杜春 陳春華

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消化道類癌臨床特征及內(nèi)鏡下診治現(xiàn)狀

杜春 陳春華

類癌是一種少見的特殊類型惡性腫瘤,以消化道最為常見，本文對近年來消化道類癌的臨床表現(xiàn)、診斷及內(nèi)鏡下治療進展作一評述，以利于提高相關知識和臨床診治水平。

消化道類癌；臨床特征；內(nèi)鏡治療

類癌（carcinoid）是一種少見的特殊類型的低度惡性腫瘤，可發(fā)生于全身多個系統(tǒng)，以消化道最為常見，約占消化道腫瘤的0.4%～1.8%，占所有腫瘤的0.05%～0.2%[1]。因其組織學結(jié)構(gòu)類似癌但生長相對緩慢、較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，生物學行為上不同于癌，故稱為類癌。已被證實起源于神經(jīng)外胚層，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也稱為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，早期無特異性臨床表現(xiàn)，后期可能會發(fā)生直接浸潤和遠處轉(zhuǎn)移，少數(shù)患者因類癌細胞分泌5-羥色胺（5-HT）、組胺等生物活性物質(zhì)，引起皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、哮喘、心瓣膜病變等特殊的臨床表現(xiàn)，稱之為類癌綜合征[2]。類癌首先由Kultschitzky在1897年描述，由德國病理學家Oberndorfer在1907年正式將其命名為類癌[3]，近年來出現(xiàn)改稱為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms,GINENs）的趨勢，類癌作為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的同義詞，仍被應用。世界衛(wèi)生組織（WHO）在2000年根據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織病理學形態(tài)，將其分為三類[4]：分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。該分類比類癌更能提示腫瘤的生物學行為，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為良性或惡性潛能未定的腫瘤，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌為低度惡性腫瘤，而低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌則為高度惡性腫瘤。最新的共識意見推薦以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，將高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrine tumor，NET），低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC）。根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，將GI-NENs分為功能性和無功能性兩大類[5]。功能性GI-NENs是所分泌的激素能引起臨床癥狀的，如皮膚潮紅、腹瀉、哮喘、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。而在血和尿液中檢測到激素水平升高，卻無相關癥狀，即使存在腫瘤壓迫引起的相關癥狀，仍認為是無功能性?，F(xiàn)將GI-NENs臨床特征及近年來內(nèi)鏡下診治作一評述如下。

一、概述

發(fā)生于任何年齡，國外文獻報道GI-NENs的發(fā)病年齡低于其他非GI-NENs的腫瘤。男女發(fā)病比例無明顯差別。Orloff綜合文獻3 000例GINENs的資料，發(fā)現(xiàn)以闌尾、回腸、直腸多發(fā)，近年來由于內(nèi)鏡檢查的普及及診斷水平的提高，有學者認為直腸是GI-NENs的好發(fā)部位。因瘤體常位于黏膜下層，易被認為是黏膜下層的腫瘤，其實GINENs并非起源于黏膜下層，而是起源于黏膜腺體底部的Kulchitsky細胞以及與其相關的原始細胞，是一種上皮性腫瘤，早期即向黏膜下層生長，可向肌層或漿膜層浸潤，而黏膜不受累及，離心性生長是GI-NENs的主要生物學特征之一。根據(jù)GI-NENs胚胎學來源分類[6]，可分為前腸類癌、中腸類癌和后腸類癌三型，前腸類癌包括食管、胃、十二指腸、膽囊和胰腺，多為嗜銀性；中腸類癌包括空腸、回腸、闌尾、盲腸及右半結(jié)腸，多為親銀性。后腸類癌包括左半結(jié)腸和直腸，多為銀反應陰性。

二、臨床特征

大多數(shù)GI-NENs生長緩慢，病程較長，早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，晚期可發(fā)生直接浸潤和遠處轉(zhuǎn)移。臨床癥狀因其發(fā)生部位不同而表現(xiàn)不同。

1.胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms,g-NENs）

分為3型，1型和2型g-NENs是由高胃泌素血癥引起的腸嗜鉻細胞樣細胞瘤，幾乎無癥狀。1型g-NENs是由自身免疫性慢性萎縮胃炎繼發(fā)胃酸缺乏引起，內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為胃底息肉，預后好[7]。2型g-NENs是由胃泌素瘤分泌大量激素導致高胃泌素血癥引起，易出現(xiàn)肝及遠端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3型g-NENs少見，惡性程度高，易出現(xiàn)腹腔外轉(zhuǎn)移。g-NENs多發(fā)生胃體、胃底部，呈結(jié)節(jié)樣、息肉樣改變，晚期可出現(xiàn)上腹痛、燒灼感、惡心嘔吐等消化不良癥狀或引起上消化道出血。據(jù)報道，g-NENs有高生長抑素受體表達[8]，最新研究顯示生長抑素受體顯像在定位類癌有高度特異性和敏感性[9]。

2.十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（duodenal neuroendocrine neoplasms,d-NENs）

大多數(shù)局限于黏膜層及黏膜下層，直徑小于2 cm，無特異臨床癥狀，臨床常因消化不良癥狀行胃鏡檢查時無意發(fā)現(xiàn)。

3.小腸NENs

占小腸腫瘤的30%～50%，多數(shù)小腸NENs患者存在多中心病灶或者并發(fā)其他部位原發(fā)惡性腫瘤。小腸NENs早期無特異性臨床癥狀，后期隨著腫瘤增大可出現(xiàn)腹痛、腸套疊、不全腸梗阻、消化道出血及腹部包塊等，纖維化是小腸NENs的特征性表現(xiàn)，常出現(xiàn)在腸系膜，易合并小腸梗阻。在轉(zhuǎn)移性小腸NENs中，20%～30%患者出現(xiàn)類癌綜合征。

4.闌尾NENs

有學者認為闌尾是類癌的高發(fā)部位，占闌尾惡性腫瘤的80%以上，闌尾NENs極少發(fā)生類癌綜合征，腫瘤主要位于黏膜下層，體積小，大多數(shù)直徑小于1 cm，多數(shù)發(fā)生于闌尾尖部，少數(shù)表現(xiàn)為體、根部增厚，阻塞闌尾腔而引起急性闌尾炎。闌尾NENs病程較長，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，可侵犯系膜或腹膜，多為單發(fā)。闌尾NENs不出現(xiàn)闌尾腔阻塞時常無癥狀，確診較困難，即使出現(xiàn)癥狀是亦難以與急慢性闌尾炎區(qū)分，多數(shù)患者是因為闌尾炎手術(shù)術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)或臨床癥狀最初表現(xiàn)為腹部疼痛和腫塊。

5.結(jié)腸NENs

常見癥狀表現(xiàn)為腹痛，食欲下降、體重減輕、腹瀉、腹部壓痛、腹部包塊、血便等，無類癌綜合征發(fā)生，發(fā)生部位常見于盲腸、升結(jié)腸和橫結(jié)腸，大部分病例在診斷時已有轉(zhuǎn)移，較其他部位類癌惡性程度高，周圍淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移率高，確診時50%以上已有轉(zhuǎn)移，應行根治性切除，手術(shù)方式同結(jié)腸癌。

6.直腸NENs

無特異性臨床癥狀，可有疼痛、便秘及排便習慣的改變，少數(shù)有便血癥狀，部分患者有肛門疼痛和瘙癢，晚期表現(xiàn)為排便困難、排便次數(shù)增多、排便不盡感、排黏液膿血便等，腫瘤過大可導致腸梗阻，侵犯周圍組織可引起骶尾部疼痛和排尿困難。腸鏡下表現(xiàn)為丘狀或半球形隆起，少數(shù)呈表現(xiàn)為黏膜下腫瘤特征，表面黏膜光滑，邊界清楚，色澤發(fā)黃，質(zhì)地偏硬，活檢鉗觸之見黏膜下活動，壓之無凹痕，活檢時感質(zhì)地偏韌。<2 cm直腸NENs極少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，內(nèi)鏡下切除可根治，預后良好，因?qū)儆诤竽c來源，基本不分泌5-HT，多不發(fā)生類癌綜合征[10]。

三、臨床診斷

由于GI-NENs起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，這些細胞通常具有分泌某些肽類或者胺類激素的功能，血液和尿液中某些肽類和胺類活性物質(zhì)及代謝產(chǎn)物陽性，對GI-NENs診斷有一定價值。常用的活性物質(zhì)檢測有以下幾項：①血清嗜鉻粒蛋白（Chromogranin A,CgA）是存在于細胞內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒中，是內(nèi)分泌顆粒基質(zhì)的一種特殊成分，是目前顯示神經(jīng)內(nèi)分泌細胞最敏感、特異性最強的標記物[11]，可以指導治療，評估療效，還可以預測預后。②24 h尿液中5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA）含量，GI-NENs分泌過量的5-HT，其在肝臟內(nèi)經(jīng)單胺氧化酶作用轉(zhuǎn)化為具有生物活性的5-HIAA，最后經(jīng)尿液排出。出現(xiàn)類癌綜合征的患者，24 h尿液中5-HIAA排出量會更高，但需要排除進食色氨酸含量高的飲食，如香蕉、西紅柿、菠蘿等。③其他生化指標如胃泌素、生長抑素、生長激素、皮質(zhì)醇、胰多肽等檢測因GI-NENs的不同部位而特異度各異。

由于GI-NENs臨床表現(xiàn)的多樣性和不典型性，影像學檢查是協(xié)助診斷尤其是腫瘤定位診斷的重要手段。臨床可用于GI-NENs定位診斷的檢查：①內(nèi)鏡檢查和腔內(nèi)超聲（endoscopic ultrasonography, EUS）檢查，多用于胃、十二指腸、結(jié)腸的檢查，內(nèi)鏡下可見黏膜下隆起，色發(fā)黃，表面黏膜可破潰，伴糜爛或潰瘍，活檢質(zhì)偏韌，應該多處深挖取材。EUS是確定類癌浸潤深度最有效的方法[12]，它能對消化道管壁準確分層，顯示病灶與直腸壁各層次的關系，從而判斷類癌的起源、大小、內(nèi)部回聲、邊界、有無肌層和周圍血管浸潤，對局部腫瘤分期及指導行內(nèi)鏡下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）或手術(shù)治療方案有重要意義。②生長抑素受體（somatostatin receptor,SSTR）顯像技術(shù)（SRS），SRS就是將適量的放射性核素標記的生長抑素（somatostatin,SST）類似物引入人體內(nèi)，使其與腫瘤表面的SSTR特異性結(jié)合，使腫瘤顯像，從而進行腫瘤灶和轉(zhuǎn)移灶定位及診斷的技術(shù)[13]。SRS還可用于預測腫瘤對生長抑素類藥物或核素治療的敏感性。③CT、MRI及正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（Positron emission tomography,PET）等，CT、MRI可以發(fā)現(xiàn)直徑大于1 cm的病灶，檢查陽性率在60%～90%之間，尤其在評估腫瘤與鄰近器官、血管和神經(jīng)的關系，發(fā)現(xiàn)肝臟、淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移灶，預測手術(shù)的可行性。PET是一種功能性顯像技術(shù)，可以反映腫瘤的代謝情況，可作為SRS的彌補性檢查手段。

四、內(nèi)鏡下治療及后續(xù)治療現(xiàn)狀

GI-NENs一經(jīng)確診后，過去主張開腹手術(shù)治療，近年來隨著內(nèi)鏡新技術(shù)的不斷開展及內(nèi)鏡醫(yī)師內(nèi)鏡下治療水平的提高，為GI-NENs治療提供了新的治療手段。只要早期診斷便可達到在內(nèi)鏡下根治性切除。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療具有創(chuàng)傷性小，術(shù)后恢復快，并發(fā)癥少，住院時間短，費用相對低，療效與外科手術(shù)相當?shù)葍?yōu)點。目前GINENs的治療規(guī)范尚存差異，一般認為直徑小于1 cm的GI-NENs極少轉(zhuǎn)移，直徑1～2 cm的轉(zhuǎn)移率為4%～30%，直徑大于2 cm的轉(zhuǎn)移率可達70%～80%[1]。局限于黏膜層和黏膜下層的小的（腫瘤直徑＜1 cm）十二指腸NENs、結(jié)直腸NENs及伴有高胃泌素血癥的胃NENs（腫瘤直徑＜1 cm且數(shù)量＜5個），均可在內(nèi)鏡下切除。在內(nèi)鏡腫瘤切除之前，需行EUS檢查，以判斷腫瘤的浸潤深度。目前內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療較成熟的方法有：EMR、改良的EMR術(shù)，如帶透明帽的EMR、雙通道EMR、帶結(jié)扎器的內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)（ESMR-L）、以及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）等[14]。EMR通過黏膜下注射等滲鹽水使病變黏膜與黏膜下層分離，后用圈套電凝切除，達到根除黏膜層早期癌的一種新型治療手段。ESD是以內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)為基礎，對于起源黏膜層及黏膜下層較大病變完整切除，術(shù)后復發(fā)少，還能對切除標本做全面的病理學檢查，能明確GI-NENs浸潤深度、分化程度、判斷是否需要追加外科手術(shù)等優(yōu)點。

當腫瘤浸潤超過黏膜下層、EMR術(shù)后切緣陽性、存在遠處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，應行根治性手術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃。合并肝轉(zhuǎn)移的GI-NENs患者可行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)或局部治療控制肝轉(zhuǎn)移灶，如射頻消融（RFA）、肝動脈化療栓塞（TACE）等減輕腫瘤負荷，減少激素分泌。SRS陽性患者可考慮在減瘤術(shù)后行肽受體放射性同位素（peptide receptor targeted radiotherapy,PRRT）治療，可使患者遠期生存受益[15]。對于進展期腫瘤，雖無法進行根治性手術(shù)，也應積極手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，并清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，達到減低瘤負荷，減輕腫瘤引起的局部壓迫癥狀及與激素分泌相關的臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量為目的。

目前用于GI-NENs治療的藥物主要有生長抑素類似物（somatotatin analogue,SSA）、干擾素（IFN）、依維莫司、化療藥物等。對于無癥狀、腫瘤負荷較低同時疾病穩(wěn)定的患者，可考慮每3～12個月進行腫瘤標記物和影像學的密切隨訪，直至疾病明顯進展?？傊瓽I-NENs的治療是在個體化基礎上的多學科綜合治療。

五、總結(jié)

隨著人們對該類疾病認識的不斷加深，相信在不久的將來GI-NENs的早期確診率會有所提高。預后主要取決于GI-NENs生物學行為，與腫瘤的生長部位、大小、浸潤深度、淋巴結(jié)和遠隔臟器是否轉(zhuǎn)移有關[16]，出現(xiàn)類癌綜合征預后相對較差，總體與其他腫瘤相比，GI-NENs的預后相對較好。爭取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早期內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療，術(shù)后重視定期隨訪，隨訪包括生化指標血CgA、影像學及內(nèi)鏡檢查等。

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2014-06-20）

（本文編輯：龔偉）

10.3969/j.issn.1672-2159.2014.06.007

010050內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

陳春華，E-mail：szgadc@163.com