周素英+陳國榮+馮國飛+潘丹+張品南+楊小敏+夏作利

[摘要] 目的 探討宮頸癌中EGFR及VEGF的表達與宮頸癌的關系及其相關性。方法 采用免疫組化EnVision法檢測80例宮頸癌組織芯片中EGFR和VEGF的表達，分析其與宮頸癌臨床病理特征的關系及其間相關性。結(jié)果 宮頸癌中的EGFR和VEGF陽性表達率分別為94.8%、79.1%，癌旁組織中的表達率分別為15%、20%。兩者在兩種組織中的表達有顯著差異（P<0.01）。EGFR表達與腫瘤大小、組織類型、病理分級、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期有關（P<0.05）；VEGF與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期有關（P<0.05）；EGFR和VEGF表達兩者之間有顯著性相關性（r=0.2548，P<0.05）。結(jié)論 EGFR和VEGF高表達與宮頸癌的生長、浸潤轉(zhuǎn)移及預后有相關性，兩者在宮頸癌的發(fā)展中可能存在協(xié)同作用。

[關鍵詞] 宮頸癌；EGFR；VEGF；免疫組織化學；組織芯片；靶向治療

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）02-0068-04

Expression and correlation of EGFR and VEGF in cervical carcinoma

ZHOU Suying1 CHEN Guorong2 FENG Guofei1 PAN Dan1 ZHANG Pinnan1 YANG Xiaomin1 XIA Zuoli1

1.Department of Pathology， the Peoples Hospital of Wenzhou City in Zhejiang Province， Wenzhou 325200， China；

2.Department of Pathology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To study the relationship between the expressions of EGFR， VEGF in cervical carcinoma and to observe the correlation between EGFR and VEGF in them. Methods The expressions of EGFR and VEGF were studied by immunohistochemical EnVision in tissue microarray containing 80 cervical carcinoma tissues and the corresponding adjacent tissues. The relationship between EGFR and VEGF expression and the chinicopathological features was analyzed. Results The positive rates of EGFR and VEGF were 94.8% and 79.1% respectively in cervical carcinoma. However they were 15% and 20% respectively in the corresponding adjacent tissues. Expressions of EGFR and VEGF proteins were significantly higher in cervical carcinoma than those in adjacent tissues （P<0.01）. The overexpression of EGFR was found significantly associated with the tumer size，tissue type，differentiation degree， knubbly invasive depth，lymphnode metastasis and clinical stage（P<0.05）. That of VEGF found significantly associated with the tumer size，lymphnode metastasis and clinical stage （P<0.05）. Besides， the overexpression of EGFR was correlated with the overexpression of VEGF （r=0.2548， P<0.05）. Conclusion The overexpression of EGFR and VEGF in cervical carcinoma are closely correlated with the growth， invasion and metastasis， prognosis， and maybe have synergistic effect in development of cervical carcinoma.

[Key words] Cervical carcinoma； Epidermal growth factor receptor（EGFR）； Vascular endothelial growth factor（VEGF）； Immunohistochemistry； Tissue microarray； Targeted therapy

宮頸癌是發(fā)生在全球女性中第二大常見的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率有逐年上升且發(fā)病年輕化的趨勢。表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的重要因素，它與相應的配體結(jié)合后，形成同源二聚體或異源二聚體，使受體的酪氨酸激酶，啟動一系列調(diào)節(jié)細胞各方面功能的下游信號轉(zhuǎn)導通路，包括細胞增殖、凋亡、血管發(fā)生、吸附和運動性，在癌組織中，這些通路調(diào)節(jié)障礙，可致使細胞過度增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥[2]。endprint

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生長因子，有促進血管內(nèi)皮細胞分化、增生、遷移和浸潤的作用[3]，在多種腫瘤中VEGF的表達增高，并且其水平的高低與腫瘤的某些生物學行為有密切關系。本文對構(gòu)建含有80例宮頸癌和癌旁組織標本的組織芯片進行免疫組化EnVision法檢測EGFR、VEGF的表達，以探討宮頸癌發(fā)生發(fā)展中EGFR、VEGF表達與宮頸癌臨床病理特征的關系和相關性，尋找宮頸癌抗腫瘤治療的靶點。

1資料與方法

1.1臨床資料

隨機選擇溫州市人民醫(yī)院病理科2003～2009年間80例宮頸癌根治術(shù)石蠟包埋組織蠟塊。包括鱗癌、腺鱗癌、腺癌，患者年齡 31～72歲。切4 μm切片1張，HE染色后，在蠟塊上選取癌組織區(qū)域，采用手術(shù)組織芯片制備儀，制備成陣列分別為6×4，7×4，7×4，3個組織芯片蠟塊。另取癌旁組織20例作為對照，宮頸癌病理分級按WHO分級標準。臨床分期按FIGO的標準。

1.2方法

組織芯片上免疫組化采用EnVision二步法，DAB顯色。鼠單抗EGFR檢測試劑盒購自北京中山生物技術(shù)有限公司，鼠抗人VEGF單克隆抗體購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。石蠟切片脫蠟，梯度酒精水化，4%過氧化氫阻斷內(nèi)源性過氧化物酶活性，按各檢測物試劑盒說明書進行，蘇木素復染，中性樹膠封固，鏡下觀察結(jié)果，記錄并拍照。以已知陽性片為陽性對照，用磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗為陰性對照。2人雙盲法觀察切片，選取至少5個具有代表性高倍視野（細胞數(shù)不少于1000個），對免疫組化結(jié)果進行評估。

1.3結(jié)果判斷

EGFR表達物定位于細胞漿或細胞膜，以膜著色為主，呈棕黃色；VEGF主要定位于細胞漿，呈棕黃色；鏡下根據(jù)顯色強度和陽性細胞百分率，采用半定量積分法判斷結(jié)果：基本不著色為0分，著色淺為1分，著色適中為2分，著色深為3分，每張切片陽性細胞占≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分；兩者積分相乘，陰性≤1分，弱陽性2～4分，強陽性為≥5分。

1.4統(tǒng)計學處理

以SPSS統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，EGFR和VEGF在宮頸癌與癌旁組織中陽性表達率的比較及其與臨床病理特征各組間的比較采用χ2檢驗；變量間相關性用Pearson直線相關分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR和VEGF在宮頸癌組織及癌旁組織中的表達

組織芯片經(jīng)HE染色后發(fā)現(xiàn)2例組織點發(fā)生脫片、移位，1例定位有誤，未見腫瘤細胞，剔除此3例病例組織學觀察77例。EGFR陽性信號在宮頸癌組織中主要分布于癌巢中（見圖1）。細胞漿或細胞膜著色，著淡黃色、黃色、棕黃色，同一切片中陽性細胞分布不均，染色范圍及程度不同，癌旁與間質(zhì)表達淡于癌巢。在鱗癌中，角化區(qū)域淡于非角化區(qū)域。鱗癌表達強于腺癌及腺鱗癌。20例癌旁組織中，3例偶見弱陽性表達，表達位于其基底細胞層及上層不典型增生細胞層；77例宮頸癌中，73例表達陽性，4例陰性，陽性率為94.8%，宮頸癌中EGFR的表達顯著高于癌旁組織（校正法：χ2=54.998，P<0.01）（見圖2）。

VEGF陽性信號在宮頸癌中主要分布與癌巢中（見圖1）。細胞漿著色，呈淡黃色、黃色、棕黃色；癌旁中心區(qū)強于周邊區(qū)，癌旁與間質(zhì)表達呈陰性或灶區(qū)弱表達，與癌巢表達對比鮮明。同時癌旁與間質(zhì)內(nèi)可見部分組織細胞（吞噬細胞）呈陽性表達。20例癌旁組織中，4例表達陽性；宮頸癌中，61例表達陽性，陽性率為79.1%，宮頸癌中EGFR、VEGF的表達顯著高于癌旁組織（χ2=25.1871，P<0.01）（見圖2）。

2.2 EGFR及VEGF的表達與宮頸癌臨床病理特征及預后的關系

EGFR在不同年齡、腫瘤大小、組織類型、病理分級、浸潤深度、臨床分期以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各組中的陰性與陽性表達率比較，差異有統(tǒng)計學意義，與腫瘤的大小、浸潤深度呈正相關（P<0.05，P< 0.01）；與腫瘤的病理分級、臨床分期呈負相關（P<0.05），在鱗癌中顯著高于非鱗癌中（P< 0.01），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（P<0.05），而與年齡無顯著性差異。見表1。

VEGF在腫瘤大小、臨床分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各組中的陽性、陰性表達率比較，差異有統(tǒng)計學意義，與腫瘤的大小呈正相關（P<0.05）；與腫瘤的臨床分期呈負相關，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P<0.05，P<0.01）；與年齡、組織類型浸潤深度、病理分級無顯著性差異。

2.3 EGFR和VEGF表達的相關性

Pearson直線相關分析顯示，宮頸癌組織中EGFR和VEGF的表達呈正相關（r=0.2548，P<0.05），見表2。

表2 EGFR和VEGF在宮頸癌中表達的相關性

注：Pearson列聯(lián)相關系數(shù) r=0.2548

3 討論

原癌基因cerbB-1（HER-1）的表達產(chǎn)物—EGFR就位于人染色體7p13-7p12上，屬I型跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，其與配體EGF結(jié)合后可促進細胞的增殖分化并加速細胞的惡性轉(zhuǎn)化[4]。近年研究者越來越關注遺傳學分子標記與疾病臨床預后的關系，這既是在了解該病發(fā)展的分子基礎以達到準確地進行臨床病理學診斷的需要，更是選擇有效的分子靶向治療而使疾病得以及時遏制并最終獲得滿意療效和重要依據(jù)之一[2]。因此，很有必要研究宮頸癌與腫瘤治療重要靶標EGFR的關系。

EGFR強陽性表達率在鱗癌中顯著高于非鱗癌中，在鱗癌中EGFR在分化差的癌細胞表達強，在分化好的癌細胞表達弱，這提示EGFR與鱗狀上皮的增殖和分化有關；在其他臨床病理因素中，EGFR的表達與宮頸癌腫瘤的大小、病理分級、浸潤深度、臨床分期有顯著性差異，與腫瘤的大小、浸潤深度呈正相關；與腫瘤的病理分級、臨床分期呈負相關；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；而與年齡無顯著性差異，此結(jié)果與大多數(shù)文獻報道一致[5]。本研究提示EGFR是參與宮頸癌浸潤、轉(zhuǎn)移分子機制的重要分子，其過度表達與低分化、高增殖、易轉(zhuǎn)移有關，可作為制定宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向及其預后的一個有效指標。此外，我們發(fā)現(xiàn)，在腺癌或腺鱗癌中，EGFR表達陽性率較鱗癌低，這與Fatima Baltazar等[6]研究結(jié)果相符。但本組腺癌或腺鱗癌例數(shù)較少，其原因有待更多樣本量的研究。endprint

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種內(nèi)皮細胞的特異性有絲分裂原，在體外能促進內(nèi)皮細胞的生長，在體內(nèi)可誘導血管發(fā)生[7]。研究表明，VEGF通過VEGFR介導的受體信號轉(zhuǎn)導通路，促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移，阻止內(nèi)皮細胞凋亡和宮腔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)退化，增加血管滲透性，從而促進腫瘤血管生成和腫瘤生長；并且目前以VEGFR信號轉(zhuǎn)導通路為靶點進行腫瘤靶向治療已在多種腫瘤取得了實質(zhì)性的療效[8]。

近年來，穆彥如等[9]、李雯等[10]認為VEGF參與宮頸癌變過程，且與腫瘤分化及臨床分期有關。李淼[3]、宋亞輝等[11]學者認為VEGF與宮頸癌有無淋巴結(jié)有關，但穆彥如等[9]認為它與腫瘤分化、組織學類型、浸潤深度無關。而宋濤等[12]又認為VEGF與組織學類型有關，腺癌的表達率高于鱗癌的表達率，他們的研究結(jié)果不甚一致。我們通過對含有80例宮頸癌的組織芯片進行研究，觀察有效對象77例，結(jié)果顯示：VEGF在宮頸癌中的陽性表達率為79.1%，且腫瘤周邊區(qū)域的VEGF表達水平較中央?yún)^(qū)域低，這與文獻[3]結(jié)果相近。結(jié)果表明宮頸癌中VEGF呈過表達，并且與腫瘤的大小、臨床分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，與年齡病理分級、浸潤深度、組織學類型無關。與腫瘤的大小，臨床分期有關，與浸潤深度無關，這與穆彥如等[9]、李雯等[10]的觀點是一致的；與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，這與文獻[3，11]的報道是吻合的，說明VEGF過表達者，惡性程度較高，易發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示腫瘤組織中VEGF水平在一定程度上反映腫瘤的局部浸潤活性和轉(zhuǎn)移潛能，與腫瘤的轉(zhuǎn)移分期臨床及預后密切相關。因此，對VEGF表達較高者，術(shù)中要警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌細胞浸潤可能。但本研究不支持與腫瘤分化有關，這與李雯等[10]的觀點不同，這尚需進一步探索。此外，我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤間質(zhì)中有些組織細胞呈陽性表達，這與VEGF已知的生物學理論相符，VEGF是腫瘤細胞、腫瘤侵入的巨噬細胞和肥大細胞所分泌的，以旁分泌的形式，刺激腫瘤內(nèi)皮細胞，誘導血管形成，促進腫瘤持續(xù)生長，并提高血管通透性[9]。

同時，我們分析了EGFR與VEGF在本組宮頸癌中表達的相關關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著EGFR增加，VEGF也不同程度增加，兩者的表達呈正相關，提示它們對宮頸癌有正效應作用，有聯(lián)合表達，它們表達越高，宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移功能越大，預后越差。以上研究結(jié)果支持EGFR已知的生物學理論[13]，它依賴的下游信號轉(zhuǎn)移通路激活，可以促進細胞增殖、抑制細胞凋亡和分化，并增加VEGF的表達水平，繼而促進新生血管形成、有利于腫瘤侵襲和遠處轉(zhuǎn)移。Ciardiello等[14]也發(fā)現(xiàn)EGFR能通過刺激腫瘤細胞分泌VEGF來誘導血管生成。二者聯(lián)合表達預示更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和更具有侵襲性的生物學行為。

EGFR和VEGF有著共同的信號傳導途徑，他們直接或間接作用于腫瘤細胞，EGFR是有關血管發(fā)生的受體，在腫瘤血管形成過程中的表皮細胞中表達[15]。本組研究表明在宮頸癌中二者均過表達，且呈正相關，與宮頸癌的TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關，具有協(xié)同效應，存在聯(lián)合表達。聯(lián)合應用EGFR阻斷劑和VEGF抑制劑分子靶向治療可能帶來更多效應。這預示著在宮頸癌中，以EGFR為靶點的靶向治療與以VEGF為靶點的抗血管生成療法聯(lián)合應用的可行性具有理論依據(jù)。

綜上所述，EGFR是參與宮頸癌浸潤、轉(zhuǎn)移分子機制的重要分子，其過度表達與低分化、高增殖、易轉(zhuǎn)移有關；VEGF與宮頸癌的生長、浸潤轉(zhuǎn)移、預后有關；它們在宮頸癌的表達呈正相關，且具有協(xié)同效應。通過對宮頸癌的活檢或根治標本組織進行EGFR和VEGF表達的病理檢測，指導臨床以兩者為靶點聯(lián)合靶向用藥能成為意義深遠的治療宮頸癌的新方法，值得推廣。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-03-19）endprint

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種內(nèi)皮細胞的特異性有絲分裂原，在體外能促進內(nèi)皮細胞的生長，在體內(nèi)可誘導血管發(fā)生[7]。研究表明，VEGF通過VEGFR介導的受體信號轉(zhuǎn)導通路，促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移，阻止內(nèi)皮細胞凋亡和宮腔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)退化，增加血管滲透性，從而促進腫瘤血管生成和腫瘤生長；并且目前以VEGFR信號轉(zhuǎn)導通路為靶點進行腫瘤靶向治療已在多種腫瘤取得了實質(zhì)性的療效[8]。

近年來，穆彥如等[9]、李雯等[10]認為VEGF參與宮頸癌變過程，且與腫瘤分化及臨床分期有關。李淼[3]、宋亞輝等[11]學者認為VEGF與宮頸癌有無淋巴結(jié)有關，但穆彥如等[9]認為它與腫瘤分化、組織學類型、浸潤深度無關。而宋濤等[12]又認為VEGF與組織學類型有關，腺癌的表達率高于鱗癌的表達率，他們的研究結(jié)果不甚一致。我們通過對含有80例宮頸癌的組織芯片進行研究，觀察有效對象77例，結(jié)果顯示：VEGF在宮頸癌中的陽性表達率為79.1%，且腫瘤周邊區(qū)域的VEGF表達水平較中央?yún)^(qū)域低，這與文獻[3]結(jié)果相近。結(jié)果表明宮頸癌中VEGF呈過表達，并且與腫瘤的大小、臨床分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，與年齡病理分級、浸潤深度、組織學類型無關。與腫瘤的大小，臨床分期有關，與浸潤深度無關，這與穆彥如等[9]、李雯等[10]的觀點是一致的；與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，這與文獻[3，11]的報道是吻合的，說明VEGF過表達者，惡性程度較高，易發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示腫瘤組織中VEGF水平在一定程度上反映腫瘤的局部浸潤活性和轉(zhuǎn)移潛能，與腫瘤的轉(zhuǎn)移分期臨床及預后密切相關。因此，對VEGF表達較高者，術(shù)中要警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌細胞浸潤可能。但本研究不支持與腫瘤分化有關，這與李雯等[10]的觀點不同，這尚需進一步探索。此外，我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤間質(zhì)中有些組織細胞呈陽性表達，這與VEGF已知的生物學理論相符，VEGF是腫瘤細胞、腫瘤侵入的巨噬細胞和肥大細胞所分泌的，以旁分泌的形式，刺激腫瘤內(nèi)皮細胞，誘導血管形成，促進腫瘤持續(xù)生長，并提高血管通透性[9]。

同時，我們分析了EGFR與VEGF在本組宮頸癌中表達的相關關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著EGFR增加，VEGF也不同程度增加，兩者的表達呈正相關，提示它們對宮頸癌有正效應作用，有聯(lián)合表達，它們表達越高，宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移功能越大，預后越差。以上研究結(jié)果支持EGFR已知的生物學理論[13]，它依賴的下游信號轉(zhuǎn)移通路激活，可以促進細胞增殖、抑制細胞凋亡和分化，并增加VEGF的表達水平，繼而促進新生血管形成、有利于腫瘤侵襲和遠處轉(zhuǎn)移。Ciardiello等[14]也發(fā)現(xiàn)EGFR能通過刺激腫瘤細胞分泌VEGF來誘導血管生成。二者聯(lián)合表達預示更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和更具有侵襲性的生物學行為。

EGFR和VEGF有著共同的信號傳導途徑，他們直接或間接作用于腫瘤細胞，EGFR是有關血管發(fā)生的受體，在腫瘤血管形成過程中的表皮細胞中表達[15]。本組研究表明在宮頸癌中二者均過表達，且呈正相關，與宮頸癌的TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關，具有協(xié)同效應，存在聯(lián)合表達。聯(lián)合應用EGFR阻斷劑和VEGF抑制劑分子靶向治療可能帶來更多效應。這預示著在宮頸癌中，以EGFR為靶點的靶向治療與以VEGF為靶點的抗血管生成療法聯(lián)合應用的可行性具有理論依據(jù)。

綜上所述，EGFR是參與宮頸癌浸潤、轉(zhuǎn)移分子機制的重要分子，其過度表達與低分化、高增殖、易轉(zhuǎn)移有關；VEGF與宮頸癌的生長、浸潤轉(zhuǎn)移、預后有關；它們在宮頸癌的表達呈正相關，且具有協(xié)同效應。通過對宮頸癌的活檢或根治標本組織進行EGFR和VEGF表達的病理檢測，指導臨床以兩者為靶點聯(lián)合靶向用藥能成為意義深遠的治療宮頸癌的新方法，值得推廣。

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（收稿日期：2013-03-19）endprint

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種內(nèi)皮細胞的特異性有絲分裂原，在體外能促進內(nèi)皮細胞的生長，在體內(nèi)可誘導血管發(fā)生[7]。研究表明，VEGF通過VEGFR介導的受體信號轉(zhuǎn)導通路，促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移，阻止內(nèi)皮細胞凋亡和宮腔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)退化，增加血管滲透性，從而促進腫瘤血管生成和腫瘤生長；并且目前以VEGFR信號轉(zhuǎn)導通路為靶點進行腫瘤靶向治療已在多種腫瘤取得了實質(zhì)性的療效[8]。

近年來，穆彥如等[9]、李雯等[10]認為VEGF參與宮頸癌變過程，且與腫瘤分化及臨床分期有關。李淼[3]、宋亞輝等[11]學者認為VEGF與宮頸癌有無淋巴結(jié)有關，但穆彥如等[9]認為它與腫瘤分化、組織學類型、浸潤深度無關。而宋濤等[12]又認為VEGF與組織學類型有關，腺癌的表達率高于鱗癌的表達率，他們的研究結(jié)果不甚一致。我們通過對含有80例宮頸癌的組織芯片進行研究，觀察有效對象77例，結(jié)果顯示：VEGF在宮頸癌中的陽性表達率為79.1%，且腫瘤周邊區(qū)域的VEGF表達水平較中央?yún)^(qū)域低，這與文獻[3]結(jié)果相近。結(jié)果表明宮頸癌中VEGF呈過表達，并且與腫瘤的大小、臨床分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，與年齡病理分級、浸潤深度、組織學類型無關。與腫瘤的大小，臨床分期有關，與浸潤深度無關，這與穆彥如等[9]、李雯等[10]的觀點是一致的；與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，這與文獻[3，11]的報道是吻合的，說明VEGF過表達者，惡性程度較高，易發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示腫瘤組織中VEGF水平在一定程度上反映腫瘤的局部浸潤活性和轉(zhuǎn)移潛能，與腫瘤的轉(zhuǎn)移分期臨床及預后密切相關。因此，對VEGF表達較高者，術(shù)中要警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌細胞浸潤可能。但本研究不支持與腫瘤分化有關，這與李雯等[10]的觀點不同，這尚需進一步探索。此外，我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤間質(zhì)中有些組織細胞呈陽性表達，這與VEGF已知的生物學理論相符，VEGF是腫瘤細胞、腫瘤侵入的巨噬細胞和肥大細胞所分泌的，以旁分泌的形式，刺激腫瘤內(nèi)皮細胞，誘導血管形成，促進腫瘤持續(xù)生長，并提高血管通透性[9]。

同時，我們分析了EGFR與VEGF在本組宮頸癌中表達的相關關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著EGFR增加，VEGF也不同程度增加，兩者的表達呈正相關，提示它們對宮頸癌有正效應作用，有聯(lián)合表達，它們表達越高，宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移功能越大，預后越差。以上研究結(jié)果支持EGFR已知的生物學理論[13]，它依賴的下游信號轉(zhuǎn)移通路激活，可以促進細胞增殖、抑制細胞凋亡和分化，并增加VEGF的表達水平，繼而促進新生血管形成、有利于腫瘤侵襲和遠處轉(zhuǎn)移。Ciardiello等[14]也發(fā)現(xiàn)EGFR能通過刺激腫瘤細胞分泌VEGF來誘導血管生成。二者聯(lián)合表達預示更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和更具有侵襲性的生物學行為。

EGFR和VEGF有著共同的信號傳導途徑，他們直接或間接作用于腫瘤細胞，EGFR是有關血管發(fā)生的受體，在腫瘤血管形成過程中的表皮細胞中表達[15]。本組研究表明在宮頸癌中二者均過表達，且呈正相關，與宮頸癌的TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關，具有協(xié)同效應，存在聯(lián)合表達。聯(lián)合應用EGFR阻斷劑和VEGF抑制劑分子靶向治療可能帶來更多效應。這預示著在宮頸癌中，以EGFR為靶點的靶向治療與以VEGF為靶點的抗血管生成療法聯(lián)合應用的可行性具有理論依據(jù)。

綜上所述，EGFR是參與宮頸癌浸潤、轉(zhuǎn)移分子機制的重要分子，其過度表達與低分化、高增殖、易轉(zhuǎn)移有關；VEGF與宮頸癌的生長、浸潤轉(zhuǎn)移、預后有關；它們在宮頸癌的表達呈正相關，且具有協(xié)同效應。通過對宮頸癌的活檢或根治標本組織進行EGFR和VEGF表達的病理檢測，指導臨床以兩者為靶點聯(lián)合靶向用藥能成為意義深遠的治療宮頸癌的新方法，值得推廣。

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