王 昀，朱國華(綜述)，黨木仁(審校)

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，烏魯木齊 830054)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種罕見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，相關(guān)文獻報道其發(fā)生率占顱內(nèi)惡性腫瘤的1%～3%，其年發(fā)病率約為0.46/10萬，主要見于45～70歲的人群，平均發(fā)病年齡60歲，男性發(fā)病率較女性稍高，種族之間無顯著性差異[1]。數(shù)據(jù)顯示在過去的30年中發(fā)病人數(shù)顯著增加，1985～1997年發(fā)病人數(shù)是1973～1984年的3倍[2]。在美國，其發(fā)病率更是僅次于膠質(zhì)瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤[3]。由于PCNSL具有臨床表現(xiàn)缺乏特異性、確診難度大、惡性程度高、預后差、生存時間短等特點，引起了全世界醫(yī)務工作者的廣泛關(guān)注。近年來臨床應用大劑量化療聯(lián)合放療的方法顯著延長了患者的生存期，但仍存在復發(fā)率高、易出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷(包括神經(jīng)毒性)等問題[4]。因此,今后的臨床研究將更多致力于制訂更為高效、低損傷的合理方案,以提高患者生存周期及生活質(zhì)量。

1 病因及發(fā)病機制

免疫缺陷者和免疫系統(tǒng)正常者均可發(fā)生PCNSL，前者主要包括接受器官移植者、艾滋病患者以及患有先天性免疫缺陷病患者。但目前PCNSL發(fā)生的具體病因及機制尚不明確。由于顱內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)并無單獨的免疫系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)，現(xiàn)階段對于本病的認知主要存在以下幾種學說或看法。

1.1病毒感染誘導學說 與免疫正常的患者比較，對免疫缺陷患者來說病毒感染誘導學說更能解釋其病因，病毒感染引起免疫缺陷患者B淋巴細胞在不受免疫監(jiān)視的情況下過度增殖，增殖方式以單克隆為主，同時淋巴細胞依靠其表面特有表達的神經(jīng)系統(tǒng)特異連接分子相互連接，在進入神經(jīng)系統(tǒng)后最終形成PCNSL[5]。而PCNSL在免疫功能正常的人群，其發(fā)病機制尚不清楚。與有免疫缺陷的患者比較，免疫功能正常的患者體內(nèi)則很少能檢測到病毒的基因組或抗病毒抗體。

1.2激活間變學說 全身淋巴系統(tǒng)(淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴系統(tǒng)以及淋巴結(jié)外B細胞)被激變導致間變，間變后的淋巴細胞則發(fā)展為腫瘤細胞，腫瘤細胞通過血液轉(zhuǎn)移途徑來到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)形成中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

1.3干細胞分化學說 近年不少學者認為在腦內(nèi)血管中，部分未分化的多潛能干細胞最終分化為腫瘤細胞，此外神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)淋巴腫瘤細胞的遷移及其表面表達的黏附分子與血管內(nèi)皮細胞間的相互作用有關(guān)，因此形成具有診斷意義的腫瘤細胞在小血管鞘內(nèi)生長的特有結(jié)構(gòu)，同時血管基膜由于腫瘤細胞的浸潤而增厚，在銀染時可顯著顯色[6]。

1.4凋亡基因表達學說 部分學者認為凋亡基因表達的程度與PCNSL的發(fā)生呈較顯著的相關(guān)性，通常抑制凋亡基因Bcl-2高表達的患者，其患淋巴瘤的風險更大，而在淋巴瘤患者中Bax和Bcl-x基因則呈現(xiàn)低表達，Bak基因甚至不表達，由此推斷抑制細胞凋亡主要是Bcl-2表達程度高，Bcl-x和Bax兩種基因則在淋巴細胞的生存提高方面發(fā)揮重要作用。所以在淋巴瘤發(fā)病學中，Bcl基因家族可能發(fā)揮著重大的作用[7]。

2 病理學表現(xiàn)特點

與顱外惡性淋巴瘤表現(xiàn)相似，PCNSL的分布及壞死反應的特點體現(xiàn)如下：肉眼觀察腫瘤組織通常呈現(xiàn)白色、灰白色、粉紅色(爛魚肉樣)等，質(zhì)地較軟，與周圍正常組織之間的界限比較清楚，外表面沒有包膜覆蓋，切開腫瘤，可見其內(nèi)部伴有散在分布的小液化灶或出血灶。鏡檢：①腫瘤細胞呈彌漫性分布，正常腦組織與腫瘤組織并無顯著的界限，且腫瘤組織周圍能看到部分血管聚集。②腫瘤組織的細胞形態(tài)表現(xiàn)較為單一，從中等大小到大的細胞均有，可呈現(xiàn)圓形、橢圓形及不規(guī)則的形態(tài)；胞質(zhì)淡染或濃染均有，染色質(zhì)分布不均；病理性核分裂表現(xiàn)較多。③在血管周圍常見腫瘤細胞圍繞，表現(xiàn)為“袖套狀”排列，同時腫瘤細胞周圍有散在的吞噬細胞分布，吞噬現(xiàn)象較為顯著，呈現(xiàn)出“滿天星”現(xiàn)象。④核仁可見，同時可以看到在腫瘤組織周圍正常的腦組織存在不同程度的變性[8]。此外，由于腫瘤組織的壞死表現(xiàn)為大片的地圖狀或斑片狀，因此對于影像學上表現(xiàn)出病灶大而廣泛、病情危急并呈進行性加重的患者，其脫水藥物的使用在時間及劑量上均應不同程度地延長和增大，必要時可加用類固醇激素，效果更加顯著。但類固醇激素對淋巴瘤細胞有一定的毒性作用，使用后會導致細胞壞死及崩解，從而為確診帶來一定的困難。但反之，如果腫瘤細胞對類固醇激素敏感，則確診淋巴瘤的可能性也更大。

淋巴瘤分型主要依靠免疫組織化學及定型。PCNSL的病理類型一般為中、高度惡性的非霍奇金淋巴瘤，絕大多數(shù)為彌漫型大B細胞來源，少量為T細胞來源。免疫組織化學染色，大B細胞來源的PCNSL白細胞共同抗原陽性、CD20陽性、CD79-α陽性，T細胞來源的泛素碳端水解酶L1陽性。

3 影像學表現(xiàn)特征

PCNSL在影像學上可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)，腦實質(zhì)深部或血管較為豐富處為腫瘤好發(fā)部位，部分腦膜處亦可見腫瘤，容易被誤診為腦膜瘤?，F(xiàn)階段，影像學檢查在發(fā)現(xiàn)及確診顱內(nèi)病變方面顯得尤為重要。在CT平掃成像時，絕大部分腫瘤表現(xiàn)為圓形或類圓形、等密度的占位性改變，腫瘤與周圍組織界限清晰，瘤體周圍可見顯著的水腫，增強后腫瘤質(zhì)地強化均勻。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)與CT的成像原理不同，腫瘤組織在MRI檢查時顯得變化較多，在T1加權(quán)像上多表現(xiàn)為低信號，而在T2加權(quán)像則呈現(xiàn)出高信號或等信號。腫瘤有不同程度的占位效應，水腫程度因占位效應的大小而不等。與CT增強相同的是MRI增強后，腫瘤同樣增強均勻，增強后的形態(tài)有團塊樣增強或“握拳樣”改變[10]。候仲軍等[11]將顱內(nèi)淋巴瘤按顱內(nèi)部位的不同分為以下幾種類型：①腦實質(zhì)類型，是指腫瘤累及腦實質(zhì)，同時伴有或不伴隨腦膜的受累；②腦神經(jīng)類型，腫瘤累及單支或多支腦神經(jīng)，同樣在累計過程中伴隨或不伴隨腦內(nèi)和(或)腦膜受累；③顱骨型，腫瘤侵襲到顱骨，造成顱骨不同程度的破壞，可在顱內(nèi)雙側(cè)或一側(cè)形成軟組織腫塊的包塊表現(xiàn)。

由于PCNSL在形態(tài)學并無特定表現(xiàn)，該腫瘤的術(shù)前診斷十分困難，容易與膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤以及顱內(nèi)炎癥等混淆，應注意鑒別。PCNSL可在顱內(nèi)的任何區(qū)域出現(xiàn)，其發(fā)病部位對定性診斷意義不大。

4 腦脊液及骨髓學檢查

腦脊液及骨髓學檢測對于PCNSL的診斷并無特異性，單純的腦脊液常規(guī)檢查及骨髓學檢查的確診意義也較影像學差。僅有33%的淋巴瘤患者腦脊液經(jīng)過化驗后，表現(xiàn)為惡性淋巴細胞的增多，因此惡性淋巴細胞的增多并不能確診淋巴瘤[14]。王靜等[15]研究同樣證明了腦脊液及骨髓學檢查對于確診淋巴瘤意義不大。

5 臨床表現(xiàn)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床表現(xiàn)多與腫瘤部位有關(guān)，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、伴或不伴有顱內(nèi)壓升高及偏癱等癥狀，并呈進行性加重，病情表現(xiàn)多不可逆[16]。本病在中老年人群中呈高發(fā)趨勢，以40～60歲多見，發(fā)病率男性稍高于女性。

6 治療和預后

PCNSL病程短、進展快，致殘及病死率較高，總體預后極差。在以往相關(guān)的文獻報道中，接受治療的患者中位生存期為12～18個月，患者的5年生存率僅為3%～4%[17-18]。隨著對該病認識的不斷加深，近年的研究結(jié)果顯示，積極的綜合治療能夠使患者的生存期較以往有一定程度的提高，同時在治療過程中產(chǎn)生的并發(fā)癥則相應的下降[19-20]。

PCNSL在顱內(nèi)播散速度較快，可在顱內(nèi)多發(fā)。以往的單純手術(shù)切除病灶療效不佳，術(shù)后復發(fā)周期短，部分患者須行多次手術(shù)，同時存在不同程度的術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥。立體定向穿刺術(shù)與單純手術(shù)相比，具有準確率高、損傷小、可重復性高等優(yōu)勢，在明確病理的同時又能盡量減少患者的痛苦，對影像學高度可疑的患者，可行立體定向穿刺活檢以明確診斷[21-22]。此外，現(xiàn)普遍治療觀點是對明確診斷的患者早期行全腦放療，可縮小病灶，治療后患者癥狀顯著好轉(zhuǎn)，不同程度地改善患者生存質(zhì)量，提高患者生存周期。全腦放療通常是采用直線加速器或鈷印。樸穎哲等[23]認為最佳的放療劑量是全腦照射40～50 Gy，必要時局部加大放療劑量，可取得較好的療效并降低患者的痛苦。孫恒[24]認為對全腦放療后的患者進行化療，必要時行鞘內(nèi)給藥能夠有效地降低復發(fā)率，延長患者的生存期。Nelson[25]報道，放療聯(lián)合化療可以在一定程度上降低全腦的放療劑量。另有研究表明，單純?nèi)X放療對于治療效果不佳、年齡>60歲的患者，不僅增加神經(jīng)毒性反應，同時還會影響患者認知、運動及自主功能[26]。章龍珍等[27]報道，全腦放療的劑量在20～30 Gy時，血腦屏障的通透性即可顯著增加，故多認為20～30 Gy為放療最佳劑量。放療及化療的先后順序可在一定程度上對患者的生存期造成影響，現(xiàn)多數(shù)學者贊同先行放療，其好處如下：①大范圍的單純放療對亞臨床病灶有緩解作用，加用化療針對腫瘤作強化，其治療效果可得到有效提高；②早期放療聯(lián)合化療能夠改善患者對于腫瘤的敏感性，提高其治療效果；③放療可使腫瘤體積顯著縮小，改變瘤體內(nèi)的血管分布，增加藥物對殘余腫瘤細胞的敏感性。由于絕大多數(shù)藥物難以透過血腦屏障，使顱內(nèi)難以達到有效的藥物濃度，因此化療效果欠佳。現(xiàn)階段可增加顱內(nèi)藥物濃度的方法較多，但對病灶治療作用甚微，且對機體的損傷較重、不良反應較多，容易造成顱內(nèi)感染，對患者的預后及長期給藥產(chǎn)生不良效果。

PCNSL患者的預后因病情的復雜性而各不相同，年齡、確診時間、腫瘤病變部位的深淺、腫瘤組織的類型、選擇合理的治療方案、患者的免疫狀態(tài)等都可對其產(chǎn)生影響。一般年齡<60歲、病變限于一側(cè)大腦半球或小腦半球、免疫功能較好、接受綜合治療的患者預后較好。Shenkier等[28]認為血乳酸脫氫酶大于正常；年齡>60歲；化療藥物不是以甲氨蝶呤為主或其劑量≤1 g/m2等因素可能會導致不良預后。因此對PCNSL患者，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像學資料做出早期確診，及時制訂治療方案，能夠改善患者的預后，對患者的生存質(zhì)量及生存率產(chǎn)生積極的影響。

7 小 結(jié)

PCNSL作為顱內(nèi)的惡性腫瘤，雖具體發(fā)病機制尚不清，但其病理學已明確診斷為惡性腫瘤，同時淋巴瘤的預后亦較差，對患者早期、正確的診斷顯得至關(guān)重要，此外確診后系統(tǒng)的治療方案、長時間的隨訪等對患者的預后也尤為關(guān)鍵。因此，對于高度懷疑為淋巴瘤的高齡者，充分的檢查十分必要，確診后的早期放化療在提高患者預后方面有積極的意義。

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