎具有很高的診斷價值[6]。對于早孕期運用磁共振成像和磁共振胰膽管造影術(shù)的安全性目前尚有待更多觀察。有學(xué)者認(rèn)為，磁共振成像和磁共振胰膽管造影術(shù)射頻脈沖的能量沉積在孕早期可能會對胎兒帶來熱損傷，而在妊娠晚期應(yīng)用是安全、有效的[23]。國外也有學(xué)者推薦，超聲內(nèi)鏡和磁共振胰膽管造影術(shù)可作為診斷妊娠期膽管系統(tǒng)疾病的首選檢查技術(shù)[24]。

3.3.4內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù) 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio pancreatography,ERCP)引起的并發(fā)癥主要有胰腺炎加重、膽管炎、膽管穿孔出血和胎兒受到輻射等，主要用于阻塞性黃疸病因、部位和程度的診斷，目前不推薦單純用于診斷，僅選擇性用于治療已證實為膽管結(jié)石的病例[6，24-25]。

3.3.5計算機(jī)斷層掃描(CT) CT可清晰顯示胰腺外形、是否有局灶性或彌漫性增大，胰腺或胰腺周圍是否有液體積聚。出血壞死型胰腺炎時，胰腺內(nèi)可呈現(xiàn)低密度區(qū)。CT是診斷急性胰腺炎的的金標(biāo)準(zhǔn)，但輻射對胎兒可造成不良影響，應(yīng)盡量避免在產(chǎn)前進(jìn)行CT檢查。

4 治 療

4.1常規(guī)治療措施 APIP的處理原則與非妊娠期相同，主要是禁食、胃腸減壓、服制酸劑、維持水和電解質(zhì)平衡，必要時手術(shù)。各種急性胰腺炎要結(jié)合病因和具體病情制訂個性化治療方案。

4.1.1液體支持和營養(yǎng)支持治療 重癥急性胰腺炎，易出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂導(dǎo)致血容量不足和組織器官灌注不足，甚至引起多器官功能障礙，因此液體支持治療十分重要。近年來有學(xué)者認(rèn)為，長期應(yīng)用全腸外營養(yǎng)可增加感染發(fā)生率和代謝方面的疾病，而早期腸內(nèi)營養(yǎng)可減少腸道細(xì)菌易位，保護(hù)腸道益生菌和改善腸屏障功能，還可以促使胰腺及腹膜后的壞死組織局限和被吸收，明顯降低感染、多器官功能衰竭的發(fā)生率及病死率[26]。由于要考慮母兒對營養(yǎng)的需求，對于妊娠合并重癥急性胰腺炎，應(yīng)給予腸內(nèi)營養(yǎng)和輔以胃腸外營養(yǎng)治療[27]。

4.1.2抗生素 目前對APIP是否預(yù)防性使用抗生素仍存在爭議。Pitchumoni等[6]認(rèn)為，對于輕型急性胰腺炎不提倡預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療。Jafri等[28]認(rèn)為，對于重癥急性胰腺炎，抗生素能有效地控制非胰腺感染，但沒有證據(jù)顯示能有效地降低病死率，胰腺出現(xiàn)壞死感染仍需要外科手術(shù)治療。

4.2手術(shù)治療

4.2.1ERCP 膽管疾病是APIP的主要病因。對于膽源性急性重癥急性胰腺炎推薦24 h內(nèi)行ERCP檢查，可減輕膽管壓力、去除膽石。ERCP聯(lián)合Oddi括約肌切開術(shù)，可以減少胰腺炎并發(fā)癥和降低病死率，對胎兒相對較安全，所致的早產(chǎn)率低于5%，可用于妊娠期的任何時期[29]。

4.2.2腹腔鏡膽囊切除術(shù) 近年多項回顧性研究顯示，腹腔鏡膽囊切除術(shù)具有創(chuàng)傷小、視野清晰、術(shù)后疼痛和術(shù)后腸梗阻少、術(shù)后恢復(fù)快、住院時間短等優(yōu)點，同時腹腔鏡膽囊切除術(shù)時人工氣腹及腹腔內(nèi)操作對母兒影響??；胃腸手術(shù)操作引起胎兒流產(chǎn)和畸形的風(fēng)險是最小的，并不影響妊娠結(jié)局，故是最佳治療方法之一[30]。在手術(shù)中應(yīng)采用可視穿刺技術(shù)、左側(cè)臥位、避免快速改變體位、謹(jǐn)慎使用電設(shè)備并盡量避開子宮等預(yù)防措施使手術(shù)更安全[4]。

4.3產(chǎn)科治療 若妊娠合并重癥急性胰腺炎已發(fā)生胰腺壞死并感染及多器官功能衰竭，病情迅速惡化，治療方案與非妊娠者相同，首先考慮孕婦的生命安危，其次是胎兒的預(yù)后，應(yīng)立即行壞死感染灶清除和灌洗引流術(shù)，根據(jù)病情決定是否終止妊娠。一般終止妊娠的指征是[31]：①出現(xiàn)明顯流產(chǎn)或早產(chǎn)征象；②胎兒宮內(nèi)窘迫；③嚴(yán)重感染或多器官功能障礙綜合征；④已到臨產(chǎn)期。適時終止妊娠可有效地降低母嬰病死率， 一般選用對孕婦影響最小、過程最短的方式終止妊娠。

5 小 結(jié)

APIP的病因主要是膽源性因素和高脂血癥，一些細(xì)胞因子由于妊娠期的生理性變化可能在其發(fā)病機(jī)制中起到了獨特的作用。不斷發(fā)展的影像學(xué)技術(shù)為APIP的診斷提供了新方法，微創(chuàng)手術(shù)逐漸成為APIP的主要治療手段。及時的診斷和合理科學(xué)的治療使APIP的母兒預(yù)后有了較大改善。為達(dá)到診治更安全、更有效，對APIP的病因及發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面的研究還將進(jìn)一步深入。

[1] Yadav D,Pitchumoni CS.Issues in hyperlipidemic pancreatitis[J].J Clin Gastroenterol,2003,36(1):54-62.

[2] Hernandez A,Petrov MS,Brooks DC,etal.Acute pancreatitis in pregnancy:a 10-year single center experience[J].J Gastrointest Surg,2007,11(12):1623-1627.

[3] Eddy JJ,Gideonsen MD,Song JY.Pancreatitis in pregnancy[J].Obstet Gynecol,2008,112(5):1075-1081.

[4] Date RS，Kaushal M，Ramesh A.A review of the management of gallstone disease and its complications in pregnancy[J].Am J Surg，2008，196(4):599-608.

[5] 李力.妊娠合并急性胰腺炎的臨床特征[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2009,25(6):324-326.

[6] Pitchumoni CS，Yegneswaran B.Acute pancreatitis in pregnancy[J].World J Gastroenterol，2009，15(45):5641-5646.

[7] Ducarme G，Chatel P，Alves A.Management of necrotizing pancreatitisin the third trimester of pregnancy[J].Arch Gynecol Obstet，2009，279(4):561-563.

[8] 王曉亮，湯志剛.高脂血癥相關(guān)性急性胰腺炎[J].國際外科學(xué)雜志,2009,36(3)：211-214.

[9] 張國志.高脂血癥性胰腺炎[J].中國綜合臨床，2009,25(2)：223-224.

[10] 鄒麗，謝涵.妊娠合并胰腺疾病的糖代謝與脂代謝[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2009,25(6):324.

[11] Gürsoy A,Kulaksizoglu M,Sahin M,etal.Severe hypertriglyceridemia-induced pancreatitis during pregnancy[J].J Nat Med Assoc，2006，98(4):655-657.

[12] Gharbi A,Hajtaieb H,Ayedi M,etal.Acute pancreatitis and pre-eclampsia:case report[J].Tunis Med,2008,86(2):207-208.

[13] 徐麗南，林楠，張穎，等.妊娠合并急性胰腺炎大鼠胎盤組織細(xì)胞黏附分子E-選擇素的表達(dá)及意義[J].中國病理生理雜志，2011,27(9):1781-1785.

[14] Sakai Y,Masamune A,Satoh A,etal.Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of severe acute pancreatitis[J].Gastroenterology,2003,124(3):725-736.

[15] 梁志海，張啟芳，唐國都，等.急性壞死性胰腺炎大鼠巨噬細(xì)胞移動抑制因子與NF-κB的變化[J].胰腺病學(xué)，2007，7(41)：229-231.

[16] Hristoskova S,Holzgreve W,Zhong XY,etal.Macrophage migration inhibition factor is elevated in pregnancy,but not to a greater extent in preeclampsia[J].Arch Gynecol Obste,2006,274(1):25-28.

[17] Ietta F,Bechi N,Romagnoli R,etal.17β-estradiol modulates the macrophage migration inhibitory factor secretory pathway by regulating ABCA1 expression in human first-trimester placenta[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2010,298(3):E411-E418.

[18] Larsson A,Palm M,Hansson LO，etal.Reference values for clinical chemistry tests during normal pregnancy[J].BJOG，2008，115(7):874-881.

[19] Augustin G,Majerovic M.Non-obstetrical acute abdomen during pregnancy[J].Eur J Obstet Gynecol,2007,131(1):4-12.

[20] Turhan AN,G?nen? M,Kapan S,etal.Acute biliary pancreatitis related with pregnancy:a 5-year single center experience[J].Ulus Travma Acil Cerrahi Derg，2010，16(2):160-164.

[21] Larson SD,Nealon WH,Evers BM.Management of gallstone pancreatitis[J].Adv Surg，2006(40):265-284.

[22] Kotwal V,Talukdar R,Levy M,etal.Role of endoscopic ultrasound during hospitalization for acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2010,16(39):4888-4891.

[23] Parangi S,Levine D,Henry A,etal.Surgical gastrointestinal disorders during pregnancy[J].Am J Surg，2007，193(2):223-232.

[24] Roumieu F,Ponchon T,Audra P,etal.Acute pancreatitis in pregnancy:place of the different explorations(magnetic resonance cholangiopancreatography,endoscopic ultrasonography) and their therapeutic consequences[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2008,140(1):141-142.

[25] Stimac D,Stimac T.Acute pancreatitis during pregnancy[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2011,23(10):839-844.

[26] Cao Y，Xu Y，Lu T，etal.Meta-analysis of enteral nutrition versus total parenteral nutrition in patients with severe acute pancreatitis[J].Ann Nutr Metab,2008,53(3/4):268-275.

[27] Meier R,Ockenga J,Pertkiewicz M,etal.ESPEN guidelines on enteral nutrition:pancreas[J].Clin Nutr，2006，25(2):275-284.

[28] Jafri NS,Mahid SS,Idstein SR,etal.Antibiotic prophylaxis is not protective in severe acute pancreatitis:a systematic review and meta-analysis[J].Am J Surg，2009,197(6):806-813.

[29] Al-Hashem H，Muralidharan V，Cohen H，etal.Biliary disease in pregnancy with an emphasis on the role of ERCP[J].J Clin Gastroenterol，2009，43(1):58-62.

[30] Guidelines Committee of the Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons,Yumi H.Guidelines for diagnosis,treatment,and use of laparoscopy for surgical problems during pregnancy:this statement was reviewed and approved by the Board of Governors of the Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons(SAGES),September 2007.It was prepared by the SAGES Guidelines Committee[J].Surg Endosc，2008，22(4):849-861.

[31] Tang SJ，Rodriguez-Frias E，Singh S，etal.Acute pancreatitis during pregnancy[J].Clin Gastroenterel Hepatol，2010，8(1)：85-90.