徐赫男

臨床綜述

警惕糖尿病另一后備軍

徐赫男

【編者按】脂肪肝和糖尿病一樣正在全球大流行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為發(fā)達國家和中國富裕地區(qū)慢性肝病的首要病因，其發(fā)病率仍在增加且有低齡化發(fā)病趨勢。同時，NAFLD還與糖尿病有著千絲萬縷的聯(lián)系。因此，臨床醫(yī)生應加強對該病的防治。

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2014.3.007

2型糖尿病即肝臟疾病

肝臟作為血糖和血脂代謝中樞，在糖脂代謝異常中的作用逐漸成為研究熱點，2007年美國糖尿病協(xié)會就指出“2型糖尿病即肝臟疾病”。2007年日本的一項研究顯示，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是日本中年男性發(fā)生2型糖尿病的獨立危險因素，它會顯著增加中年男性2型糖尿病的發(fā)病風險。另有統(tǒng)計顯示，無糖尿病史的NAFLD患者中糖代謝異常比率達43.2%，其中14.4%為新診斷2型糖尿病。非糖尿病NAFLD患者脂肪含量＞10%時，即可出現(xiàn)胰島β細胞第一時相分泌功能受損甚至消失，這提示肝臟脂肪沉積可以損害β細胞功能。因此，除了糖尿病前期人群，NAFLD人群是另一個不容忽視的2型糖尿病“后備軍”。

NAFLD的流行病學

NAFLD在全球分布廣泛而較為常見，在美國的患病率高達20%～30%，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）為3.5%～5%。近十年來，亞太地區(qū)NAFLD發(fā)病率迅速增長。我國富裕地區(qū)的成人NAFLD患病率與日本、韓國接近(12%～24%)，并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率＜7%)成為慢性肝病的首要病因。

NAFLD的病理生理學

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其它明確的損肝因素所致的以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。疾病譜隨病程進展而表現(xiàn)不一，主要包括單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化及其相關(guān)肝硬化和肝癌。

至少10%～15%的NASH可以進展至肝硬化，出現(xiàn)肝功能衰竭，甚至肝癌等并發(fā)癥。在美國，隱源性肝硬化占肝移植患者的10%，而大部分的隱源性肝硬化來自“耗竭的”NASH。長期隨訪提示，NASH患者的生存率降低，且大多數(shù)患者進展為糖耐量受損或2型糖尿病，心腦血管疾病的發(fā)病率也明顯增高。

NAFLD與糖尿病

NAFLD并非傳統(tǒng)意義上的肝臟疾病，其危害不僅僅局限于肝臟。NAFLD增加2型糖尿病的發(fā)病風險可能與肝臟脂肪堆積以及可能伴隨的內(nèi)臟脂肪組織過多所導致的胰島素抵抗（IR）有關(guān)。事實上，脂肪肝本身就是一種肝臟IR的慢性狀態(tài)，肝臟IR可能發(fā)生于外周IR之前，進而誘發(fā)和加劇外周IR，而IR則是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的主要病理生理環(huán)節(jié)之一。此外，伴隨NAFLD的慢性低度系統(tǒng)性炎癥反應、氧化應激狀態(tài)以及低脂聯(lián)素血癥等，亦對IR、相關(guān)代謝紊亂和2型糖尿病及其并發(fā)癥有不利影響。

另一方面，2型糖尿病也是NAFLD的重要危險因素，NAFLD是2型糖尿病患者慢性肝病最常見的類型。這是由于胰島素抵抗是NAFLD、2型糖尿病和代謝綜合征共同的病理生理改變，它們之間互為影響，存在著惡性循環(huán)。

幾乎每個NAFLD患者都存在胰島素抵抗。在NAFLD的診斷中，患者經(jīng)常合并糖耐量異?；蛱悄虿?，而且有些患者早在形成NAFLD之前，就已經(jīng)發(fā)展成糖尿病。國內(nèi)研究顯示，與對照人群相比,NAFLD患者更容易發(fā)生新的代謝紊亂。NAFLD組中2型糖尿病、高甘油三酯血癥、肥胖癥和高血壓的發(fā)病率均顯著高于對照人群。國外研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)NAFLD患者在明確診斷后很快就發(fā)生了2型糖尿病、血脂紊亂和高血壓病。這些研究都提示我們,NAFLD可作為2型糖尿病的早期預測指標。

NAFLD與代謝綜合征

有研究提示，NAFLD本身就是心血管疾病的獨立危險因素，NAFLD患者也是心血管疾病的高危人群。因此，曾有人提出NAFLD比肥胖或腹型肥胖更能反映冠心病的危險因素聚集傾向,NAFLD與代謝綜合征（MS）互為因果,共同促進2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生。

MS是一組與IR密切相關(guān)的心血管危險因素聚集狀態(tài),包括肥胖/內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖受損/糖耐量異常/2型糖尿病、甘油三酯增高、高密度脂蛋白膽固醇下降、高血壓以及脂肪肝等眾多組成部分。MS與NAFLD關(guān)系密切，被視為是MS累及肝臟的病理表現(xiàn),MS多種組分同時出現(xiàn)通常會伴隨更嚴重的肝臟病理改變。IR是NAFLD和MS共同的病理生理改變,且肝臟脂肪含量和胰島素敏感性的關(guān)系獨立于軀體脂肪含量。因此，MS是NAFLD強有力的預測因素,合并MS的NAFLD患者其肝臟病變很難消退,NAFLD也會增加MS的發(fā)生風險，導致和加重代謝紊亂。

NAFLD的危險因素

NAFLD的危險因素主要包括：

* 肥胖 尤其是內(nèi)臟性肥胖。

* 2型糖尿病 這是獨立于肥胖的NAFLD的重要危險因素。

* 遺傳 有研究提示NAFLD的遺傳危險為68%。

* 肝炎 在西方主要為丙型肝炎,而在中國則為乙型肝炎。

除此之外,來自亞洲的研究提示，NAFLD還存在其他一些危險因素,包括老齡化、受教育程度低、家庭收入高、體力活動少、睡眠呼吸暫停綜合征等。另外，多項研究發(fā)現(xiàn)NAFLD發(fā)病年齡存在性別差異,男性NAFLD的患病率高峰較女性發(fā)生早(男性為40～49歲,而女性為＞50歲)，這可能與雌激素具有部分對抗肝臟脂肪變性的作用有關(guān)。

NAFLD的篩查

至少有20%～25%的NAFLD患者在確診時,體重指數(shù)(BMI)、血脂、血糖、血壓均在正常范圍,即所謂“隱源性脂肪肝”。與歐美人種相比,亞洲人隱源性脂肪肝似乎更常見。研究發(fā)現(xiàn),隱源性脂肪肝可能為肥胖和IR的早期階段。

血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平輕度增高是NAFLD患者常見的生化異常改變。在排除病毒性肝炎和酒精性肝病后,肝酶持續(xù)異常被認為是診斷NAFLD的重要依據(jù)。

在臨床上，NAFLD患者常常具有一些共同的特點：年齡在三四十歲、大多為男性、存在超重或肥胖。他們往往是在體檢時被發(fā)現(xiàn)肝臟超聲異?；蜣D(zhuǎn)氨酶異常。因此，我們在臨床上應對存在NAFLD危險因素的個體，通過肝功能檢查和肝臟超聲檢查定期篩查NAFLD。

在臨床上,作為肝損傷和(或)反映療效的指標,血清轉(zhuǎn)氨酶檢測已得到廣泛應用。但是,脂肪變性、炎癥及纖維化這些病理改變與轉(zhuǎn)氨酶水平之間的關(guān)系目前尚未明確。最近的一項研究顯示,ALT和AST24個月變化率與肝臟炎癥及纖維化程度呈正相關(guān),但由于血清肝酶存在波動性,需要連續(xù)地進行數(shù)值記錄,因此單一的肝酶水平檢測還不能成為肝活檢的替代方法。超聲診斷脂肪變性的準確性尚可接受,但是不能鑒別NASH和NAFLD。定量方法可來評價脂肪變性,如CT與磁共振成像技術(shù)等,但這些檢查還不宜在臨床普遍實施。最近,隨著研究不斷進展,涌現(xiàn)出很多新的技術(shù)與方法。有研究顯示,血漿Caspase 3產(chǎn)物—細胞角蛋白18片段水平與NASH相關(guān)。該指標診斷NASH的特異性與陽性預測值接近100%,敏感性也很高,該檢測方法有可能成為臨床上診斷NASH的一個重要方法。

NAFLD的治療

NAFLD的治療不能僅局限于肝臟，而需要全面改善各種代謝紊亂和減少各種損肝因素，進而減輕脂肪變性和炎癥，阻止肝纖維化進展，減少肝硬化的發(fā)生。

目前并也沒有任何一種藥物可以確切有效地治療NAFLD。臨床實踐中需要采用綜合管理方案，包括：

·積極防治原發(fā)病或相關(guān)危險因素；

·糾正不良生活方式；

·避免可能加重肝臟損害的其他因素；

·體重超重、內(nèi)臟性肥胖以及短期內(nèi)體重增長迅速的NAFLD患者應積極減重（詳見下文）；

·2型糖尿病及糖尿病前期或內(nèi)臟性肥胖者，考慮應用二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物；

·積極糾正血脂紊亂；

·必要時采用針對肝病的藥物輔助治療。

減重

體重減輕可減少白色脂肪，繼而改善IR。減重應以生活方式干預為基礎(chǔ)，必要時考慮藥物及外科手術(shù)治療。

生活方式干預 改善生活方式最主要包括飲食控制和運動治療，這是伴有肥胖的NAFLD患者的一線治療。飲食控制主要是限制總熱量和脂肪的攝入，并調(diào)整碳水化合物的種類。研究顯示，通過限制熱量攝取減輕體重，不論有無運動治療，均可明顯改善成人和兒童的超重和肥胖患者的代謝狀況。肝活檢證實的NAFLD患者限制熱量攝取（不論有無運動治療）可以明顯降低血清ALT水平。

運動可提高NAFLD患者肌肉的胰島素敏感性，提倡采取中等強度的有氧運動，每次30分鐘，每周3～5次。

減重通常以6個月減輕體重的10%為宜。對于高度脂肪浸潤的患者，體重驟減超過1.6kg/周會加重門管區(qū)炎癥和肝纖維化，膽結(jié)石風險也增加。

藥物減重 基礎(chǔ)治療6個月體重下降每月＜0.45公斤，或體重指數(shù)（BMI）＞27kg/m2合并血脂、血糖、血壓等兩項以上指標異常者，可考慮加用西布曲明或奧利司他等減肥藥物，但每周體重下降不宜超過1.2kg（兒童每周體重下降不應超過0.5kg）。

一項回顧性分析顯示采用西布曲明治療1年后體重下降比安慰劑組超出4.5kg，胰島素抵抗減輕，糖脂代謝紊亂改善，同時優(yōu)化肝臟的生化指標和B超等影像學表現(xiàn)。

奧利司他是可逆性脂肪酶抑制劑，可降低腸道對食物脂肪的吸收。研究顯示，服用奧利司他4年可降低2型糖尿病的患病風險，增加胰島素敏感性，減輕肝脂肪變性和纖維化程度，但長期效果仍有待評估。

手術(shù)減重 適用于BMI＞40kg/m2，或BMI＞35kg/m2同時伴有肥胖相關(guān)疾?。ǜ哐獕骸⒁葝u素抵抗、高血脂、睡眠呼吸暫停綜合征等）的患者。通常，這些患者經(jīng)過調(diào)整生活方式及藥物治療減重無效，而手術(shù)減重可以迅速見效且效果持久。減肥手術(shù)可在改善IR和減少代謝綜合征和糖尿病相關(guān)風險的同時，減輕甚至逆轉(zhuǎn)NASH和肝纖維化，并顯著改善患者社會心理功能和生活質(zhì)量。但不同的手術(shù)方式療效有一定差異，術(shù)后可能會出現(xiàn)傾倒綜合征、維生素缺乏以及腹瀉等并發(fā)癥，因此應嚴格選擇手術(shù)適應證和手術(shù)方法，并關(guān)注體重快速下降和營養(yǎng)不良對肝臟的不利影響。

改善IR

IR是代謝綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)，同樣也在NAFLD的發(fā)病中起核心作用。目前廣泛使用的胰島素增敏劑有二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物。

二甲雙胍 可改善胰島素抵抗并減輕體重，還可改善腫瘤壞死因子TNF-α誘導所致的肝脂肪變、炎癥和纖維化。有研究表明，服用二甲雙胍2000mg/d，3個月后血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯降低，其療效優(yōu)于飲食控制組和維生素E組。NAFLD患者對二甲雙胍的耐受性較好，且大劑量使用后未觀察到明顯的不良反應，但該藥的長期有效性和安全性仍需進一步證實。

噻唑烷二酮類 可通過活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），提高脂肪組織對胰島素的敏感性。由于此類藥物可引起體重增加，常與二甲雙胍合用。

調(diào)脂

不伴有高脂血癥的NAFLD患者原則上不采用調(diào)脂藥物；伴有高脂血癥的NAFLD患者可適當加用調(diào)脂藥物，但必須監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶水平。通常，血脂紊亂經(jīng)基礎(chǔ)治療和（或）應用減肥、降糖藥物3～6月以上，仍呈混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個以上危險因素，需考慮加用貝特類、他汀類或普羅布考等調(diào)脂藥物。

其他藥物

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）與代謝綜合征也存在一定關(guān)聯(lián)。肝病患者體內(nèi)RAAS處于活化狀態(tài)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可用作NAFLD患者治療高血壓的首選用藥。ARB和ACEI不僅是降壓藥，還可通過活化PPARγ進而緩解IR，并且通過抑制肝臟星狀細胞增殖起到抗纖維化作用。有研究顯示，替米沙坦和奧美沙坦治療NAFLD患者，IR和ALT水平均得到改善，且替米沙坦優(yōu)于奧美沙坦。

保肝

以下患者可考慮應用抗氧化、抗炎、抗纖維化等保肝類藥物，一般選擇1～2種保肝藥物，療程半年至1年。

·單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個月仍無效或所采用的基礎(chǔ)治療有可能誘發(fā)和（或）導致肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥者；

·隱源性脂肪肝有慢性肝病相關(guān)征象者；

·肝功能異?；蚋位顧z示存在炎癥壞死纖維化的NASH患者；

·脂肪性肝炎/進展性肝纖維化的高危人群。

必需磷脂 脂肪肝的病理變化之一就是肝細胞膜、細胞器膜受損和膜磷脂喪失，由此導致肝細胞壞死或功能受損。必需磷脂本身含不飽和脂肪酸，通過激活磷脂依賴性脂解酶促進線粒體膜修復，清除肝組織中沉積的脂肪。多烯磷脂酰膽堿是一種必需磷脂，主要活性成分是人體不能合成的1，2-二亞油酰磷脂酰膽堿（DLPC），DLPC進入肝細胞與細胞膜結(jié)合，增加膜的流動性，使受損細胞膜恢復，同時減少自由基的生成。

熊去氧膽酸 該藥常用于膽汁淤積性肝病的治療，可以穩(wěn)定細胞膜，保護線粒體，減輕膽鹽的毒性。近來研究顯示膽汁酸是糖脂代謝中的信號分子之一。因此，推測熊去氧膽酸（UDCA）等膽汁酸可以治療IR和NAFLD。早期的開放性試驗顯示UDCA的確可改善NAFLD患者ALT水平和肝臟脂肪變性。但另一項應用UDCA治療NASH患者的隨機雙盲臨床試驗卻未證實其療效。

抗氧化劑 氧化應激在IR、代謝綜合征和NAFLD的發(fā)病中起了重要的作用。理論上使用抗氧化劑可以保護肝細胞受到氧自由基和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的攻擊。維生素E具有抗脂質(zhì)過氧化的作用。兩項小樣本試驗顯示維生素E可改善NAFLD患者血清肝酶。但是另外兩項小樣本隨機對照試驗卻提示維生素E沒有療效。因此今后還需更進一步的研究。

甜菜堿 是膽堿的天然代謝產(chǎn)物，可以增加S-腺苷甲硫氨酸的水平。一項觀察研究顯示，NASH患者使用甜菜堿后血清轉(zhuǎn)氨酶水平、肝臟脂肪變性及炎癥壞死纖維化都有所好轉(zhuǎn)。

水飛薊素 研究表明，水飛薊素具有多方面的藥理學活性，如抗氧化、抑制NO、降低磷脂酶活性、保護肝細胞膜、促進肝細胞修復和再生、免疫調(diào)節(jié)等，從而在整體上產(chǎn)生比較好的抗脂肪肝療效。

移植手術(shù)

對于NASH相關(guān)終末期肝病和部分隱源性肝硬化肝功能失代償患者，如有手術(shù)適應癥，可考慮肝移植。但要注意的是，BMI＞40kg/m2屬肝移植的禁忌證。盡管肝移植是延長患者生命的一種選擇，但NAFLD在移植肝臟中仍會復發(fā)，且很快可從單純性脂肪變性發(fā)展為NASH。研究表明，肝移植不能治愈潛在的代謝紊亂。因此，減輕體重、充分治療糖脂代謝紊亂是肝移植前后的主要治療目標。

小結(jié)

防治NAFLD面臨很多困難，例如，很多患者為年輕、沒有明顯癥狀的患者,與慢性病毒性肝炎患者相比,他們對疾病的關(guān)心度不夠；改善生活方式雖然是最有效的基礎(chǔ)治療，但很多患者難以堅持，也缺乏對改變生活方式治療價值的重視。因此，NAFLD重在預防，而健康教育則是重中之重。讓公眾充分認識到NAFLD的高患病率以及危害性和后果的嚴重性，在思想觀念上給予高度重視，讓患者認識到目前治療NAFLD還沒有特效藥物，最有效的方法就是糾正不良生活方式，這樣才能提高患者的依從性。

河北省高碑店市東安醫(yī)院