郭新華，楊永忠，李建秀，陳樹杰，張 磊，劉 偉

（1.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室，河北邯鄲056002；2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科056001）

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是以左心室或雙心室擴張伴收縮功能受損為特征，臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）癥狀，呈進行性加重，病死率高，出現(xiàn)明顯癥狀后5年的存活率約為40%左右，10年的存活率只有22%左右［1-2］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）的過度激活在其發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。國產(chǎn)重組人B型利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP，商品名：新活素）是新一代的抗心力衰竭藥物［3］，具有利鈉、利尿、擴血管、抑制SNS和RAAS 激活、抑制心室重構(gòu)的良好作用，對急性失代償性心力衰竭具有綜合治療作用［4］，本研究旨在探討rhBNP對擴張型心肌病急性發(fā)作患者的近期臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年6月在河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的DCM急性加重患者121例，男78例，女43例，年齡25～59 歲，平均（39.10±7.76）歲。DCM診斷依據(jù)1995年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)聯(lián)合會（WHO／ISFC）標(biāo)準(zhǔn)，NYHA心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，超聲心動圖示心室壁普遍變薄及運動彌散性減弱，左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）≥60 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%，并排除冠心病、病毒性心肌炎、肥厚性心肌病、瓣膜病、肺心病、免疫性疾病等。

1.2 分組121例患者分為rhBNP治療 組（r hBNP組）和 常規(guī)治療組（對照組）。rhBNP 組60例，其中男39例，女21例；對照組61例，其中男39例，女22例。兩組患者年齡、性別構(gòu)成比、體質(zhì)量指數(shù)及腦卒中、糖尿病患病比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組患者給予強心、利尿、擴血管等（洋地黃類、利尿劑及硝酸酯類）常規(guī)藥物。rhBNP組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上即刻靜脈注射rhBNP（凍干重組人B 型利鈉肽，商品名：新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)），負(fù)荷量1.5 μg／kg，90 s 內(nèi)勻速注入，繼而以0.0075～0.0150μg ·kg-1·min-1的速度維持靜脈滴注72 h。

1.3.2 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療后72 h 清晨空腹取外周靜脈血測定NT-proBNP（NT-proBNP1，NT-proBNP2）及腎功能［血肌酐（Cr1、Cr2）、血鉀（K＋1、K＋2）］；分別在治療前及治療1 周后超聲心動圖評價心功能，并取得相關(guān)指數(shù)；心功能采用NYHA分級評估心功能狀態(tài)；計算平均住院時間。

1.3.3 血漿NT-proBNP測定 分別于治療前、治療后72 h清晨空腹用乙二胺四乙酸抗凝管肘靜脈取血，送檢測血漿NTproBNP 水平，NT-proBNP 的測定采用電化學(xué)發(fā)光法測定（羅氏cobas e411，德 國），NT-proBNP的 參 考 值 范 圍0 ～125 pg／m L。

1.3.4 超聲心動圖檢查 所有患者在治療前和治療后1 周由專門心臟超聲科醫(yī)師，應(yīng)用美國GE 公司生產(chǎn)的VIVID 7 心臟超聲診斷儀，進行二維超聲心動圖檢查，選擇心臟長軸、短軸、心尖四腔心切面及兩腔心切面，至少選擇連續(xù)3 個心動周期取平均值，測定左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd），應(yīng)用雙平面改良Simpson法計算左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 心功能評價使用NYHA分級。（1）顯效：心功能提高2 級及以上，或達到心功能Ⅰ級，癥狀、體征基本消失；（2）有效：心功能提高Ⅰ級，而未達到心功能Ⅰ級，癥狀、體征有所改善；（3）無效：心功能無明顯變化或惡化?？傆行В猴@效＋有效。

1.3.6 安全性評估rhBNP組安全性評估采用用藥過程中及用藥后定期測量血壓、心率，測量血電解質(zhì)和腎功能，并對過程中所有不良事件進行記錄，主要不良心血管事件（MACE）包括低血壓、急性心力衰竭發(fā)作、心律失常、猝死等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者住院時心功能狀態(tài)分級，NYHAⅢ級、NYHA Ⅳ級構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療1 周時兩組患者NYHAⅡ、Ⅲ級比例分別為（90.0%，5.0%vs.68.8%，26.2%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.004，P＝0.001），rh BNP 組患者臨床有效率（91.6%）較對照組（72.1%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.005），見表2。

2.2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較 兩組患者治療前、后血肌酐、血鉀水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者治療前NT-proBNP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療72 h 后兩組患者NT-p r oBNP 水平較自身治療前水平均有明顯降低，rhBNP組NT-p roBNP水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

2.3 兩組患者超聲心動圖參數(shù)比較 兩組患者治療前LAD、LVEDd、LVEF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 周時，兩組患者LAD、LVEDd 均較治療前減小，且治療后rh-BNP 組LVEDd 較對照組減小更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.033）；兩組患者LVEF 均較治療前升高，且r hBNP 組患者LVEF 水平升高顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

2.4 兩組患者平均住院時間和MACE rhBNP組患者平均住院時間為（7.91±2.83）d，對照組為（9.04±3.16）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝-2.07，P＝0.041）；rhBNP組患者住院期間出現(xiàn)的MACE 6例（10.0%）：低血壓4例，短陣室速1例，室性早搏1例；對照組MACE 4例（6.6%）：低血壓2例，短陣室速2例。兩 組MACE差 異 無 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（χ2＝0.473，P＝0.492）。

表1 兩組患者基本資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

表3 兩組患者實驗室指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者實驗室指標(biāo)比較（±s）

1：治療前；2：治療后。

組別 n NT-proBNP1（pg／m L） （pg／m L）（μmol／L）（μmol／L）K＋2（mmol／L）（mmol／L）.5080.15±24.494.08±0.464.15±0.43對照組 613198.42±1804.311909.84±543.9883.70±25.8181.36±26.784.14±0.484.20±0.41 t-0.46 -6.1590.086 -0.26 -0.689 -0.681 P 0.645 ＜rhBNP 組 603072.53±1113.581114.05±847.1584.10±240.010.9320.7960.4920.497

表4 兩組患者超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

表4 兩組患者超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

組別 n治療前LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）治療后LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）.6955.30±6.1048.13±6.75對照組 6138.72±4.2963.66±5.6536.93±5.2536.72±3.8757.80±6.5941.93±5.91 t--1.5480.660 -1.89 -0.707 -2.1635.36 P-0.1240.5110.610.4810.033 ＜0.01 rhBNP 組 6037.16±6.5064.24±3.9935.22±4.6436.47±3

3 討 論

擴張型心肌病是心力衰竭的一種常見病因，表現(xiàn)為心腔擴大伴隨心肌收縮力減退［5］，極易發(fā)展為失代償性心力衰竭，患者心功能較差，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。針對心力衰竭的治療主要是強心、利尿、擴血管、抑制心室重構(gòu)以及神經(jīng)內(nèi)分泌因子阻滯劑等藥物治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS 系統(tǒng)激活引起的心室重構(gòu)是影響心力衰竭臨床過程或預(yù)后的決定因素［6］。因此及時改善患者心臟功能、調(diào)整其神經(jīng)內(nèi)分泌激活，是降低病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

B 型利鈉肽（BNP）作為心功能紊亂最敏感和最特異性的指標(biāo)，主要由心室分泌，在腎和肺臟降解，其分泌量隨心室容積擴張和壓力負(fù)荷的高低而變化［7］，內(nèi)源性BNP升高是機體的一種自身保護性代償反應(yīng)。當(dāng)心力衰竭時，血漿BNP呈爆發(fā)性升高，但是與體內(nèi)過度激活的神經(jīng)激素相比，其分泌量表現(xiàn)為絕對或相對不足，故補充外源性BNP 可糾正心力衰竭時內(nèi)源性BNP 的相對不足。

凍干rhBNP 是一種通過重組DNA技術(shù)合成的相對分子質(zhì)量為3464 的生物制劑。與內(nèi)源性BNP 具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機制。rh BNP 主要通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞膜上鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體（鈉尿肽受體A）結(jié)合，促進細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷的濃度升高引起平滑肌細(xì)胞舒張、擴血管而降低心臟的后負(fù)荷；擴張腎小球的入球小動脈和抑制近端小管對鈉的重吸收，從而產(chǎn)生利鈉、利尿作用，降低心臟前負(fù)荷；拮抗垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓的作用；抑制轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)的纖維化基因、炎癥因子基因的表達上調(diào)；影響FasL 系統(tǒng)表達，減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心肌保護作用逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)構(gòu)進程。簡單來說，rhBNP 通過利鈉、利尿、擴血管、抑制RAAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)作用，減輕心臟負(fù)荷，改善心力衰竭患者血流動力學(xué)，從而改善患者的臨床癥狀和體征，抑制心臟重構(gòu)。

動物實驗及臨床試驗［13-15］證明，急性心力衰竭靜脈應(yīng)用rhBNP 可以降低肺毛細(xì)血管楔壓、肺動脈壓及外周血管阻力，減輕水鈉潴留和肺水腫，能夠迅速改善血流動力學(xué)。本研究結(jié)果顯示應(yīng)用rhBNP 治療急性心力衰竭1 周時患者臨床癥狀有明顯改善，心功能分級NYHA Ⅱ級和總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

NT-proBNP 不僅是診斷心力衰竭最為重要的指標(biāo)［8-9］，且同遠(yuǎn)期預(yù)后有正相關(guān)性［10-11］。Di Somma［12］的研究表明急性心力衰竭患者入院時血漿NT-proBNP水平越高，死亡風(fēng)險越大。本研究發(fā)現(xiàn)rhBNP 組患者使用rhBNP 后，NT-proBNP 水平顯著下降，表明心力衰竭得到明顯改善。該改善也可從超聲心動圖結(jié)果得到印證，1 周后rhBNP 組患者LVEDd 較對照組明顯減小，LVEF 明顯升高，平均住院時間明顯縮短，進一步證實了rhBNP 治療急性心力衰竭的臨床價值。

rhBNP 常見的不良反應(yīng)主要是低血壓、心律失常及腎功能異常，本試驗中兩組均未發(fā)現(xiàn)有血肌酐升高、血鉀升高等腎功能損害表現(xiàn)。雖然rhBNP組出現(xiàn)MACE較對照組有所增加，但主要是短暫低血壓，經(jīng)減量或停用后均恢復(fù)，這說明靜脈應(yīng)用rhBNP 治療心力衰竭具有良好的安全性。

本研究結(jié)果提示rhBNP作為新型的抗心力衰竭藥物，其作用較全面，且不良反應(yīng)較少、安全有效。但鑒于本研究觀察病例數(shù)有限和隨訪時間短，有待于在今后的臨床應(yīng)用中進一步評價其改善心力衰竭、心室重構(gòu)等方面的遠(yuǎn)期療效。

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