廖進(jìn)梁曉陽(yáng)綜述，陳禮剛審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

創(chuàng)傷性癲癇的治療進(jìn)展

廖進(jìn)梁曉陽(yáng)綜述，陳禮剛審校
（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

創(chuàng)傷性癲癇（posttraumatic epilepsy，PTE）是由顱腦損傷（traumatic brain injury,TBI）引起的癲癇發(fā)作,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以神經(jīng)元損傷為主，免疫、炎癥、代謝和內(nèi)分泌等多因素參與其中，共同對(duì)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)進(jìn)行干擾，改變神經(jīng)元的生物電活動(dòng)[1]，導(dǎo)致患者反復(fù)出現(xiàn)創(chuàng)傷后癲癇發(fā)作（posttraumatic seizure,PTS）。相對(duì)于其他原因所致癲癇，PTE的治療難度大，PTS控制效果差,使病情更趨復(fù)雜化，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后和生活質(zhì)量，迫切需要提高PTE的治療效果。本文旨在簡(jiǎn)要介紹近年來(lái)在PTE的藥物治療、手術(shù)治療以及其他治療方面所取得的進(jìn)展,為臨床醫(yī)師治療PTE提供參考。

1 藥物治療

PTE的藥物治療與其他原因所致癲癇相同，即根據(jù)發(fā)作的類型選用合適的抗癲癇藥物（antiepileptic drugs,AEDs），強(qiáng)調(diào)服藥的規(guī)律性，依從性，但PTE的藥物治療效果較差。近年來(lái)無(wú)論是在臨床還是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面抗癲癇藥物的研發(fā)都取得了很大的進(jìn)展，為PTE的治療帶來(lái)了希望。

1.1 新型AEDs

目前對(duì)PTE患者一般首先選擇AEDs治療。AEDs根據(jù)其作用機(jī)制和上市時(shí)間的先后可分為傳統(tǒng)AEDs和新型AEDs[2]。奧卡西平是一種新型AEDs,為卡馬西平的10-酮衍生物，誘導(dǎo)肝藥酶的作用微弱，無(wú)藥物代謝的自身誘導(dǎo)作用，耐受性良好，作用原理是阻斷電壓依賴性鈉通道[3]。近年來(lái)用于PTE的治療取得了良好的效果。孫曉英[4]報(bào)道124例PTE患者，分為奧卡西平治療組、丙戊酸鈉治療組、聯(lián)合組，結(jié)果顯示奧卡西平組治療總有效率為86.1%，明顯高于丙戊酸鈉組（65.0%）。定期監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均顯示在正常范圍內(nèi)，僅有頭暈、嗜睡、惡心等輕度不良反應(yīng)。

1.2 非甾體抗炎藥物

塞來(lái)昔布是一種非甾體抗炎藥物，作用機(jī)制為選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2，減少前列腺素E2的生成，發(fā)揮抗炎作用。W eischerM等[5]研究顯示塞來(lái)昔布能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性和氧化應(yīng)激，減少白細(xì)胞的滲出和細(xì)胞因子的釋放，減輕神經(jīng)細(xì)胞的退變。Jung KH等[6]在成年大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中顯示塞來(lái)昔布治療組癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和頻率明顯減少,明顯降低了海馬神經(jīng)細(xì)胞的退變和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，同時(shí)抑制門區(qū)異位顆粒細(xì)胞和CA1區(qū)新膠質(zhì)細(xì)胞的生成，明顯減輕了引起癲癇的相關(guān)病理改變。

1.3 新型免疫學(xué)制劑

Fabene等[7]認(rèn)為整合素α4β1和選擇素配體PSGL-1是腦血管中白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互粘連的媒介之一，它們可以促進(jìn)白細(xì)胞的滲出，加劇腦組織的炎癥反應(yīng)和破壞血腦屏障，導(dǎo)致癲癇發(fā)生。Fabene等[7]在小鼠癲癇模型中腹腔內(nèi)注射α4整合素特異性單克隆抗體，結(jié)果顯示癲癇發(fā)作的潛伏期、發(fā)作的持續(xù)時(shí)間與對(duì)照組相比沒有明顯改變，但癲癇發(fā)作的頻率明顯下降，組織切片顯示減輕了血腦屏障的破壞和神經(jīng)細(xì)胞的退變。由此說(shuō)明用α4整合素特異性單克隆抗體治療顱腦損傷有助于減輕導(dǎo)致癲癇發(fā)作的相關(guān)病理改變。

1.4 細(xì)胞因子

目前研究顯示多種細(xì)胞因子與PTE的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）主要由腎臟分泌，可以促進(jìn)骨髓中紅系細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。Siren AL等[8]研究顯示EPO對(duì)腦組織有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、抗凋亡、抗氧化、抗炎等多種作用。Chu K等[9]在癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型中顯示EPO能減少癲癇發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間，減輕血腦屏障的破壞和神經(jīng)退變，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，減少海馬門區(qū)異位顆粒細(xì)胞的產(chǎn)生。Paradiso等[10]認(rèn)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有減輕組織細(xì)胞損傷和增強(qiáng)神經(jīng)組織修復(fù)的功能，有利于預(yù)防癲癇的發(fā)生。Paradiso等在成年大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中顯示成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast grow th factor-2，F(xiàn)GF-2）和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）可以減少癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，但這些研究目前還限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，逐漸轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，還有很多關(guān)鍵性問題需要解決。

1.5 PTE的藥物預(yù)防

對(duì)于TBI病人目前尚沒有特殊方法預(yù)防PTE。W illmore等[11]治療了404例TBI病人，分為靜脈應(yīng)用苯妥英鈉組和安慰劑組，維持血藥濃度在正常范圍之內(nèi)，進(jìn)行雙盲評(píng)估，結(jié)果顯示苯妥英鈉對(duì)控制創(chuàng)傷后三周內(nèi)的癲癇發(fā)作有效,但一年后PTE的發(fā)生率在兩組病人之間沒有差異，由此說(shuō)明抗癲癇藥物對(duì)預(yù)防PTE的發(fā)生可能沒有幫助。

2 手術(shù)治療

對(duì)于藥物治療無(wú)效的PTE患者目前可采用手術(shù)治療，近年來(lái)在PTE的術(shù)前定位、開顱手術(shù)治療、神經(jīng)刺激術(shù)等方面都取得了一定的進(jìn)展，使越來(lái)越多的藥物難治性PTE患者受益。

2.1 開顱手術(shù)治療

術(shù)前和術(shù)中癲癇灶的定位是選擇手術(shù)適應(yīng)癥和手術(shù)成功的關(guān)鍵。神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步，功能核磁共振（fMRI）、PET、SPECT、腦磁圖、視頻腦電圖、皮層腦電圖等的發(fā)展，使癲癇灶的定位更加精確。Jafari-Khouzani等[12]回顧性分析了46例因顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇行手術(shù)治療的病人，以術(shù)中皮層腦電圖和深部電極定位為標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前的海馬、杏仁核、殼核、丘腦的SPECT分析的定側(cè)準(zhǔn)確率分別為91%、87%、67%、61%。錢若兵等[13]報(bào)道應(yīng)用腦電圖時(shí)間分辨率高、功能核磁共振空間分辨率高的特點(diǎn)，將兩者結(jié)合起來(lái)進(jìn)行癲癇灶的術(shù)前定位，結(jié)果顯示在13例難治性癲癇患者中9例患者與術(shù)中皮層腦電圖結(jié)果高度吻合，4例患者在功能磁共振上的激活區(qū)大于皮層電極定位的癲癇灶，但最強(qiáng)的激活區(qū)仍與皮層腦電圖一致。

目前癲癇常用的手術(shù)方式有腦皮質(zhì)切除術(shù)、前顳葉切除術(shù)、選擇性杏仁核-海馬切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)、胼胝體切開術(shù)、多處軟腦膜下橫纖維切斷術(shù)等。

作者認(rèn)為對(duì)正規(guī)藥物治療無(wú)效的難治性PTE患者應(yīng)積極進(jìn)行術(shù)前檢查，進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，尋求手術(shù)治療。難治性PTE患者顱內(nèi)往往有多發(fā)影像學(xué)可見的病灶或腦電圖顯示為雙側(cè)半球癇性放電，目前多數(shù)學(xué)者建議根據(jù)術(shù)前檢查及術(shù)中所見采用多種手術(shù)方式聯(lián)合治療。王博[14]報(bào)道35例PTE患者，術(shù)中根據(jù)病情行瘢痕及周圍皮層切除術(shù)、胼胝體切開術(shù)、前顳葉切除術(shù)、多處軟腦膜下橫纖維切斷術(shù)等多種術(shù)式的不同組合，術(shù)后隨訪6個(gè)月～3年，31例病人有明顯好轉(zhuǎn)，提示多種手術(shù)方式聯(lián)合治療PTE安全有效。

2.2 迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagusnervestimulation,VNS）

當(dāng)藥物治療無(wú)效或患者有多發(fā)的癲癇灶或者癲癇灶難以定位時(shí)，近年來(lái)采用VNS治療，取得了一定的療效，已經(jīng)在很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展。Meneses等[15]對(duì)6例難治性癲癇病人行VNS治療，結(jié)果顯示所有病人的癲癇發(fā)作頻率均明顯下降，2例病人下降40%～50%，其余四例病人均下降≧80%。Elliott等[16]評(píng)估了110例開顱手術(shù)失敗后行VNS治療的癲癇病人，結(jié)果顯示VNS治療明顯降低了癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和頻率，而之前的手術(shù)史并不影響VNS的治療效果，隨訪觀察顯示VNS的治療效果隨著時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增強(qiáng)。Ben-Menachem等[17]總結(jié)了VNS的常見并發(fā)癥有:感染、聲帶麻痹、面肌無(wú)力、心動(dòng)過緩、心搏驟停、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等，但總體發(fā)生率均較低，一般通過隨訪觀察或者適當(dāng)下調(diào)刺激參數(shù)后癥狀改善或消失。但目前對(duì)于刺激的頻率、刺激時(shí)間、脈沖寬度及強(qiáng)度仍存在爭(zhēng)議，治療效果尚需長(zhǎng)期的隨訪觀察。

2.3 腦深部刺激術(shù)（deepbrain stimulation，DBS）

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及對(duì)調(diào)控癲癇發(fā)生和發(fā)展的神經(jīng)生理過程認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，促使人們開始選擇腦部各種靶組織進(jìn)行調(diào)控刺激來(lái)控制癲癇發(fā)作。近年來(lái)DBS在臨床應(yīng)用中取得了一定的效果，已在歐洲國(guó)家廣泛開展應(yīng)用，最常用的刺激靶組織是丘腦前核、底丘腦核、丘腦中央正中核、海馬、小腦、致癇灶等。根據(jù)靶組織的不同，DBS的抗癲癇機(jī)制可分為癲癇放電的門控機(jī)制和對(duì)致癇灶的直接抑制作用?；咨窠?jīng)節(jié)參與皮層-基底節(jié)環(huán)路，與癲癇放電的擴(kuò)散和傳播有密切的關(guān)系。Tykocki[18]對(duì)海馬進(jìn)行電刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作模型，觀察到底丘腦核、紋狀體、丘腦、蒼白球的活動(dòng)明顯增強(qiáng)，提示這些組織在癲癇放電的傳播中起著重要的作用。LeeKJ等[19]報(bào)道15例難治性癲癇病人行雙側(cè)丘腦前核DBS電極植入術(shù)，術(shù)后平均隨訪27個(gè)月，監(jiān)測(cè)癲癇發(fā)作次數(shù)，結(jié)果顯示與術(shù)前相比癲癇發(fā)作次數(shù)平均下降70.4%，而癲癇發(fā)作類型與DBS的抗癲癇作用之間并沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性，提示尚需要長(zhǎng)期的大宗病例隨訪。DBS的副作用主要由植入電極的手術(shù)和電極刺激所引起，主要有感染、顱內(nèi)出血、電極的錯(cuò)放、移位和斷裂等[20]。

3 其他療法

3.1 低溫療法

研究證明低溫可以改善TBI后病人腦部的炎癥反應(yīng)，激活對(duì)人體有益的信號(hào)通路，改善TBI后病人的認(rèn)知功能，Atkins等[21]用大鼠側(cè)方液震腦損傷模型（lateral fluid-percussionmodelofbrain injury,FPI）研究低溫對(duì)降低癲癇易感性的效果，結(jié)果顯示低溫使γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)拮抗劑戊四氮誘發(fā)的癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，由此可見低溫可作為TBI病人預(yù)防癲癇發(fā)作的一種有效方法。

3.2 中醫(yī)中藥療法

中藥川芎嗪具有行氣活血的作用，研究發(fā)現(xiàn)在缺血性腦病中，川芎嗪具有很好的腦保護(hù)作用及抗血管痙攣?zhàn)饔肹22]，孫威等[23]進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能夠顯著減少TBI后腦組織中氧自由基的生成，同時(shí)緩解腦水腫。黃濤等[24]用川芎嗪輔助AEDs治療PTE28例結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用川芎嗪可顯著提高PTE的治療效果。

耳針療法是祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的針刺療法，能夠增強(qiáng)人體副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能，HeW等[25]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)耳電針療法能夠減少癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。

4 展望

創(chuàng)傷后癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，涉及炎癥、神經(jīng)細(xì)胞退變、海馬硬化、膠質(zhì)細(xì)胞增生、門區(qū)異位顆粒細(xì)胞增生、細(xì)胞因子、興奮性氨基酸、苔蘚纖維發(fā)芽等多個(gè)方面，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)任何一種方法可同時(shí)針對(duì)上述各個(gè)環(huán)節(jié)。盡管近年來(lái)在AEDs的研發(fā)、致癇灶術(shù)前定位、手術(shù)方式、各種腦刺激術(shù)的研究方面都取得了很大的進(jìn)展，但仍存在一些問題:①尚未發(fā)現(xiàn)提示癲癇發(fā)生的生物標(biāo)志物或生化指標(biāo)，預(yù)測(cè)癲癇發(fā)生的可能性和評(píng)價(jià)治療效果；②VNS和DBS治療尚處于初步階段，需要長(zhǎng)期隨訪遠(yuǎn)期治療效果和并發(fā)癥，尤其是關(guān)于DBS治療的最佳靶點(diǎn)、刺激參數(shù)還存在較大爭(zhēng)議；③致癇灶術(shù)前定位方法復(fù)雜且費(fèi)用昂貴，難以在基層醫(yī)院開展，研發(fā)方便、快捷、準(zhǔn)確的癲癇灶定位方法將是未來(lái)的研究熱點(diǎn)。

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（2013-10-09收稿）

R742.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.031

廖進(jìn)（1987-），男，住院醫(yī)生，碩士生，E-mail:286-839652@qq.com