張曉艷(綜述)，司利鋼(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒內(nèi)科一病房，哈爾濱 150001)

防御素是近年來發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性小分子多肽,迄今為止共發(fā)現(xiàn)五類：α-防御素、β-防御素、θ-防御素、植物防御素和昆蟲防御素。人類防御素包括α-防御素、β-防御素。β-防御素在人體皮膚和黏膜上皮組織中廣泛表達(dá)。其分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，能夠快速、準(zhǔn)確地識(shí)別并中和侵入機(jī)體的革蘭G+、G-細(xì)菌,真菌、包膜病毒和某些寄生蟲產(chǎn)生較強(qiáng)的殺傷作用，是宿主發(fā)揮天然免疫的重要組成部分。此外，β-防御素還可以作為趨化因子連接先天性免疫和獲得性免疫應(yīng)答，在人體多種疾病中發(fā)揮重要作用。

人類β-防御素有多種，但研究明確的包括β-防御素1～6，其中β-防御素3(human β-defensin-3,HBD-3)是2001年Harder等[1]在銀屑病患者皮損組織中采用金黃色葡萄球菌親和柱層析法首次分離純化發(fā)現(xiàn)的。與其他防御素成員相比，HBD-3具有更廣的抗菌譜和更強(qiáng)的抗菌活性。其殺菌作用迅速，對(duì)鹽濃度相對(duì)不敏感，對(duì)宿主毒性低，可通過Toll樣蛋白受體(Toll-like receptors，TLR)連接先天和獲得性免疫應(yīng)答,在保護(hù)黏膜和上皮細(xì)胞免受感染中起著重要作用，具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

1 HBD-3基因及蛋白結(jié)構(gòu)

HBD-3基因定位于人第8號(hào)染色體的p22～23區(qū)域內(nèi),位于HBD-2基因上游13 kb處,包括2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子。HBD-3是由45個(gè)氨基酸殘基組成的小分子陽離子短肽,分子質(zhì)量為5154.7,含有6個(gè)保守的半胱氨酸殘基[2]。它的三級(jí)結(jié)構(gòu)包括一個(gè)α螺旋、三個(gè)反向平行的β-折疊，組成特征性的“防御素樣”折疊。并在空間上形成分離的疏水性和親水性區(qū)域，疏水端聚集在肽表面的底部,正電荷在其表面兩端呈不對(duì)稱分布[2-3]。

2 HBD-3分布與表達(dá)

人β-防御素根據(jù)表達(dá)方式不同可分為組成型表達(dá)(如HBD-1)和在炎癥和病原體刺激下的誘導(dǎo)型表達(dá)(如HBD-2-4)[1,4,5-7]。HBD-3在上皮細(xì)胞中除了組成型表達(dá)外，亦可成誘導(dǎo)型表達(dá)。

HBD-3是從銀屑病患者的皮膚鱗屑中首次被分離出來的，后期一些科學(xué)家也在角質(zhì)細(xì)胞和經(jīng)過銅綠假單胞菌預(yù)處理后的肺上皮細(xì)胞中分離得到。在正常皮膚和上皮組織中，HBD-3基因表達(dá)水平較低，但當(dāng)機(jī)體受到外界病原體侵襲時(shí)，HBD-3 mRNA的表達(dá)水平成倍增加，抵御病原體入侵，促進(jìn)機(jī)體自身修復(fù)。

Dunsche等[8]通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)在不同機(jī)體器官中分析HBD-3的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HBD-3 mRNA在皮膚、舌、氣管和扁桃體中有較強(qiáng)程度的表達(dá)，而在唾液腺、子宮、腎、骨髓、胸腺、結(jié)腸、胃、咽喉部及泌尿生殖道等器官內(nèi)的表達(dá)水平較低。HBD-3可在眼上皮細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)，并且實(shí)驗(yàn)顯示，在角膜和結(jié)膜感染樣本其表達(dá)程度顯著高于非感染樣本[9]。

在人類子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中，HBD-3的表達(dá)情況與月經(jīng)周期的階段相關(guān)，在分泌階段的早期和晚期的表達(dá)能夠達(dá)到最高水平[10-11]。

HBD-3在非感染狀態(tài)下表達(dá)水平較低，難以抵御外源性致病菌的入侵。多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HBD-3的表達(dá)受外界刺激的誘導(dǎo)后，其在上皮細(xì)胞中mRNA呈不同水平的增加。這些刺激因素包括白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白色念珠菌、人免疫缺陷病毒以及革蘭陽性和陰性菌等[12-15]。Harder等[1]分別利用銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和腫瘤壞死因子α刺激呼吸道上皮細(xì)胞和A549肺泡上皮細(xì)胞引起損傷后,發(fā)現(xiàn)HBD-3在損傷的細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng)。

3 HBD-3的生物學(xué)活性

3.1抗微生物活性 HBD-3能直接殺滅侵入機(jī)體的病原微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒、支原體、螺旋體和某些寄生蟲等。雖確切的作用機(jī)制尚未明確，但目前科學(xué)家普遍認(rèn)為HBD-3通過離子通道發(fā)揮作用。具體是指HBD-3分子表面的正電荷吸附于帶負(fù)電荷的微生物表面，破壞細(xì)胞的磷脂雙分子層，并插入其胞膜，形成多個(gè)孔隙或通道，導(dǎo)致微生物細(xì)胞內(nèi)大分子及鹽類外流，最終導(dǎo)致不可逆的菌體死亡[16]。人體細(xì)胞由于細(xì)胞膜表面負(fù)電荷的含量明顯低于致病微生物，可免受攻擊。HBD-3在較低濃度時(shí)即可形成二聚體，且表面所攜帶的正電荷明顯高于HBD-2、HBD-1，因此HBD-3的抗微生物活性顯著強(qiáng)于其他兩種防御素。此外，有研究報(bào)道，HBD-3對(duì)耐藥菌株也有較高的抗菌活性[17]。丁克元等[17]研究不同濃度的重組人β-防御素-3(rHBD-3)對(duì)呼吸道耐藥菌株的抑菌活性，結(jié)果顯示：rHBD-3對(duì)臨床多耐藥菌株具有顯著抗菌作用，對(duì)不同細(xì)菌的最小抑菌濃度值濃度在0.004～0.016 μg/L，這些耐藥菌株包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌。已有研究表明,人上皮細(xì)胞HBD-2和HBD-3通過直接與病毒粒子相互作用和調(diào)節(jié)免疫活性細(xì)胞上復(fù)合受體CXCR4阻斷了人類免疫缺陷病毒1復(fù)制[18]。該研究小組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HBD-3是人類免疫缺陷病毒1復(fù)合受體 CXCR4的拮抗劑[19]。

3.2免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

3.2.1在先天性免疫中的作用 HBD-3能提高吞噬細(xì)胞的吞噬能力，通過直接殺傷病原體發(fā)揮作用。HBD-3可對(duì)單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞等發(fā)揮趨化作用[20]。此外，HBD-3還可以調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞、上皮細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞的活性，這些細(xì)胞均參與先天性免疫。

3.2.2在獲得性免疫中的作用 HBD-3屬于天然免疫的重要組分，同時(shí)也是聯(lián)系獲得性免疫的橋梁。HBD-3是細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫的效應(yīng)分子，具有免疫激活及增強(qiáng)的活性。Funderburg等[21]研究發(fā)現(xiàn),HBD-3通過與TLR1和TLR2相互作用,趨化誘導(dǎo)或直接激活抗原遞呈細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞),從而激活T細(xì)胞,增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答。

4 HBD-3在各種疾病中的作用

HBD-3在人體表達(dá)廣泛，且具有較強(qiáng)的抗微生物活性，并能促進(jìn)傷口愈合，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等多種作用。隨著研究的深入，HBD-3在多種疾病中的作用引起科學(xué)家們的極大興趣，以下就幾種常見病簡(jiǎn)要概述。

4.1呼吸系統(tǒng)疾病 支氣管上皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞可產(chǎn)生HBD-3，參與呼吸道免疫反應(yīng)。在非感染狀態(tài)下，其表達(dá)水平較低，但經(jīng)過脂多糖或細(xì)菌等直接刺激后HBD-3表達(dá)增加，通過激活抗原呈遞細(xì)胞，增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的抗菌活性。Ishimoto等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)菌性肺炎患者感染急性期，HBD-3的表達(dá)水平增加，恢復(fù)期表達(dá)水平降低。王曼知等[23]研究發(fā)現(xiàn)，HBD-3 mRNA在脂多糖刺激后1 h內(nèi)表達(dá)迅速增加，推測(cè)在細(xì)菌侵襲呼吸道后，HBD-3在短時(shí)間內(nèi)可被誘導(dǎo)表達(dá)，從而參與呼吸道初期的防御反應(yīng)。這也為HBD-3作為感染急性期反應(yīng)蛋白應(yīng)用于臨床提供了理論依據(jù)。該實(shí)驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)脂多糖對(duì)HBD-3的誘導(dǎo)表達(dá)有時(shí)效性，而且細(xì)菌侵襲時(shí)間越長(zhǎng)，HBD-3被誘導(dǎo)表達(dá)越多，說明機(jī)體受到外界病原體入侵時(shí)，即可通過自身防御機(jī)制增強(qiáng)HBD-3的表達(dá)起到抗感染作用。此外，HBD-3抗菌作用不依賴鹽離子濃度，故呼吸道黏膜內(nèi)的高鹽離子對(duì)其表達(dá)影響不大。綜上所述，HBD-3在呼吸道感染性疾病中具有極其重要的作用。

4.2消化系統(tǒng)疾病 克羅恩病是炎癥性疾病，確切的發(fā)病機(jī)制迄今尚未闡明。健康機(jī)體消化道內(nèi)存在雙歧桿菌等益生菌，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。在健康人群中，HBD-3維持人與這些共生細(xì)菌之間的互惠關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者防御素表達(dá)水平紊亂，從而使共生細(xì)菌變成致病菌，導(dǎo)致胃腸道感染與疾病[24]。在腸易激綜合征患者中，防御素水平表達(dá)下降[25]。潰瘍性結(jié)腸炎患者長(zhǎng)期受到炎癥刺激也可以出現(xiàn)血漿HBD-3的高表達(dá)[26]。

4.3皮膚病 在某些皮膚疾病(如銀屑病、乳腺炎)中，抗菌肽HBD-2和HBD-3的表達(dá)增加；這些高水平防御素對(duì)皮膚病患者具有保護(hù)性作用，從而降低其感染發(fā)生率[27-28]。然而，特應(yīng)性皮炎患者的皮膚狀況表現(xiàn)為HBD-2和HBD-3水平下降，這類患者細(xì)菌、真菌、感染概率明顯增加[27]。

4.4囊性纖維化 囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是由可編碼調(diào)節(jié)氯離子通道的 CF跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白基因突變導(dǎo)致的一種致死性隱性遺傳病。CF患者的主要死因是呼吸衰竭，可能是反復(fù)感染和炎癥導(dǎo)致的肺和呼吸道累積損傷。由銅綠假單胞菌所引起，肺部病變呈漸進(jìn)性進(jìn)展。感染大多數(shù)只定位在肺部，表明局部上皮宿主防御反應(yīng)存在缺陷。目前認(rèn)為這種缺陷是由CF呼吸道液體中鹽離子狀態(tài)異常導(dǎo)致的防御素活性被抑制引起的。正常的呼吸道液體中為低鹽狀態(tài)，有利于防御素活化，但是CF液體中因?yàn)樾纬陕入x子通道的CF跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白缺乏功能而導(dǎo)致高鹽狀態(tài)，這種高鹽環(huán)境會(huì)降低HBD-1、HBD-2的抗菌活性，而HBD-3是非鹽離子濃度敏感型,在任何鹽濃度下均能表現(xiàn)出良好的抗菌活性。因此,推測(cè)HBD-3對(duì)于CF患者的治療可能有益[3]。

4.5腫瘤 目前腫瘤與HBD-3的研究多局限于離體細(xì)胞層面或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Shnitsar等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在人外陰腫瘤A431細(xì)胞中HBD-3 mRNA表達(dá)增加。該研究通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，在被表皮生長(zhǎng)因子激活的A431細(xì)胞系中HBD-3 mRNA的表達(dá)明顯升高,提出腫瘤組織可能在生長(zhǎng)因子的激活下引起HBD-3 mRNA的高表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)上皮組織在感染或炎癥的反復(fù)刺激下發(fā)生惡變,可能通過脂多糖或白細(xì)胞介素1途徑引起HBD-3 mRNA表達(dá)上調(diào)。林玲[30]采用免疫組織化學(xué)法研究HBD-3在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示：癌組織中有高水平的HBD-3蛋白表達(dá)，且水平顯著高于癌旁正常組織。同時(shí)該研究就不同組織病理學(xué)分型的肺癌標(biāo)本進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示鱗狀細(xì)胞癌組織中HBD-3的陽性率高于腺癌，并推測(cè)HBD-3可能通過趨化誘導(dǎo)未成熟樹突狀細(xì)胞而在肺癌腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。國內(nèi)外研究證明，HBD-3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的作用，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討[29-30]。

4.6外科疾病 術(shù)后手術(shù)部位感染是外科手術(shù)最常見的并發(fā)癥，徐宇等[31]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)骨折手術(shù)部位感染患者血漿HBD-3的水平變化，結(jié)果顯示骨折手術(shù)部位感染患者血漿HBD-3水平降低，統(tǒng)計(jì)分析顯示低水平的HBD-3可能是骨折手術(shù)部位感染的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與HBD-3減少所致的機(jī)體防御功能下降有關(guān)。急性膽囊炎、急性闌尾炎是外科常見急腹癥，多由化學(xué)性刺激及細(xì)菌感染等因素引起。王沖杰等[32]研究發(fā)現(xiàn)，急性膽囊炎患者血漿的HBD-3水平顯著低于健康體檢者，同時(shí)壞疽性膽囊炎患者血漿HBD-3顯著低于非壞疽性膽囊炎患者。多因素分析顯示，血漿HBD-3水平是患有急性膽囊炎及壞疽性膽囊炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線分析顯示，HBD-3水平對(duì)于預(yù)測(cè)罹患急性膽囊炎及壞疽性膽囊炎有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究推測(cè)，HBD-3可能是急性膽囊炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，參與急性膽囊炎的發(fā)病過程。用同樣的方法，黃衛(wèi)榮等[33]研究急性闌尾炎患者血漿HBD-3水平得出與上述研究類似的結(jié)論。Brancatisano等[34]試驗(yàn)顯示，牙周炎患者HBD-3表達(dá)水平明顯降低。對(duì)血漿HBD-3水平降低的人群加強(qiáng)一級(jí)預(yù)防可一定程度上減少膽囊炎、闌尾炎、牙周炎的發(fā)病率，同時(shí)可以預(yù)測(cè)上述疾病的發(fā)病情況，進(jìn)行早期干預(yù)。

5 小結(jié)與展望

HBD-3作為機(jī)體的一種活性物質(zhì)，相對(duì)不具有免疫原性，病原菌也不易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，是一種新型高效的抗菌物質(zhì)，在不遠(yuǎn)的將來有望成為替代抗生素發(fā)揮廣譜高效的抗菌作用。同時(shí)HBD-3可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)，促進(jìn)組織創(chuàng)傷修復(fù)，可以誘導(dǎo)機(jī)體HBD-3的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力和免疫力，在許多疾病中發(fā)揮重要的作用。目前HBD-3的生物學(xué)功能大部分都是基于體外研究，體內(nèi)應(yīng)用途徑及治療價(jià)值還需要通過相應(yīng)動(dòng)物及臨床試驗(yàn)深入探索。此外，如何獲得大量有活性的HBD-3蛋白及了解其細(xì)胞毒性和適宜劑量仍是研究者面臨的重大問題。但堅(jiān)信隨著基因工程的迅速發(fā)展，對(duì)重組HBD-3性質(zhì)及機(jī)制的深入研究，將為解決愈加嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥問題提供一線曙光，為多種臨床疾病的治療提供新方法。

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