李 芳，香秋梅(綜述)，宋春紅，喬明琦※(審校)

(1.北京市豐臺區(qū)婦幼保健院藥劑科，北京 100069； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué),濟南 250355)

經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndromes，PMS)是當(dāng)今婦科臨床的常見病和多發(fā)病，在諸多婦科疾病中居發(fā)病率的首位,影響了廣大育齡婦女的生活質(zhì)量。以Schneider等[1]為代表的學(xué)者對PMS動物模型進行造模,認為PMS分為焦慮型(類似中醫(yī)的PMS肝氣逆證)和抑郁型(類似于中醫(yī)的PMS肝氣郁證)。有的發(fā)展為PMS的重度類型，稱之為經(jīng)前煩躁癥(premenstrual dysphoric disorder，PMDD)，或經(jīng)前心境惡劣障礙，經(jīng)前焦慮障礙。中重度PMS和PMDD患者在工作、社交和日?；顒拥确矫娑际艿讲煌潭鹊膿p傷，嚴重影響著患者的生活和工作[2]，近年來備受國際醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

目前,5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)及其受體在PMS發(fā)病機制及應(yīng)用方面已成為人們關(guān)注的重點之一。有學(xué)者通過5-HT基因多態(tài)性研究證實，PMDD患者多呈短等位基因，說明5-HT與PMDD有密切關(guān)系[3]。有學(xué)者構(gòu)建差減文庫，篩選與PMS逆證相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、性激素等基因[4]。該文就腦內(nèi)5-HT及其受體與PMS及其亞型的關(guān)系綜述如下。

1 5-HT與PMS

5-HT系統(tǒng)參與情緒、感情、學(xué)習(xí)、性行為、憤怒、應(yīng)激反應(yīng)、睡眠等廣泛的生理和行為功能的調(diào)節(jié)[5]，通過飲食或藥理機制的5-HT耗竭會導(dǎo)致抑郁或焦慮樣行為[6]。有學(xué)者認為，PMS的發(fā)病機制與黃體期5-HT能功能紊亂有關(guān)：血小板5-HT攝取量降低，全血5-HT基線水平降低，血小板單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)的活性降低等[7]。

中醫(yī)學(xué)對PMS亞型的研究主要側(cè)重于肝疏泄功能失常的研究,其中肝氣逆、肝氣郁、肝火上炎與心脾兩虛四證覆蓋本病的95%,且PMS以肝氣逆證和肝氣郁證為主，各占58.9%和27.5%[8]。研究發(fā)現(xiàn)，肝疏泄太過所致煩躁易怒等表現(xiàn)的PMS肝氣逆證大鼠下丘腦、邊緣葉5-HT水平較正常組大鼠下降但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，肝氣疏泄不及呈現(xiàn)抑郁萎靡等癥狀的PMS肝氣郁證模型5-HT水平顯著上升[9-11]，由此可見PMS的發(fā)生與下丘腦、邊緣葉5-HT的水平變化有關(guān)，且不同的PMS的亞型其發(fā)病機制各不相同。據(jù)此推測,肝主疏泄可能通過調(diào)節(jié)中樞5-HT類活性物質(zhì)水平而呈現(xiàn)作用。

2 MAO與PMS

MAO是中樞內(nèi)重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝酶,具有催化單胺類降解的作用,分為單胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)和MAOB兩種類型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，MAO是5-HT的降解酶,可使5-HT氧化脫氨成為5-羥吲哚乙醛,然后經(jīng)醛脫氫酶快速氧化成5-羥吲哚乙醇或5羥吲哚乙酸。5-HT主要被MAOA降解，MAOA表達增高則加強5-HT的降解，最終使5-HT水平降低，因此出現(xiàn)抑郁情緒。應(yīng)用MAO抑制劑可以使腦內(nèi)5-HT水平明顯升高。

PMS肝氣郁證模型組大鼠下丘腦、海馬MAOA的mRNA表達顯著升高，蛋白表達極顯著升高，說明MAOA表達量與PMS肝氣郁證相關(guān)[12-13]。PMS肝氣郁證大鼠模型血清孵育的海馬神經(jīng)元MAOA的mRNA表達和蛋白水平表達顯著性升高，5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白表達顯著降低，而經(jīng)前舒顆粒給藥組含藥血清可以干預(yù)海馬神經(jīng)元MAOA的異常變化，從而發(fā)揮抗抑郁作用[14]。

3 5-HT轉(zhuǎn)運體與PMS

5-HT轉(zhuǎn)運體(5-HT transporter，5-HTT)在5-HT神經(jīng)傳遞和多種精神障礙中起重要作用。有研究表明，在強迫癥、抑郁癥患者腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)5-HTT結(jié)合位點減少,5-HTT是許多抗抑郁藥物(如氟西汀、帕羅西汀)的結(jié)合位點，通過抑制5-HT的再攝取過程來發(fā)揮其抗抑郁的藥理作用[15]。有研究顯示，PMDD患者的血小板的[3H]帕羅西汀結(jié)合位點密度顯著下降，提示5-HT相關(guān)精神紊亂，如PMDD與血小板的[3H]帕羅西汀結(jié)合位點降低有關(guān)，其降低的原因與5-HTT的關(guān)系有待于進一步研究[16]。有研究認為，PMDD患者血小板的5-HTT、MAOA及色氨酸羥化酶的基因多態(tài)性與正常對照組沒有統(tǒng)計學(xué)意義[17]。

PMS肝氣郁證模型組大鼠海馬和下丘腦5-HTT的mRNA和蛋白表達均顯著降低[18]。PMS肝氣郁模型組血清干預(yù)的海馬神經(jīng)元5-HTT蛋白表達顯著降低，而經(jīng)前舒顆粒的含藥血清則可以使海馬神經(jīng)元的5-HTT蛋白表達顯著升高，說明PMS肝氣郁證的發(fā)生與5-HTT紊亂有關(guān)[19]。

4 5-羥色胺1A受體與PMS

5-羥色胺1A受體(5-hydroxytryptamin 1A receptor，5-HT1AR)主要分布于與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的邊緣系統(tǒng)(特別是海馬的CA1神經(jīng)元)、中縫背核等。在對PMS患者進行正電子發(fā)射斷層顯像發(fā)現(xiàn)，正常育齡婦女月經(jīng)周期的卵泡期到黃體期腦部中縫背核5-HT1AR結(jié)合力顯著性改變，而PMDD患者幾乎無變化，提示經(jīng)前憤怒型的PMDD患者5-HT1AR功能受到損傷，說明PMDD患者的5-HT能系統(tǒng)紊亂[20]。

PMS肝氣逆證：采用間斷電刺激和噪音造成PMS肝氣逆證大鼠模型，利用免疫組織化學(xué)法發(fā)現(xiàn),PMS肝氣逆證模型大鼠與正常大鼠比較,其海馬5-HT1AR蛋白表達的陽性細胞率顯著減少，中藥經(jīng)前平顆?？梢阅孓D(zhuǎn)海馬5-HT1AR的異常表達[21-22]。同樣有研究證明，在PMS肝氣逆證獼猴模型邊緣系統(tǒng)中中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體5-HT1AR表達升高[23]。

PMS肝氣郁證：采用束縛刺激造模法復(fù)制PMS肝氣郁證動物模型，采用放射性配體受體結(jié)合技術(shù)檢測PMS肝郁模型組大鼠額葉皮質(zhì)和海馬5-HT1AR的特異結(jié)合活性變化,發(fā)現(xiàn)額葉皮質(zhì)和海馬5-HT1AR的結(jié)合活性均顯著性下調(diào)，說明額葉皮質(zhì)和海馬5-HT1AR的結(jié)合活性下調(diào)可能是導(dǎo)致PMS肝氣郁證的微觀機制之一[24]。利用該動物模型，分別檢測大鼠海馬和下丘腦5-HT1AR mRNA和蛋白的表達，結(jié)果表明，郁模組兩腦區(qū)5-HT1AR mRNA與蛋白表達均顯著降低[25]。并且利用PMS肝氣郁證模型大鼠血清孵育的原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細胞的5-HT1AR蛋白和mRNA水平均顯著性下調(diào)[14,26]。

5 5-羥色胺2受體與PMS

采用間斷電刺激和噪音造成PMS肝氣逆證模型大鼠海馬的5-羥色胺2受體(5-hydroxytryptamin 2 receptor，5-HT2R)陽性細胞表達數(shù)明顯增多，中藥經(jīng)前平顆?？梢阅孓D(zhuǎn)海馬5-HT2R的異常表達[21]。在PMS肝氣逆獼猴模型邊緣系統(tǒng)中中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體5-HT2AR mRNA表達均升高[23]。5-HT2CR是5-HT的一個受體亞型，與焦慮、抑郁、易激惹、狂躁等均有關(guān)系。有研究證明，5-HT2CR可以抑制去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，從而調(diào)節(jié)精神癥狀和行為癥狀[27]。利用PMS肝氣逆證模型大鼠血清孵育的海馬神經(jīng)元細胞的5-HT2CR蛋白表達異常升高，同時可引起第二信使三磷酸肌醇含量的升高；白香丹膠囊可能通過降低5-HT2CR蛋白表達水平，改變其下游信號通路中三磷酸肌醇的含量而發(fā)揮療效[28]。

6 5-羥色胺3受體與PMS

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,5-羥色胺3受體(5-hydroxytryptamin 3 receptor，5-HT3R)亞型參與抑郁、焦慮、藥物戒斷癥狀等病理過程[29]，5-HT3R拮抗劑有抗焦慮和抗抑郁的作用，5-HT3R拮抗劑可以加強5-HT再攝取抑制劑的抗抑郁作用。目前，沒有相關(guān)5-HT3R及其亞型與PMS的研究，但有類似于PMS經(jīng)前抑郁情緒的病因病機的研究：有學(xué)者采用免疫熒光化學(xué)技術(shù)檢測抑郁情緒模型大鼠5-HT3BR在海馬、下丘腦中的分布與蛋白表達，發(fā)現(xiàn)模型大鼠5-HT3BR在海馬、下丘腦蛋白表達均顯著升高，由此推測抑郁情緒的發(fā)生可能與5-HT3BR蛋白上調(diào)有關(guān)[30]。郁怒刺激模型大鼠海馬的5-HT3BR的mRNA表達和蛋白表達顯著升高，調(diào)肝方藥經(jīng)前舒顆?？赡芡ㄟ^下調(diào)海馬過高的5-HT3BR的mRNA表達和蛋白表達水平以及上調(diào)5-HT水平達到調(diào)肝解郁治療疾病的目的[31]。

7 小 結(jié)

5-HT系統(tǒng)參與PMS患者許多情緒行為活動的調(diào)節(jié)，并與PMS的發(fā)生密切相關(guān)，這有助于探討5-HT系統(tǒng)對PMS的調(diào)控機制及治療機制。5-HT除了通過基因多態(tài)性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)代謝和傳遞等途徑參與PMS的發(fā)生、發(fā)展外,還有無其他途徑,這些途徑間又有無特定的發(fā)展規(guī)律,在整個神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)中又是如何相互作用、相互影響的，這些仍需要進一步的深入研究。

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