楊顏暢

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津300100)

來曲唑促排卵的臨床應(yīng)用進(jìn)展*

楊顏暢

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津300100)

來曲唑(letrozole，LE)是一種具有高度特異性的第三代芳香化酶抑制劑。其主要作用是通過抑制雌激素合成過程中的芳香化酶活性而減少外周雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化最終降低血漿中雌激素的水平，一直以來被廣泛應(yīng)用于雌激素依賴性腫瘤的治療。隨著LE在輔助生殖臨床促排卵治療研究的增加，其促排卵作用日益受到關(guān)注。本文從來曲唑臨床促排卵的作用機(jī)制、特點(diǎn)及不同用藥方案等方面對來曲唑進(jìn)行綜述。

來曲唑，促排卵，多囊卵巢綜合征，卵巢過度刺激綜合征

來曲唑(LE)化學(xué)名為4，4－［(1H－1，2，4－三唑－1－基)－亞甲基］－雙－芐腈，是一種具有高度特異性的第三代芳香化酶抑制劑。來曲唑可以抑制雌激素合成過程中的芳香化酶活性而減少外周雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，并最終降低血漿中雌激素的水平。其對雌激素水平的降低具有專一性，其他甾體激素的生物合成不受影響，被廣泛用于雌激素依賴性腫瘤的治療。2000年，Mitwally等首次正式將其應(yīng)用于臨床促排卵治療，隨著對來曲唑在輔助生殖臨床促排卵治療的不斷研究，其促排卵作用日益受到關(guān)注，有望成為輔助生殖臨床促排卵中的一線藥物［1］?，F(xiàn)將來曲唑在促排卵方面的研究進(jìn)展介紹如下:

1 來曲唑的促排卵機(jī)制

目前得到廣泛認(rèn)可的LE的促排卵機(jī)制有以下兩方面:①來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，抑制雌激素合成過程中限速酶－芳香化酶的活性，減少雌激素的合成，使下丘腦－垂體的負(fù)反饋抑制得以解除，從而內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，進(jìn)而促進(jìn)卵泡生長、發(fā)育。②來曲唑在卵巢組織內(nèi)阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，引起卵泡發(fā)育微環(huán)境中雄激素暫時積聚，雄激素在卵巢局部刺激胰島素樣生長因子－l(JGF－I)等自分泌和(或)旁分泌因子等的表達(dá)，改善卵泡發(fā)育微環(huán)境，發(fā)揮促卵泡生長的協(xié)同作用［2］。

2 來曲唑促排卵的作用特點(diǎn)及與氯米芬的促排卵作用比較

多囊卵巢綜合征(PCOS)是臨床上最常見的內(nèi)分泌疾病，對PCOS患者因?yàn)殚L期無排卵引起的不孕，促排卵治療是重要治療手段。長期以來治療PC0S的一線藥物是氯米芬(CC)。CC是一種人工合成的雌激素衍生物，是目前臨床最為常用的促排卵藥物，其通過拮抗下丘腦－垂體的雌激素受體(ER)，解除雌激素對下丘腦－垂體的反饋?zhàn)饔茫勾贵w促性腺激素分泌增多，誘發(fā)卵泡生長發(fā)育，但同時也占據(jù)子宮內(nèi)膜和宮頸組織上的ER，發(fā)揮抗雌激素作用，影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育與雌化［3］。由于血清尿黃體生成素(LH)濃度高及抗雌激素作用影響子宮內(nèi)膜增生和宮頸黏液性狀是造成排卵與妊娠間矛盾的主要原因，從而形成難治性PCOS［4］。來曲唑與氯米芬相比半衰期短，且不影響雌激素受體。卵泡晚期雌激素與ER結(jié)合，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)的增生，改善子宮內(nèi)膜的血流，使子宮內(nèi)膜在排卵時能達(dá)到受精卵種植所需的足夠的厚度，使子宮內(nèi)環(huán)境更加有利于胚胎的種植，而常規(guī)促排卵治療中經(jīng)常出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜變薄、宮頸黏液黏稠、多胎妊娠和發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等弊端被有效避免，其作用更接近生理狀態(tài)，比CC更具優(yōu)越性［5，6］。Polyzos等［7］也證實(shí)了LE可有效提高PCOS患者妊娠率并降低多胎率和OHSS風(fēng)險(xiǎn)。肖勁松等［8］系統(tǒng)性評價(jià)來曲唑促排卵治療的有效性.評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，并提取有效數(shù)據(jù)而后采用RevMan 4.2.7軟件進(jìn)行Meta分析。共納入10個研究，合計(jì)3 100例患者，來曲唑與氯米芬促排卵治療在子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率、妊娠率方面可能存在差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為臨床上來曲唑可彌補(bǔ)氯米芬促排卵治療的缺點(diǎn)，提供另外一種選擇。上述結(jié)論仍需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。龔衍等［9］對189名PCOS不孕患者分別于月經(jīng)3～7 d接受100 mg氯米芬或5 mg來曲唑促排卵治療發(fā)現(xiàn)，對于PCOS不孕患者應(yīng)用來曲唑治療，其排卵率、妊娠率與氯米芬相似，而在誘導(dǎo)單卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜厚度、低OHSS發(fā)生率方面較氯米芬具有明顯優(yōu)勢，對于氯米芬抵抗及有OHSS危險(xiǎn)因素的患者，更適宜選擇來曲唑。

但來曲唑可能導(dǎo)致伴有高雄激素血癥的多囊卵巢綜合征患者服用后雄激素水平更高，使原本失衡的肌體內(nèi)分泌環(huán)境更失調(diào)，故來曲唑并非適用于任何患者［10］。

3 來曲唑促排卵的不同用藥方案

3.1 單獨(dú)應(yīng)用來曲唑?qū)τ谂怕颜系K的患者，選擇恰當(dāng)?shù)淖訉m內(nèi)膜準(zhǔn)備方案是凍融胚胎移植(FET)決定了臨床妊娠是否成功。FET常用的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案有促排卵周期、激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)周期和自然周期，李頌軍等［11］對單純LE促排卵周期內(nèi)膜準(zhǔn)備行FET的84個周期與同期自然周期、HRT周期內(nèi)膜準(zhǔn)備FET患者的臨床結(jié)局進(jìn)行了病例對照分析，結(jié)果顯示，低劑量單純LE促排卵周期內(nèi)膜準(zhǔn)備應(yīng)用于FET優(yōu)于HRT周期，與自然周期FET臨床經(jīng)過及結(jié)局相似。

3.2 來曲唑聯(lián)合孕激素要使子宮內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)化為分泌期，促使子宮內(nèi)膜成熟、剝脫并維持月經(jīng)周期，并使子宮符合胚胎植入的條件，需要有足夠的孕激素黃體酮。孕激素在妊娠早期可穩(wěn)定子宮內(nèi)膜并起保胎作用。有資料表明通過補(bǔ)充外源性孕激素可使子宮內(nèi)膜PR水平升高，起到治療不孕和流產(chǎn)的作用［12，13］。吳艷梅等［14］研究顯示，采用來曲唑聯(lián)合黃體酮治療PCOS不孕，治療后子宮內(nèi)膜厚度和妊娠率均優(yōu)于單獨(dú)使用來曲唑的對照組，患者的LH、LH/FSH均較治療前顯著下降，E2較治療前增高，(P＜0.05)。得出來曲唑聯(lián)合黃體酮治療多囊卵巢綜合征不孕療效優(yōu)于單獨(dú)使用來曲唑治療，并且能提高卵巢的功能的結(jié)論。Montville CP等［15］研究發(fā)現(xiàn)，對于PCOS不孕患者促排卵治療，來曲唑促排卵黃體支持組臨床妊娠率為21.1%，非支持組為0%，認(rèn)為來曲唑促排卵治療需考慮黃體支持使用孕激素制劑。有學(xué)者報(bào)道促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)誘發(fā)排卵后，患者黃體期雌激素和孕酮水平低于使用HCG者，易發(fā)生黃體功能不全，不利于妊娠。適當(dāng)補(bǔ)充黃體酮增強(qiáng)黃體功能而不影響臨床妊娠率［16］。

3.3 來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)體外受精－胚胎移植(IVF－ET)通常采用控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)方案，，COH使用大量促性腺激素(Gn)，成本昂貴且可能導(dǎo)致威脅生命的OHSS的發(fā)生。LE聯(lián)合HMG等微刺激促排卵方案避免了OHSS風(fēng)險(xiǎn)并降低了治療成本。Polinder等［17］通過隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，微刺激方案相對傳統(tǒng)的促排卵方案更經(jīng)濟(jì)安全，每得到一個活產(chǎn)新生兒所需花費(fèi)顯著降低?？镅悠剑?8］對302例接受IVF－ET治療的不育癥患者促排卵療效分析發(fā)現(xiàn)，LE聯(lián)合HMG微刺激促排卵方案患者可接受性好，并可有效避免OHSS的發(fā)生。林文琴等［19］比較了LE聯(lián)合HMG與單獨(dú)LE或HMG對多囊卵巢綜合征者的促排卵效果。結(jié)果顯示LE聯(lián)合HMG與單用LE相比，患者無反應(yīng)取消率明顯降低，成熟卵泡數(shù)較單用HMG減少，對子宮內(nèi)膜無影響。因此，LE聯(lián)合HMG可作為PCOS患者促排卵的一種選擇。

3.3.1 來曲唑聯(lián)合HMG促排卵方案的劑量來曲唑作為誘導(dǎo)排卵或促超排卵的新藥，理想的用藥劑量尚無共識。王淑芳［20］將96例多囊卵巢綜合征患者隨機(jī)分為兩組，于月經(jīng)來潮第3日或黃體酮撤藥性出血第3日起，分別予以口服來曲唑2.5 mg/d和5.0 mg/d。兩組患者均連續(xù)用藥5 d。停藥第3日(月經(jīng)周期第10日)行陰道超聲監(jiān)測，隔日1次。當(dāng)監(jiān)測到卵泡發(fā)育給予肌內(nèi)注射HMG 150 IU/d。結(jié)果顯示來曲唑5.0 mg/d的劑量有較多的優(yōu)勢卵泡發(fā)育和較高的妊娠率，值得臨床推廣使用。

3.3.2 來曲唑聯(lián)合HMG促排卵的卵泡成熟誘導(dǎo)月經(jīng)周期中期LH峰的出現(xiàn)是卵巢排卵的先決條件，HCG結(jié)構(gòu)與LH非常相似，可持續(xù)刺激黃體形成。然而，HCG只能模擬LH峰，不能產(chǎn)生類似于自然周期排卵前的FSH峰。GnRHa能使垂體產(chǎn)生內(nèi)源性的類似正常排卵前的LH和FSH峰，同時也可作用于卵巢刺激顆粒細(xì)胞合成前列腺素，增加卵巢中組織型纖維蛋白溶解酶原激活因子活性，觸發(fā)卵母細(xì)胞成熟和排卵［21］。陳益魯?shù)龋?2］將50例確診PCOS并接受促排卵及官腔內(nèi)人工授精(IUI)的不孕患者，隨機(jī)分為來曲唑組24例口服LE，HMG組26例注射HMG。分別于月經(jīng)周期第3～7日口服來曲唑5.0 mg/d或HMG 75 IU/d肌內(nèi)注射，當(dāng)最大卵泡平均直徑(MFD)≥18 mm時肌內(nèi)注射醋酸曲譜瑞林(達(dá)菲林)0.1 mg。其結(jié)果顯示對于PCOS患者，用LE或HMG促排卵，臨床妊娠率無差異，用LE聯(lián)合GnRHa治療可以降低HCG日血清中雌激素水平，減少OHSS的發(fā)生率以及多胎率。董華等［23］在PCOS不孕患者中以GnRHa代替HCG治療，得出于上述相同結(jié)果。許娟等［24］對60例PCOS不孕患者用來曲唑聯(lián)合HMG促排卵方案，當(dāng)主導(dǎo)卵泡平均直徑為18～20 mm時，分別采用達(dá)必佳0.1 mg和HCG 10 000 U誘導(dǎo)卵泡成熟，兩組排卵率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)和多胎妊娠、中重度OHSS、LUFS的發(fā)生例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。兩組輕度OHSS發(fā)生例數(shù)相比，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究顯示，用LE聯(lián)合HMG方案治療PCOS不孕時可用GnRHa替代HCG誘導(dǎo)卵泡，可充分避免OHSS的發(fā)生。

3.4 來曲唑聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮及二甲雙胍張麗華［25］使用來曲唑?qū)?2例發(fā)生枸櫞酸氯米芬抵抗的PCOS患者進(jìn)行促排卵治療，分為促排卵前炔雌醇環(huán)丙孕酮及二甲雙胍聯(lián)合預(yù)治療、二甲雙胍預(yù)治療及不做預(yù)治療，并進(jìn)行療效比較，結(jié)果顯示用來曲唑促排卵前聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮和二甲雙胍預(yù)治療的排卵率和妊娠率較高。二甲雙胍可以減少肝糖原異生，促進(jìn)糖的無氧酵解，使肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取利用增加，從而使糖代謝得到改善，在受體后水平提高胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，降低高胰島素血癥引起的卵巢和腎上腺細(xì)胞色素酶P450c17a的活性，使雄激素合成減少［26］。炔雌醇環(huán)丙孕酮是強(qiáng)效孕激素具有極強(qiáng)的抗睪酮作用，能抑制垂體分泌促性腺素，特別是黃體生成激素的分泌。因?yàn)槎咦饔脵C(jī)制不同，在改善發(fā)生枸櫞酸氯米芬抵抗的PCOS患者的內(nèi)分泌代謝機(jī)制中起到互補(bǔ)和協(xié)同的作用，通過降低雄激素水平，提高了卵巢對促排卵藥物的敏感性。李靜等［27］對62例氯米芬抵抗的PCOS患者，進(jìn)行炔雌醇環(huán)丙孕酮及二甲雙胍預(yù)處理3個月經(jīng)周期后應(yīng)用來曲唑促排卵及單獨(dú)口服來曲唑促排卵的對比研究，結(jié)果顯示二者合用治療PCOS既能協(xié)同增強(qiáng)降雄激素作用，又能互補(bǔ)增加胰島素敏感性，具有調(diào)整體內(nèi)激素環(huán)境最佳協(xié)同作用。

綜上所述，來曲唑作為輔助生育中應(yīng)用的新藥，由于其獨(dú)特的促排卵機(jī)制及其特異性的降雌激素效應(yīng)，可以獲得較其他排卵方案更好的內(nèi)膜及更理想、安全的成熟卵泡，在降低OHSS的發(fā)生、增加妊娠率方面優(yōu)于CC及其他促排卵藥，其藥物使用方案也趨于多樣化。隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，其應(yīng)用前景會更加廣闊。

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