楊曉樂 綜述 時(shí)燕萍 審校

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)， 2江蘇省中醫(yī)院， 南京 210000)

子宮肌瘤被公認(rèn)為雌激素依賴性疾病,雌激素及其受體參與并調(diào)節(jié)許多人體重要的生理功能。雌激素受體(ER)基因的遺傳多態(tài)性影響雌激素受體的表達(dá)和功能,因此決定雌激素相關(guān)組織在不同的人體細(xì)胞的一系列生物反應(yīng)的臨床表現(xiàn),亦表現(xiàn)出不同程度的與某些疾病的易感性[1]。人的ER有2種亞型即 ERα和ERβ，研究子宮肌瘤與ERα基因易感性能從基因?qū)用嫔厦鞔_子宮肌瘤的遺傳因素和發(fā)病機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步預(yù)防和治療。本文就ERα的結(jié)構(gòu)、功能調(diào)控及在人體分布、基因的多態(tài)性及其多態(tài)性與子宮肌瘤易感性等方面近幾年國內(nèi)外相關(guān)研究綜述如下。

1 ERα結(jié)構(gòu)及在人體中的分布

1.1 ERα的結(jié)構(gòu)

ERα基因由Green 等于1986年在人類乳腺癌細(xì)胞中提取并提交了DNA單鏈的復(fù)制序列。ERα基因位包括8 個(gè)外顯子和 7 個(gè)內(nèi)含子，位于6號染色體。其單鏈DNA含有6 322 pb，由 595 個(gè)氨基酸組成編碼分子質(zhì)量為66 ku的蛋白質(zhì)[2]。對ER的研究熱點(diǎn)集中在 ERα上, 重點(diǎn)在于 ER 的編碼序列的差異性,研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)僅有少量和某些疾病有關(guān)的突變被挑選出來，大多數(shù)不同ERα的剪接變異體存在于正常以及病變組織中[3]。高度可變區(qū)主要的功能是參與受體的轉(zhuǎn)錄并激活相對應(yīng)的靶基因，它是與受體抗體主要的結(jié)合部位,位于N端的A/B; DNA結(jié)合區(qū)(DBD)即C區(qū),是DNA的功能區(qū)域，此區(qū)域與受體相結(jié)合；D區(qū)使DNA結(jié)合穩(wěn)定并主要與熱休克蛋白結(jié)合且可以引導(dǎo)蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核。C-端E/F區(qū),E區(qū)為配基結(jié)合區(qū)(LBD)或激素結(jié)合區(qū),F區(qū)為AF-2功能區(qū),具有轉(zhuǎn)錄激活ERα的功能[4]。

1.2 ERα的功能調(diào)控

ERα中主要是核受體部分，也有少部分的膜受體，這些受體都可以發(fā)揮誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的功能，前提是要通過不同的細(xì)胞內(nèi)信號通路。輔助調(diào)節(jié)因子主要包括共激活因子和共抑制因子，在ERα介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮非常重要的調(diào)控作用[5]。當(dāng)ERα基因轉(zhuǎn)錄被抑制時(shí)，輔助調(diào)節(jié)因子共同抑制因子的作用和蛋白復(fù)合物的形成,抑制其介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄作用。相反，當(dāng)ERα基因轉(zhuǎn)錄被激活時(shí)，輔助調(diào)節(jié)因子中的共激活因子與形成的復(fù)合物招募到啟動子區(qū)域，增強(qiáng)其介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄作用[6-7]。在ERα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程中，輔助因子通過直接的、間接的方式發(fā)揮著重要的作用，輔助因子逐漸被分解、驗(yàn)證，輔助調(diào)節(jié)因子通過直接參與ERα介導(dǎo)增強(qiáng)或抑制其轉(zhuǎn)錄水平，間接方式則是輔助調(diào)節(jié)因子改變啟動子區(qū)域的組蛋白修飾水平(靶基因)，表現(xiàn)為蛋白的泛素化、甲基化、去泛素化、乙?；?、去甲基化等變化。目前仍有許多輔助調(diào)節(jié)因子的作用機(jī)制及調(diào)控過程不明確。

1.3 ERα在人體中的分布

ERα在不同的組織中分布不同,也決定了其具有不同的生理作用。目前研究表明ERα主要分布在肝臟組織、前列腺、膀胱、肺、卵巢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、胃、心臟和血管中[8]。在女性可再生的組織中，ERα主要存在于卵巢皮質(zhì)組織、乳腺組織及子宮組織中，而男性的ERα主要存在于睪丸中[9]。

2 ERα基因的多態(tài)性

2.1 ERα基因的限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性(RFLP)

一種由限制性酶切位點(diǎn)上堿基的變化(包括堿基的插入、堿基的缺失、堿基的重排或者位點(diǎn)突變等)引起的限制性片段長度遺傳類型之間的區(qū)別為RFLP。RFLP標(biāo)記技術(shù)是DNA標(biāo)記技術(shù)發(fā)展中重要的一步,在國內(nèi)外的研究中位于ERα基因的1號內(nèi)含子的有2個(gè)研究熱點(diǎn)，一是PvuⅡ酶切位點(diǎn)的多態(tài)性，二是XbaⅠ酶切位點(diǎn)多態(tài)性[9]。PvuⅡ位點(diǎn)多態(tài)性表現(xiàn)為堿基T突變?yōu)閴A基C時(shí)，PvuⅡ酶切位點(diǎn)丟失且無法被內(nèi)切酶切開；XbaⅠ位點(diǎn)多態(tài)性表現(xiàn)在堿基A突變?yōu)閴A基G，酶切位點(diǎn)丟失且無法被內(nèi)切酶切開，而出現(xiàn)RFLP。1號內(nèi)含子具有與轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的重要序列(增強(qiáng)子、啟動子等)，而這些序列與其中點(diǎn)突變則會影響ER基因功能的表達(dá)，不同的生物學(xué)功能是由不同的生物學(xué)效應(yīng)所決定，這些序列的表達(dá)又影響了生物學(xué)功能。近年來關(guān)于ERα基因的RFLP技術(shù)應(yīng)用增多，如顧一村等[10]分析ERα基因內(nèi)切酶PvuⅡ位點(diǎn)等位基因頻率在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的分布，結(jié)果認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與其無明顯相關(guān)性。孫青等[11]研究子宮內(nèi)膜異位癥與ERα基因內(nèi)切酶PvuⅡ位點(diǎn)及XbaⅠ的關(guān)系，并沒有發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥有正相關(guān)的關(guān)系。谷杭芝等[12]通過RFLP技術(shù)發(fā)現(xiàn)ERα基因MSPⅠ位點(diǎn)多態(tài)性的存在可能與子宮內(nèi)膜癌易感性有關(guān)，且ERα基因型(TT)可能是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。RFLP技術(shù)的發(fā)展，使人們對于ERα基因的多態(tài)性與疾病易感關(guān)系的認(rèn)識變得更具體化，對未來的疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面具有重大的意義。

2.2 ERα基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)

SNPs是指由單個(gè)堿基的置換而成。SNPs的分布比較集中，出現(xiàn)頻率為千分之一，單核苷酸多態(tài)性遺傳標(biāo)記具有可知性、遺傳性、可測序性等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用與相關(guān)疾病基因的標(biāo)記、復(fù)制和驗(yàn)證。相關(guān)的ERα基因多態(tài)性(SNPs)與疾病研究本身的影響,特別是疾病的易感性研究和個(gè)性化醫(yī)療的實(shí)施，具有積極的作用。這些不僅體現(xiàn)在子宮肌瘤易感性中，也體現(xiàn)出與其他疾病具有一定相關(guān)性。白永恒等[13]研究ERα的SNPs與與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，利用Tapman熒光探針PCR的分析方法對189例乳腺癌患者和374例正常對照者ERα基因中的2個(gè)SNPs(rs2234693和rs9340799位點(diǎn))進(jìn)行基因分型，分析單個(gè)位點(diǎn)的等位基因和基因頻率是否與乳腺癌相關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中， SNPs位點(diǎn)rs9340799 (A/G)的G等位基因頻率及其基因型頻率均顯著低于正常對照者(P<0.01)，表明ER基因的rs9340799位點(diǎn)多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病有密切關(guān)系,攜帶有等位基因G的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低。而官鑫等[14]研究發(fā)現(xiàn)128例2型糖尿病患者和193例健康對照者， ERα基因相關(guān)的SNPs分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與糖尿病的發(fā)生無相關(guān)性。謝向群等[15]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與ERα基因單核苷酸多態(tài)性無明顯相關(guān)性。目前研究較多的 ERα基因外顯子的多態(tài)性位點(diǎn)包括: rs2077647位點(diǎn)(編碼絲氨酸的同義突變)、rs746432位點(diǎn)(編碼丙氨酸的同義突變)、rs4986934位點(diǎn)(編碼精氨酸的同義突變)、rs1801132位點(diǎn)(編碼脯氨酸的同義突變)、rs2228480位點(diǎn)(編碼蘇氨酸的同義突變)[16]。

2.3 ERα基因短串聯(lián)重復(fù)(微衛(wèi)星DNA)

微衛(wèi)星DNA是在研究過程中發(fā)現(xiàn)的DNA多態(tài)性標(biāo)記。DNA基因短串聯(lián)重復(fù)，它的重復(fù)單位長度通常是1～ 6個(gè)核苷酸，(CA)n和(TG)n則是雙核苷酸重復(fù)的通常單位。T(thymin)A(adenine)的重復(fù)序列被發(fā)現(xiàn)存在于ERa基因的上游約l kb處，因它的核苷酸重復(fù)次數(shù)不同而具有其相應(yīng)的重復(fù)多態(tài)性[17]。研究表明ER基因微衛(wèi)星DNA重復(fù)次數(shù)不同影響了體內(nèi)激素水平不同從而導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生。

3 ERα基因多態(tài)性與子宮肌瘤易感性關(guān)系

據(jù)近幾年研究情況，ERα基因多態(tài)性是否影響了子宮肌瘤的發(fā)病、發(fā)展過程仍然是個(gè)懸而未決的難題。國外研究最多的是ERα基因第一內(nèi)含子上的兩處點(diǎn)突變，分別發(fā)生在PvuⅡ(dbSNP:rs2234693)和XbaⅠ(dbSNP:rs9340799)這2個(gè)限制性內(nèi)切酶的識別位點(diǎn)上[7]。Govindan等[18]觀察了亞洲印度子宮肌瘤患者，結(jié)果證實(shí)，ERα的等位基因C分布高于其他基因類型。Al-Hendy等[19]選取西班牙的白人和黑人婦女子宮肌瘤患者作為觀察對象，PvuⅡ和XbaⅠ基因在該地區(qū)子宮肌瘤患者及對照組的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也就表示ERα基因內(nèi)切酶位點(diǎn)(PvuⅡ、XbaⅠ)基因多態(tài)性與該地區(qū)的子宮肌瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有密切的相關(guān)性，并且證明了PP基因型婦女患子宮肌瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于其他基因型，而且PP基因型在黑人婦女中的分布頻率是最高的。Hsieh等[20]篩選了子宮肌瘤患者159例，檢測其ERα基因A-T重復(fù)多態(tài)性，研究證明12～13A-T序列的重復(fù)與子宮肌瘤發(fā)生密切相關(guān)。而Massart等[21]將意大利119例子宮肌瘤患者作為觀察對象，其ER基因PvuⅡ、XbaⅠ多態(tài)性分析表明其與子宮肌瘤的發(fā)病無相關(guān)性；此后，Massart等[22]又對意大利另一地區(qū)的子宮肌瘤患者及絕經(jīng)患者的ERα基因多態(tài)性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)對照組及健康組的基因分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明該地區(qū)子宮肌瘤易感性也與該基因多態(tài)性可能無明顯相關(guān)性。Villanova等[23]對巴西的子宮肌瘤患者經(jīng)行ERα基因分析，結(jié)果證明病例組和對照組內(nèi)含子1 (rs9322331)和外顯子1 (rs17847075)上的2個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的等位基因頻率中無差異性，指出巴西地區(qū)的子宮肌瘤患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也許與該基因多態(tài)性無明顯相關(guān)性。El-Shennawy等[24]觀察了160例患者子宮平滑肌瘤和100名健康的埃及地區(qū)的女性，采用DNA測序法并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，該地區(qū)子宮肌瘤患者及健康對照組ERα基因分布無差異，ERα外顯子基因的多態(tài)性與子宮肌瘤的風(fēng)險(xiǎn)無明確的相關(guān)性。總體上看因?yàn)榈貐^(qū)以及種族的差異, ERα基因與子宮肌瘤的發(fā)生并沒有明確的相關(guān)性,但部分研究還是體現(xiàn)了它的多態(tài)性分布影響著子宮肌瘤的發(fā)生，所以應(yīng)該進(jìn)行更大范圍的基因篩查來驗(yàn)證這一問題，而這也是未來生物分子學(xué)努力的方向。

國內(nèi)的研究總體顯示子宮肌瘤的患者和正常人的ERα基因內(nèi)含子的PvuⅡ、XbaⅠ、SNPS基因頻率相接近，沒有顯著差異性。陳富強(qiáng)等[25]分析子宮肌瘤86例和健康對照80例，ERα的PvuⅡ、XbaⅠ基因型頻率在病例組和對照組相似,XbaⅠ基因型頻率pp、pP、PP在病例組和對照組分別無差異(P>0.05);XbaⅠ基因型頻率xx、xX、XX在病例組和對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果表明ERα基因PvuⅡ、XbaⅠ多態(tài)性與子宮肌瘤發(fā)病不相關(guān)。陳富強(qiáng)等[26]采用免疫組化法分析子宮肌瘤86例和健康對照80例，結(jié)果亦然表明ERα基因PvuⅡ、XbaⅠ多態(tài)性與子宮肌瘤發(fā)病不相關(guān)。葉琳等[27]將167例子宮肌瘤患者和170例健康女性作為研究對象，觀察雌激素受體α基因rs722209、rs9322346及rs9322346位點(diǎn)等位基因和基因型的頻數(shù)分布，rs9322346位點(diǎn)在群體中組成AA、AG、GG 3種不同基因型，而rs722209則是TT、TC、CC 3種基因型分布在群體中。結(jié)果病例組等位基因及基因型的頻數(shù)分布與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，指明這2個(gè)SNP位點(diǎn)的基因多態(tài)性可能與中國北方漢族人群的子宮肌瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性。馮麗華等[28]研究結(jié)果指出ERα基因rs722209位點(diǎn)基因多態(tài)性與中國北方漢族人群子宮肌瘤患者子宮肌瘤患者的發(fā)病沒有顯著的相關(guān)性。王曉莉等[29]觀察了102例子宮肌瘤患者和100例對照組人群ERα基因PvuⅡ位點(diǎn)和XbaⅠ位點(diǎn)的多態(tài)性,結(jié)果顯示ERα基因PvuⅡ位點(diǎn)和XbaⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與成都地區(qū)女性子宮肌瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性。王佳茵等[30]選擇92例手術(shù)后病理確診為子宮肌瘤的患者及193名健康女性(對照組)作為研究對象, 內(nèi)切酶PvuⅡ由3種基因型分布: 純合子PP型、缺乏酶切位點(diǎn)的PP型、雜合子pP型；內(nèi)切酶XbaⅠ酶切出現(xiàn)3種基因型:分別為缺乏酶切位點(diǎn)的XX型、雜合子xx型、純合子xx型,研究結(jié)論指出這2種基因的多態(tài)性在子宮肌瘤患者及其健康對照組并沒有分布的差異性，證明ERα基因PvuⅡ位點(diǎn)和XbaⅠ位點(diǎn)與該地區(qū)子宮肌瘤易感性可能不相關(guān)?；騊vuⅡ位點(diǎn)和XbaⅠ位點(diǎn)多態(tài)性及SNPs位點(diǎn)的基因型的研究充分說明，ER的基因多態(tài)性有區(qū)域性、種族性的差異。

綜上所述，子宮平滑肌瘤是雌激素依賴性疾病，雌激素通過其受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。ERα作為雌激素受體之一對子宮平滑肌瘤的發(fā)生、發(fā)展起到關(guān)鍵作用。國外研究多集中ERα基因PvuⅡ位點(diǎn)和XbaⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與子宮肌瘤的易感關(guān)系，而國內(nèi)比較多研究的是子宮肌瘤與ERα基因SNPs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。分子生物學(xué)及基因工程在不斷地發(fā)展，目前研究提示 ERα基因多態(tài)性與子宮肌瘤有一定的易感性, 為子宮肌瘤的預(yù)防和臨床治療提供了理論依據(jù)。但目前國內(nèi)基因篩查研究并不多, 且由于 ERα基因各基因型分布的地域及種族差異性、經(jīng)濟(jì)支持等相關(guān)因素，而無法形成統(tǒng)一的結(jié)論，甚至出現(xiàn)相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。研究ERα基因多態(tài)性能對子宮肌瘤的發(fā)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，優(yōu)化個(gè)人醫(yī)療的實(shí)施，故需要擴(kuò)大基因篩查的力度，將基因篩查推廣到更多地區(qū)及種族中，進(jìn)一步驗(yàn)證ERα基因與子宮肌瘤的易感關(guān)系。

參考文獻(xiàn):

[1] 李晶華，馮力民. 雌孕激素受體對婦科疾病影響研究進(jìn)展[J].國際婦產(chǎn)科雜志，2008，35(1):50-51.

[2] 張力.雌激素受體基因多態(tài)性與婦產(chǎn)科疾病關(guān)系研究進(jìn)展[J]．國外醫(yī)學(xué)：婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2006，33(3):194-197．

[3] Herynk MH, Fuqua SA. Estrogen receptor mutations in humandisease[J]. Endocr Rev, 2004, 25(6):869-898.

[4] Fox CS, Yang Q, Cupples LA, et al. Sex-specific association between estrogen receptor-alpha gene variation and measures of adiposity:the framinghamheart study [J]. Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(11):257-262.

[5] Glass CK，Rosenfeld MG. The coregulator exchange in tran-scriptional functions of nuclear receptors[J]．Genes Dev,2000,14(2)：121-141.

[6] Kininis M，Chen BS，Diehl AG，et a1．Genom ic analyses of transcription factor binding, histone acetylation，and gene expression revea1 m echanisticallydistinct classes of estrogen-regulated promoters[J]．Mol Cell Biol,2007,27(14)：5090-5104.

[7] 劉曉霞,翟曜耀,趙越. 雌激素受體ERα的功能調(diào)控及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展[J]. 中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào),2011,33(1):65-71.

[8] 李晶華,馮力民.ER、PR結(jié)構(gòu)在女性生殖器官的分布[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2004, 5(6)：475-477.

[9] 董迅. 雌激素受體基因多態(tài)性與婦科疾病關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志 ，2011，19(11):1-4.

[10] 顧一村，蔡劬，蔣兆彥,等.雌激素受體α及β基因多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥易感性關(guān)系的研究[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2012,11(4):401-406.

[11] 孫青，孔麗娜，宋蓉蓉,等. 雌激素受體α基因多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性研究[J].中國病理生理雜志,2010,26(9):1828-1832.

[12] 谷杭芝，鄭飛云，王金仙.ER-α基因多態(tài)性與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性研究[J].2013,35(17)：1554-1556.

[13] 白永恒,陸紅,黃友澤,等. ESRα和VDR基因多態(tài)性與乳腺癌易感性關(guān)系[J]. 中國公共衛(wèi)生,2010,26(12):1525-1527.

[14] 官鑫，程熠，李勇,等. 雌激素受體α基因多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)性分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2011,37(5):861-866.

[15] 謝向群，黃曉靖，陳梅娣,等. 雌激素受體單核苷酸多態(tài)性與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥遺傳易感性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(21):51-52.

[16] Kobayashi N, Fujino T, Shirogane T, et al. Estrogen receptor alpha polymorphism as a genetic marker for bone loss, vertebral fractures and susceptibilitytoestrogen[J]. Maturitas, 2002, 41(3):193-201.

[17] Yim CH，Choi JT，Choi HA，et a1．Association of estrogen receptorapha gene microsatellite polymorphism with annual changes in bonemineral density in Korean women with hormone replacement therapy[J]．J Bone Miner Metab，2005，23(5)：395-400.

[18] Govindan S. Estrogen receptor-alpha gene (T/C) Pvu II polymorphism in endometriosis and uterine fibroids[J]. Dis Markers,2009,26(4):49-54.

[19] Al-Hendy A,Salama SA.Ethnic distribution of estrogen receptor-alpha polymorphhism is associated with a higher prevalence of uterine leiomyomas in black Americans[J].Fertil Steril,2006,86(3):686-693.

[20] Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, et al. Estrogen receptor thymine-adenine dinucleotide repeat polymorphism is associated with susceptibility to leiomyoma[J].Fertil Steril,2003,79(1):96-99.

[21] Massart F,Becherini L,Gennari L,et al.Genotypedistrbution of estrogen receptor-alpha gene polymorphisms inItalian women with surgical uterine leiomyomas[J].Fertil Steril,2001,75(3):567-570.

[22] Massart F,Becherini L,Marini F,et al.Analysis of estrogen receptor(ERalpha and ERbeta)and progesterone receptor(PR)polymorphisms in uterine leiomyomas[J].Med Sci Monit,2003,9(1):25-30.

[23] Villanova FE, Andrade PM, Otsuka AY, et al. Estrogen receptor alpha polymorphism and susceptibility to uterine leiomyoma[J].Steroids,2006,71(11-12):960-965.

[24] El-Shennawy GA, Elbialy AA, Isamil AE, et al. Is genetic polymorphism of ER-α, CYP1A1, and CYP1B1 a risk factor for uterine leiomyoma? [J]. Arch Gynecol Obstet, 2011, 283(6):1313-1318.

[25] 陳富強(qiáng)，汪愛萍，楊玉琴,等.雌激素受體基因多態(tài)性與子宮肌瘤的相關(guān)研究[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2006,7(4):290-291.

[26] 陳富強(qiáng)，汪愛萍，楊玉琴,等. 雌激素受體基因多態(tài)性與子宮肌瘤的相關(guān)性研究[J].北京醫(yī)學(xué),2011,33(9):749-752.

[27] 葉琳，馮麗華，劉艷廣,等. 雌激素受體α基因多態(tài)性與子宮肌瘤的關(guān)聯(lián)性分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2009,35(1):96-97.

[28] 馮麗華,葉琳,劉艷廣,等.雌激素受體β基因多態(tài)性與子宮肌瘤相關(guān)性研究[J]．中國婦幼保健，2009，24(20):2848-2850.

[29] 王曉莉，曾 靜,陳君輝,等.雌激素受體基因多態(tài)性與子宮肌瘤的關(guān)系[J].四川醫(yī)學(xué),2010,31(10):1740-1741.

[30] 王佳茵,張海珍,關(guān)云謙,等. 子宮肌瘤與雌激素受體α基因多態(tài)性關(guān)系的臨床研究[J]. 北京醫(yī)學(xué),2010,32(11):880-881.