田亞麗，張建清，楊 媚，白 鴿，馬曉麗，張 莉

腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，是當(dāng)今常見死因之一。化療仍是晚期實(shí)體瘤患者主要的治療手段，但在追求療效的同時，化療藥物的毒副作用也備受關(guān)注。順鉑及卡鉑是臨床上較為常用的化療藥物，Seng等［1］發(fā)現(xiàn)順鉑可增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險，但目前關(guān)于卡鉑與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的關(guān)系仍存在爭議?？ㄣK主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等，也可用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌等，還可用于放射增效治療。本研究采用Meta分析方法評價以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的關(guān)系，為臨床提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為前瞻性Ⅱ期或Ⅲ期 (因Ⅳ期臨床試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)少而未納入)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT);(2)研究對象為經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，和/或經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為晚期實(shí)體瘤患者;(3)干預(yù)措施:卡鉑組采用以卡鉑為基礎(chǔ)的化療，非卡鉑組采用以非卡鉑為基礎(chǔ)的化療;(4)結(jié)局指標(biāo):靜脈血栓栓塞事件 (深靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非臨床RCT;(2)Jadad評分＜2分;(3)無法獲得全文的會議摘要及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);(4)干預(yù)措施中不包括卡鉑，和/或結(jié)局指標(biāo)未提及靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 采用Cochrone協(xié)作網(wǎng)Handbook RCT檢索策略，通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Web of Science、CBM、CNKI和Wangfang Data等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“卡鉑”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“實(shí)體瘤”，英文檢索詞為“carboplain”“randomized clinical trial”“cancer”，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索時限為1990—2013年，無語種限制;同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，手工檢索相關(guān)會議論文集。

1.3 文獻(xiàn)篩選及信息提取 文獻(xiàn)篩選由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行，通過閱讀所獲文獻(xiàn)的題目、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對于難以判斷的文獻(xiàn)通過詳細(xì)閱讀全文后由兩名研究員共同決定，遇有不同意見則通過討論或由第三位研究員決定是否納入［2］。提取的信息主要包括第一作者姓名、發(fā)表年份、例數(shù)、國家及一般情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照J(rèn)adad評分標(biāo)準(zhǔn)評價所納入的RCT的質(zhì)量，由2位研究員獨(dú)立地評價納入文獻(xiàn)隨機(jī)分配、盲法設(shè)置、統(tǒng)計(jì)分析方法等，總分為1～5分，以1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用I2檢驗(yàn)對研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，以I2＞50%為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用相對危險度 (RR)及其95%CI合并效應(yīng)量，假設(shè)檢驗(yàn)采用u檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以RR值為橫坐標(biāo)，logRR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，采用Begg's檢驗(yàn)分析可能的發(fā)表偏倚，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大時采用Meta回歸分析以找出異質(zhì)性來源。考慮到各研究樣本量、質(zhì)量及權(quán)重的差異，剔除某一研究可能會影響Meta分析結(jié)果，因此需剔除質(zhì)量較低文獻(xiàn) (Jadad評分1～2分)后進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索數(shù)據(jù)庫獲得1 258篇文獻(xiàn)，通過剔重、閱讀摘要及全文后納入107篇文獻(xiàn)，再根據(jù)上述文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入20篇文獻(xiàn)［3－22］，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價 納入的20篇文獻(xiàn)共包括4 863例晚期實(shí)體瘤患者，其中卡鉑組2 171例，非卡鉑組2 692例。腫瘤類型包括非小細(xì)胞肺癌14篇［3－16］、小細(xì)胞肺癌1 篇［17］、膀胱癌1 篇［18］、睪丸腫瘤 1 篇［19］、頭頸部腫瘤 1篇［20］、乳腺癌 1 篇［21］、胃癌1 篇［22］。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screen

2.3 Meta分析結(jié)果 20項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=0，P=0.55)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險無關(guān)〔RR=0.48，95%CI(0.26，0.90)，Z=2.29，P=0.02，見圖 2〕。

2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)，散點(diǎn)集中分布在直線兩側(cè)并靠近漏斗中部，對稱性好 (見圖3)，納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖2 以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險關(guān)系的Meta分析結(jié)果Figure 2 Meta－analysis on relationship between carboplatin based chemotherapy and VTE risk in patients with advanced solid tumors

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價Table 1 Basic characteristics of quality evaluation of included literature

2.5 敏感性分析 納入文獻(xiàn)中高質(zhì)量文獻(xiàn)共有13篇［4，6－7，9，11－13，15－16，18－19，21－22］，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=10%，P=0.35)，采用固定效應(yīng)模型;敏感性分析結(jié)果顯示，以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險無關(guān)〔RR=0.38，95%CI(0.18，0.82)，Z=2.46，P=0.01，見圖4〕。

3 討論

圖3 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 3 Funnel plot of published bias of included literature

圖4 以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險關(guān)系的敏感性分析結(jié)果Figure 4 Sensitivity analysis on relationship between carboplatin based chemotherapy and VTE risk in patients with advanced solid tumors

研究表明，腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險較普通人群高4～8倍［23－25］，腫瘤患者合并多種疾病、腫瘤分期較晚、體質(zhì)較弱時可增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險［26－27］，靜脈血栓栓塞性疾病是晚期實(shí)體腫瘤患者死亡的重要原因。本研究共納入20項(xiàng)RCT，Jadad評分為2～3分，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，于是采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險無關(guān)〔RR=0.48，95%CI(0.26，0.90)〕，表明以卡鉑為基礎(chǔ)的化療不增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險。進(jìn)一步剔除質(zhì)量較低的文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果與原Meta分析結(jié)果一致，說明本研究可靠性較好。

卡鉑及順鉑同屬細(xì)胞周期非特異性藥物，均被廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體瘤的治療中。目前，以卡鉑為基礎(chǔ)的化療不增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的具體作用機(jī)制尚不清楚。Seng等［1］進(jìn)行的關(guān)于順鉑與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞事件相關(guān)性的薈萃分析顯示，順鉑誘導(dǎo)靜脈血栓栓塞的機(jī)制是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷、血小板活化及上調(diào)血栓形成因子等，順鉑引起的腎功能障礙也可能起到了一定的促進(jìn)作用，而卡鉑不會導(dǎo)致上述引起血栓栓塞的機(jī)體變化，且腎毒性較輕，因此，以卡鉑為基礎(chǔ)的化療不增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的作用機(jī)制可能與此有關(guān)。此外，在晚期實(shí)體瘤患者的治療過程中，卡鉑作用于機(jī)體后是否會導(dǎo)致體內(nèi)作用靶點(diǎn)發(fā)生改變從而降低了靜脈血栓栓塞風(fēng)險，這方面作用機(jī)制還需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

本研究存在的局限性與不足:(1)納入文獻(xiàn)的治療方案各異，不能排除卡鉑與其他化療藥物聯(lián)合使用時對本研究結(jié)果造成的影響;(2)在篩選文獻(xiàn)過程中發(fā)現(xiàn)，部分文獻(xiàn)沒有具體描述靜脈血栓栓塞事件的相關(guān)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致其未能納入本研究，可能會產(chǎn)生一定的偏倚［28］;(3)各文獻(xiàn)對于靜脈血栓栓塞事件的定義不統(tǒng)一，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致;(4)單個臨床試驗(yàn)樣本量小，還需開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT以進(jìn)一步評價以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的關(guān)系，從而得到更加科學(xué)、可靠的結(jié)論;(5)部分納入文獻(xiàn)靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率為0，導(dǎo)致本研究進(jìn)行Meta分析和敏感性分析時均有不可評價的文獻(xiàn)，但沒有發(fā)生靜脈血栓栓塞事件對臨床試驗(yàn)結(jié)果亦有很大的指導(dǎo)意義。

目前，關(guān)于以卡鉑為基礎(chǔ)的化療與靜脈血栓栓塞風(fēng)險間的關(guān)系研究極少，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，可以認(rèn)為以卡鉑為基礎(chǔ)的化療不增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險。本研究結(jié)論使臨床醫(yī)師和患者對卡鉑有了進(jìn)一步認(rèn)識，為今后臨床上卡鉑藥物的應(yīng)用提供了幫助。但以卡鉑為基礎(chǔ)的化療不增加晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的具體作用機(jī)制尚不清楚，仍是今后研究的方向，而關(guān)于晚期實(shí)體瘤靜脈血栓栓塞患者基因易患性位點(diǎn)及卡鉑作用靶點(diǎn)的研究將成為惡性腫瘤新藥研發(fā)方向。需要指出的是，在報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果時規(guī)范晚期實(shí)體瘤患者靜脈血栓栓塞事件的報(bào)告，提供相關(guān)數(shù)據(jù)，可以為新化療方案的制定及完善現(xiàn)有化療方案，降低患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險提供更好的幫助。

1 Seng S，Liu Z，Chiu SK，et al.Risk of venous thromboembolism in patients with cancer treated with Cisplatin:a systematic review and meta－analysis［J］.Journal of Clinical Oncology，2012，30(35):4416－4426.

2 Cohen J.A coefficient of agreement for nominal scales［J］.Educational and Psychological Measurement，1960，20(1):37 －46.

3 Sweeney CJ，Zhu J，Sandler AB，et al.Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594 ［J］.Cancer，2001，92(10):2639 －2647.

4 Scagliotti GV，De Marinis F，Rinaldi M，et al.PhaseⅢ randomized trial comparing three platinum－based doublets in advanced non－small－cell lung cancer［J］.Journal of Clinical Oncology，2002，20(21):4285－4291.

5 Kosmidis P，Mylonakis N，Nicolaides C，et al.Paclitaxel plus carboplatin versus gemcitabine plus paclitaxel in advanced non－small－cell lung cancer:a phaseⅢ randomized trial［J］.Journal of Clinical Oncology，2002，20(17):3578－3585.

6 Edelman MJ，Clark JI，Chansky K，et al.Randomized phaseⅡ trial of sequential chemotherapy in advanced non－small cell lung cancer(swog 9806)carboplatin/gemcitabine followed by paclitaxel or cisplatin/vinorelbine followed by docetaxel［J］.Clinical Cancer Research，2004，10(15):5022－5026.

7 Scagliotti GV，Kortsik C，Dark GG，et al.Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first－line treatment in advanced non－small cell lung cancer:a multicenter，randomized，phaseⅡtrial［J］.Clinical Cancer Research，2005，11(2):690－696.

8 Lilenbaum RC，Chen CS，Chidiac T，et al.PhaseⅡ randomized trial of vinorelbine and gemcitabine versus carboplatin and paclitaxel in advanced non－small－cell lung cancer［J］.Annals of Oncology，2005，16(1):97－101.

9 Booton R，Lorigan P，Anderson H，et al.A phaseⅢ trial of docetaxel/carboplatin versus mitomycin C/ifosfamide/cisplatin(MIC)or mitomycin C/vinblastine/cisplatin(MVP)in patients with advanced nonsmall－cell lung cancer:a randomised multicentre trial of the British Thoracic Oncology Group(BTOG1)［J］.Annals of Oncology，2006，17(7):1111－1119.

10 Yamamoto N，Nakagawa K，Uejima H，et al.Randomized phaseⅡstudy of carboplatin/gemcitabine versus vinorelbine/gemcitabine in patients with advanced nonsmall cell lung cancer ［J］.Cancer，2006，107(3):599－605.

11 Ohe Y，Ohashi Y，Kubota K，et al.Randomized phaseⅢ study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel，cisplatin plus gemcitabine，and cisplatin plus vinorelbine for advanced non －small－cell lung cancer:Four－Arm Cooperative Study in Japan［J］.Annals of Oncology，2007，18(2):317 －323.

12 Kubota K，Kawahara M，Ogawara M，et al.Vinorelbine plus gemcitabine followed by docetaxel versus carboplatin plus paclitaxel in patients with advanced non－small－cell lung cancer:a randomised，openlabel，phaseⅢ study ［J］.The Lancet Oncology，2008，9(12):1135－1142.

13 Kosmidis PA，Kalofonos HP，Christodoulou C，et al.Paclitaxel and gemcitabine versus carboplatin and gemcitabine in patients with advanced non－small－cell lung cancer.A phaseⅢ study of the Hellenic Cooperative Oncology Group ［J］.Annals of Oncology，2008，19(1):115－122.

14 Spigel DR，Hainsworth JD，Shipley DL，et al.A randomizde phaseⅡtrial of pemetrexed/gemcitabine/bevacizumab or pemetrexed/carboplatin/bevacizumab in the first－line treatment of elderly patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Journal of Thoracic Oncology，2012，7(1):196－202.

15 Yang J，Zhou Q，Liao R，et al.Nedaplatin/gemcitabine versus carboplatin/gemcitabine in treatment of advanced non－small cell lung cancer:a randomized clinical trial［J］.Chinese Journal of Cancer Research，2012，24(2):97 －102.

16 Saito H，Nakagawa K，Takeda K，et al.Randomized phaseⅡ study of carboplatin－paclitaxel or gemcitabine－vinorelbine in patients with advanced nonsmall cell lung cancer and a performance status of 2:West Japan Thoracic Oncology Group 0004［J］.American Journal of Clinical Oncology，2012，35(1):58－63.

17 Skarlos DV，Samantas E，Kosmidis P，et al.Randomized comparison of etoposide－cisplatin vs.etoposide－carboplatin and irradiation in small－cell lung cancer.A Hellenic Co－operative Oncology Group study［J］.Annals of Oncology，1994，5(7):601－607.

18 Dreicer R，Manola J，Roth BJ，et al.PhaseⅢ trial of methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium ［J］.Cancer，2004，100(8):1639 －1645.

19 Horwich A，Oliver RT，Wilkinson PM，et al.A medical research council randomized trial of single agent carboplatin versus etoposide and cisplatin for advanced metastatic seminoma［J］.British Journal of Cancer，2000，83(12):1623.

20 Homma A，Shirato H，F(xiàn)uruta Y，et al.Randomized phaseⅡ trial of concomitant chemoradiotherapy using weekly carboplatin or daily lowdose cisplatin for squamous cell carcinoma of the head and neck ［J］.The Cancer Journal，2004，10(5):326 －332.

21 Valero V，F(xiàn)orbes J，Pegram MD，et al.Multicenter phaseⅢ randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel，carboplatin，and trastuzumab as first－line chemotherapy for patients with HER2－gene－amplified metastatic breast cancer(BCIRG 007 study):two highly active therapeutic regimens［J］.Journal of Clinical Oncology，2011，29(2):149－156.

22 Alberts DS，Green S，Hannigan EV，et al.Improved therapeutic index of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide:final report by the Southwest Oncology Group of a phaseⅢ randomized trial in stagesⅢ andⅣ ovarian cancer［J］.Journal of Clinical Oncology，1992，10(5):706 －717.

23 Blom JW，Doggen CJ，Osanto S，et al.Malignancies，prothrombotic mutations，and the risk of venous thrombosis［J］.JAMA:The Journal of The American Medical Association，2005，293(6):715 －722.

24 Heit JA，Silverstein MD，Mohr DN，et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism:a population－based case－control study ［J］.Archives of Internal Medicine，2000，160(6):809－815.

25 Khorana AA，Connolly GC.Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer［J］.Journal of Clinical Oncology，2009，27(29):4839－4847.

26 Monreal M，F(xiàn)algá C，Valle R，et al.Venous thromboembolism in patients with renal insufficiency:findings from the RIETE Registry［J］.The American Journal of Medicine，2006，119(12):1073 －1079.

27 Aapro M，Scherhag A，Burger HU.Effect of treatment with epoetinβ on survival，tumour progression and thromboembolic events in patients with cancer:an updated meta－analysis of 12 randomised controlled studies including 2301 patients ［J］.British Journal of Cancer，2008，99(1):14－22.

28 Weissman CH，Reynolds CH，Neubauer MA，et al.A phaseⅢ randomized trial of gemcitabine－oxaliplatin versus carboplatin－paclitaxel as first－line therapy in patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Journal of Thoracic Oncology，2011，6(2):358 －364.