林 梁，焦 劍(綜述)，胡明道，陳 鵬(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰一科，昆明 650101)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，器官移植已成為現(xiàn)階段治療惡性疾病的主要手段之一，它為患者獲得新生提供了機(jī)會(huì)。然而，較高的術(shù)后并發(fā)癥極大地制約著其發(fā)展，特別是移植排斥影響著其效果。因此，關(guān)于異己抗原的識(shí)別問(wèn)題越來(lái)越受到人們的關(guān)注。隨著Toll樣蛋白受體(Toll-like receptor,TLRs)研究的深入，目前已知TLRs在器官移植中發(fā)揮著無(wú)可替代的作用，尤其是其產(chǎn)生的免疫排斥作用。因此，可以通過(guò)TLRs誘導(dǎo)免疫耐受。免疫耐受是指免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)所表現(xiàn)的一種特異性無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。而在器官移植中免疫耐受狀態(tài)是一種受體對(duì)供體器官的特異性免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，若該狀態(tài)形成后則無(wú)需使用免疫抑制劑，可減少很多的不良反應(yīng)?，F(xiàn)就近年來(lái)TLRs在器官移植臨床研究中的進(jìn)展予以綜述。

1 TLRs的概述

1.1TLRs的結(jié)構(gòu) Toll蛋白最早是在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，其與發(fā)育過(guò)程中的背腹性密切相關(guān)[1]，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其不僅是果蠅胚胎發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白，同時(shí)也在果蠅對(duì)真菌感染的免疫中起重要作用，后來(lái)又在哺乳動(dòng)物及人體研究中也發(fā)現(xiàn)有受體功能的Toll樣蛋白，因此將其稱(chēng)為T(mén)LRs。目前，已發(fā)現(xiàn)人體中至少有11個(gè)TLRs家族成員被識(shí)別[2]，小鼠中發(fā)現(xiàn)至少有13種TLRs。TLRs是一種特殊的跨膜蛋白，它分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)3個(gè)功能區(qū)。胞外區(qū)由富含亮氨酸重復(fù)序列的N端串聯(lián)組成，其大小不等，決定著TLRs與相關(guān)配體特異性結(jié)合的部位，發(fā)揮著識(shí)別病原微生物或產(chǎn)物的作用；胞內(nèi)區(qū)是TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心區(qū)域，大約含近百個(gè)氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)與人類(lèi)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1結(jié)構(gòu)相似，也被研究者稱(chēng)為T(mén)oll/IL-1R(TIR)結(jié)構(gòu)域。

1.2TLRs的分布 TLRs在機(jī)體內(nèi)分布的細(xì)胞可多達(dá)20余種，不僅表達(dá)于免疫細(xì)胞，還表達(dá)于非免疫細(xì)胞，不同的細(xì)胞表達(dá)不同的TLRs，甚至在同種細(xì)胞的不同應(yīng)激條件下表達(dá)的TLRs也不同。一般而言，TLR1、TLR2、TLR4及TLR10表達(dá)于細(xì)胞表面，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9則主要在胞質(zhì)表達(dá)。TLR11-13只表達(dá)于小鼠體內(nèi)，不表達(dá)于人體內(nèi)的同源基因[3]。

1.3TLRs的配體 TLRs是一個(gè)與天然免疫密切相關(guān)的受體家族，能識(shí)別一系列病原相關(guān)分子模式，發(fā)揮其特異性，在天然免疫防御中發(fā)揮重要作用[4]。也能夠激活T細(xì)胞，啟動(dòng)獲得性免疫反應(yīng)，在機(jī)體天然免疫及獲得性免疫中發(fā)揮重要作用。TLRs配體來(lái)源有外源性和內(nèi)源性之別，分別識(shí)別不同的配體。外源性配體主要有多種病原體廣泛表達(dá)的脂類(lèi)、碳水化合物及細(xì)菌和病毒的核酸等，內(nèi)源性配體主要有宿主的熱激蛋白等。TLRs配體主要識(shí)別二脂酰脂肽、三?；摹㈦木厶?、胞壁酸、雙鏈DNA及合成類(lèi)似物、革蘭陰性菌脂多糖、熱激蛋白等[5-7]；目前TLR10配體來(lái)源不明，有報(bào)道稱(chēng)其與TLR1結(jié)構(gòu)相似，與TLR1一樣以激動(dòng)劑的形式識(shí)別多種微生物衍生，以激動(dòng)劑相互依賴(lài)的方式與TLR2發(fā)生作用[8]。

1.4TLRs介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 大多數(shù)TLRs表達(dá)于細(xì)胞表面，但TLR3、TLR7、TLR8和TLR9功能區(qū)域在胞內(nèi)，且傳導(dǎo)要求必須在內(nèi)涵體成熟的情況下。TLRs信號(hào)可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)髓樣分化因子、化學(xué)趨化因子等，其傳導(dǎo)機(jī)制主要為識(shí)別并結(jié)合病原相關(guān)分子，從而激活下游信號(hào)及轉(zhuǎn)錄因子?，F(xiàn)已表明，TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑至少有兩條，其中有目前研究較多的髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)依賴(lài)途徑以及還處于研究階段的非MyD88依賴(lài)途徑[9]。

TLRs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過(guò)銜接蛋白進(jìn)行活化，目前發(fā)現(xiàn)的至少有5種，分別是MyD88銜接蛋白、類(lèi)似MyD88銜接蛋白(MyD88 adaptor-like protein，MAL)、包含TIR區(qū)域可誘導(dǎo)干擾素β的活化銜接蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing IFN，TRIF)、TRIF銜接分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)[10]以及含有T區(qū)域的分子(sterile a and heat-armadillo motifs，SARM)[11]。在上述的銜接蛋白中，MyD88是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的銜接蛋白，除了TLR3其他蛋白都借助MyD88連接到TIR結(jié)構(gòu)域中[12]。MyD88依賴(lài)性途徑可發(fā)揮免疫調(diào)控作用，其主要介導(dǎo)核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)或干擾素調(diào)節(jié)因子的激活，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因，發(fā)揮作用。非MyD88依賴(lài)途徑主要通過(guò)糖皮質(zhì)激素終止反應(yīng)基16、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的干擾素誘導(dǎo)性蛋白10、干擾素調(diào)節(jié)基因1發(fā)生表達(dá)及促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟。

1.4.1MyD88依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 MyD88依賴(lài)性通路是所有TLRs共用的(TLR3除外)，包括各種細(xì)胞因子產(chǎn)物在內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。MyD88是一種相對(duì)分子質(zhì)量較小的胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)，含有一個(gè)C端，內(nèi)有TIR結(jié)構(gòu)域，還含有一個(gè)N端，內(nèi)有死亡結(jié)構(gòu)域，這兩者均與TLRs上的TIR結(jié)構(gòu)域有關(guān)。MyD88主要是連接TLR到白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶家族成員(IL receptor-associated kinase,IRAK)中發(fā)揮作用，TLRs可結(jié)合特異性配體，可激活MyD88的N端的死亡結(jié)構(gòu)域，從而與IRAK4的N端的死亡結(jié)構(gòu)域相互作用，使IRAK4融合到所形成的TLR-MyD88中。這一過(guò)程中，IRAK1發(fā)生自身磷酸化，從而激活腫瘤壞死因子α受體相關(guān)因子6，使有絲分裂原激活蛋白激酶產(chǎn)生活性，導(dǎo)致NF-κB抑制子(inhibitor NF-κB,IκB)磷酸化降解，NF-κB從原來(lái)抑制狀態(tài)解除，游離于胞質(zhì)的NF-κB轉(zhuǎn)移到胞核中，從而激活多種炎癥基因。

MAL也在MyD88依賴(lài)途徑中發(fā)揮重要作用，其結(jié)構(gòu)與MyD88相似，能抑制由脂多糖/TLR4激活的NF-κB，但不能抑制由IL-1R或IL-18R激活的NF-κB。有研究證實(shí)，抑制MAL的小鼠對(duì)TLR3、TLR5、TLR7和TLR9的配體反應(yīng)能力與非抑制小鼠的反應(yīng)沒(méi)有差異，但對(duì)于TLR2和TLR4的配體反應(yīng)能力還存在較大區(qū)別[13]。

1.4.2非MyD88依賴(lài)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 現(xiàn)階段，非MyD88依賴(lài)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的銜接蛋白尚不明確。目前，對(duì)于TRIF通路的研究較多。TLR3和TLR4均可通過(guò)TRIF通路，進(jìn)而對(duì)機(jī)體引發(fā)免疫反應(yīng)。TRIF過(guò)度表達(dá)可激活NF-κB，但比MyD88的能力要弱，但其對(duì)干擾素β的誘導(dǎo)能力較MyD88強(qiáng)。TRIF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可直接被TLR3激活，通過(guò)內(nèi)部激酶的作用，調(diào)節(jié)干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF-3)的活化和核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而誘導(dǎo)IRF-β的表達(dá)。到目前為止TRIF是唯一能被TLR3利用的銜接蛋白。TRIF是MyD88非依賴(lài)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中一個(gè)非常重要的銜接蛋白，但目前對(duì)其能否與TLR4相互作用還未顯示。過(guò)去認(rèn)為T(mén)LR5只能通過(guò)依賴(lài)MyD88信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，近來(lái)有研究表明，TLR5在條件具備的情況下可通過(guò)非MyD88依賴(lài)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)，TLR5可以作用于TRIF銜接蛋白，達(dá)到活化NF-κB的目的[14]。TRAM與MAL結(jié)構(gòu)相似，其可以在不依賴(lài)MyD88的情況下激活I(lǐng)RF-3、IRF-7和NF-κB，并且在這一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中僅被TLR4利用。Oshiumi等[15]研究表明，顯性負(fù)性突變的TRIF對(duì)NF-κB活化和TRAM誘導(dǎo)腫瘤壞死因子β的表達(dá)具有抑制作用，而MyD88和MAL的顯性負(fù)性突變對(duì)同樣的反應(yīng)則無(wú)抑制作用。SARM則對(duì)非依賴(lài)性MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，若剪切內(nèi)源性SARM則增強(qiáng)了TRIF對(duì)下游基因的表達(dá)。

2 TLRs與排斥反應(yīng)

器官移植最重要的目標(biāo)就是保證移植物的長(zhǎng)期存活，盡管現(xiàn)在有很多的抗排斥藥物，但免疫排斥仍是導(dǎo)致移植物器官衰竭的主要原因。免疫排斥是機(jī)體對(duì)移植物通過(guò)特異性免疫應(yīng)答使其破壞的過(guò)程，可分為急性免疫排斥和慢性免疫排斥。

許多研究證實(shí)，TLRs的活化可以激活移植物的天然免疫和獲得性免疫反應(yīng)，這與其急性排斥反應(yīng)密不可分[16]。移植免疫包括主要組織相容性復(fù)合體的抗原呈遞及細(xì)胞輔助信號(hào)的誘導(dǎo)表達(dá)。Tesar等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)主要組織相容性復(fù)合體不匹配小鼠進(jìn)行皮膚和心臟移植，MyD88基因缺陷的小鼠未受皮膚排斥的影響，心臟只受輕微影響，抗原呈遞、激活T細(xì)胞的能力在急性排斥反應(yīng)中也未受影響，說(shuō)明抗原特異性的免疫反應(yīng)仍是決定排斥或耐受的關(guān)鍵。也有研究發(fā)現(xiàn)，在供體及受體或受體缺失MyD88基因的小鼠皮膚及心臟移植中，發(fā)生排斥反應(yīng)的時(shí)間較無(wú)缺失MyD88基因晚，皮膚移植也無(wú)明顯區(qū)別，且證實(shí)其并沒(méi)有破壞在急性排斥過(guò)程中樹(shù)突狀細(xì)胞的表達(dá)能力，對(duì)移植后供體抗原呈遞細(xì)胞的功能及其刺激T細(xì)胞活化的功能也不產(chǎn)生影響，也說(shuō)明了先天性免疫調(diào)節(jié)后天性免疫是一個(gè)很復(fù)雜的過(guò)程[18]。McDaniel等[19]發(fā)現(xiàn)TLR2與動(dòng)物模型的心臟移植排斥反應(yīng)有關(guān)。Citores等[20]也發(fā)現(xiàn)，TLR3在肝臟移植患者體內(nèi)發(fā)生的急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，若利用TLR4激活供體的天然免疫系統(tǒng)，將會(huì)發(fā)生腎移植后的急性排斥反應(yīng)[21]。

在慢性免疫排斥過(guò)程中，最重要的原因是引起移植物的小動(dòng)脈硬化，Wick等[22]指出TLRs與移植物發(fā)生小動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。有報(bào)道稱(chēng)，TLR4基因突變的患者較無(wú)基因突變的患者出現(xiàn)小動(dòng)脈硬化的概率顯著降低[23]。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)在MyD88和TRIF雙重基因缺失的小鼠研究慢性排斥反應(yīng)中，其炎性因子顯著降低，成纖維細(xì)胞生成減少，移植后腎功能較無(wú)基因缺失組明顯提高。

3 TLR與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和免疫耐受

調(diào)節(jié)T細(xì)胞是一組可產(chǎn)生免疫抑制功能的T細(xì)胞，其有效成分主要為CD4+、CD25+T細(xì)胞，它們具有抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，在維持自身免疫耐受中起到至關(guān)重要的作用。近年來(lái)對(duì)TLRs研究的不斷深入使TLRs在免疫耐受方面的臨床意義也逐漸引起重視，尤其是其通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)CD4+、CD25+進(jìn)而引起調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能。有研究顯示，TLRs通路的活化將對(duì)CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制功能，使移植器官產(chǎn)生免疫耐受[25]。

3.1TLRs與CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 目前TLRs對(duì)CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的機(jī)制還不明確，但仍有許多研究表明，在CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上有TLRs表達(dá)，Yang[26]利用CD4+T細(xì)胞與CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作比對(duì)，發(fā)現(xiàn)在CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞較CD4+T細(xì)胞中TLR4、TLR5、TLR7及TLR8的表達(dá)增多，進(jìn)而提示TLRs有可能對(duì)CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而引起免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。另有研究證實(shí),在TLR2基因缺陷的小鼠體內(nèi)CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞較無(wú)缺陷的小鼠體內(nèi)明顯降低，若在小鼠體內(nèi)注射TLR2配體，則在其體內(nèi)可見(jiàn)CD4+、CD25+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量明顯增加，這也證明了TLRs可直接參與CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)[27]。曾有報(bào)道指出，用TLR4配體處理過(guò)的CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)，并且這種效應(yīng)不依賴(lài)抗原呈遞細(xì)胞。TLR5在CD4+、CD25+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和T細(xì)胞上均有表達(dá)，用TLR5配體與抗CD3單克隆抗體共同刺激CD4+效應(yīng)T細(xì)胞，可發(fā)現(xiàn)其對(duì)IL-2的表達(dá)有顯著的增加，進(jìn)而促進(jìn)其增殖[28]。若用在CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中，則可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Foxp3+的表達(dá)，對(duì)其免疫抑制效應(yīng)有明顯的促進(jìn)作用。TLR8則對(duì)CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞直接進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，發(fā)揮免疫抑制作用。TLR9配體對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞起到部分抑制作用，若與抗CD3單克隆抗體共同應(yīng)用，則可促進(jìn)CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，通過(guò)以上兩個(gè)途徑，對(duì)機(jī)體的獲得性免疫起到不可或缺的作用。

3.2Th2細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫耐受 Th2細(xì)胞作為CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，在誘導(dǎo)免疫耐受中也發(fā)揮一定的作用。Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞毒素和局部炎性反應(yīng)有關(guān)的免疫應(yīng)答，促進(jìn)遲發(fā)型超敏性炎癥的發(fā)生，對(duì)移植物術(shù)后發(fā)生免疫排斥反應(yīng)產(chǎn)生推動(dòng)作用。而Th2細(xì)胞的分泌物能夠刺激B細(xì)胞增殖，從而使機(jī)體產(chǎn)生抗體，同時(shí)Th2細(xì)胞分泌的IL-4及IL-10能夠抑制Th1細(xì)胞，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受。有研究表明，在產(chǎn)生了免疫耐受的移植器官中可檢測(cè)到Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，但它在免疫耐受中所起的作用仍值得討論[29]。Th2細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的機(jī)制目前尚未明確，有學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞發(fā)展可以減少免疫排斥，從而有利于免疫耐受的建立。同時(shí)還指出，在缺失MyD88的小鼠模型中出現(xiàn)抗原特異性Thl免疫應(yīng)答活化障礙，而Th2免疫應(yīng)答則無(wú)障礙[30]。

4 TLRs與免疫耐受

現(xiàn)階段對(duì)TLRs如何引起移植物免疫耐受還處于研究狀態(tài)。有研究指出，在小鼠心臟移植中發(fā)現(xiàn)利用脂多糖和CpG島(CpG island)DNA可誘導(dǎo)產(chǎn)生移植物的免疫耐受狀態(tài)，若同樣的TLRs激動(dòng)劑應(yīng)用于MyD88基因缺失的小鼠體內(nèi)，則將產(chǎn)生維持免疫耐受狀態(tài)[31]。Walker等[32]指出，MyD88基因的缺失將導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)IL-6的生產(chǎn)減少，從而達(dá)到免疫耐受的作用。還有報(bào)道稱(chēng)，供、受體均缺失MyD88基因的小鼠，應(yīng)用共刺激分子阻斷劑進(jìn)行心臟移植，可使小鼠長(zhǎng)期存活及免疫耐受[18]。

TLRs誘導(dǎo)移植物產(chǎn)生免疫耐受是研究的重點(diǎn)，其過(guò)程非常復(fù)雜，以上研究只是現(xiàn)階段研究的一部分，可能還有其他研究尚未涉及的一些機(jī)制起作用。因此，TLRs對(duì)器官移植的免疫耐受還有待研究。

5 結(jié) 語(yǔ)

TLRs在器官移植中起著十分重要的作用。但同時(shí)其在自身免疫耐受及免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中也起著“雙刃劍”的作用。其可以通過(guò)抑制T細(xì)胞的功能，促進(jìn)炎性因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展，也可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，從而達(dá)到免疫耐受的作用。由于TLRs本身在天然免疫中也發(fā)揮著不可或缺的作用，這就導(dǎo)致了如果對(duì)其完全抑制則將產(chǎn)生一些不可預(yù)想的效果。雖然現(xiàn)在有很多的TLRs激動(dòng)劑及阻斷劑應(yīng)用于臨床[33]，但仍可造成機(jī)體免疫功能的低下，如易感染、腫瘤生成、骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)等。因此，如何既能保留TLRs的正常生理功能，又能特異性的抑制其排斥反應(yīng)，起到免疫耐受的作用是目前需要解決的難題?，F(xiàn)階段，尋找以TLRs及其介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)出治療自身免疫性疾病的高效免疫抑制劑是一個(gè)重點(diǎn)，仍有待于進(jìn)一步的研究。

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