吳標(biāo)良，唐乾利，馮 烈，李金桂，王民登

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一。有資料顯示,糖尿病患者下肢截肢率較普通人群高15～40 倍[1]。糖尿病足成因復(fù)雜，涉及血管、神經(jīng)損傷等多種因素，目前尚無特效治療方法，合理處置潰瘍創(chuàng)面是治療的關(guān)鍵。燒傷皮膚再生醫(yī)療技術(shù)〔濕潤暴露療法/濕潤燒傷膏(MEBT/MEBO)〕是以MEBO為治療藥物、以MEBT為治療原則的潰瘍治療術(shù)，在臨床中廣泛應(yīng)用于慢性難愈性創(chuàng)面，包括燒傷、糖尿病足、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、神經(jīng)性潰瘍等的治療，均取得了較好療效[2-4]。為全面了解MEBT/MEBO治療糖尿病足的臨床療效，本研究對MEBT/MEBO治療糖尿病足的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)；(2)研究對象為糖尿病足患者；(3)試驗(yàn)組干預(yù)措施為以MEBO為主要創(chuàng)面外用藥物、使用MEBT處理創(chuàng)面，對照組采用其他創(chuàng)面處理法。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn);(2)個案報道或?qū)＜医?jīng)驗(yàn)報道;(3)對照組亦使用MEBO;(4)治療中MEBO僅為輔助用藥。

1.3 觀察結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：治療有效的例數(shù)。治療有效的定義為：創(chuàng)面縮小>40%，滲出減少，肉芽組織增生等。次要指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率及因不良反應(yīng)而導(dǎo)致退出或失訪的例數(shù)。

1.4 檢索策略 英文數(shù)據(jù)庫以“randomized controlled trial”“MEBT/MEBO”“MEBO”“Diabetic foot”為檢索詞檢索 Medline、EMBase、Cochrane圖書館臨床試驗(yàn)資料庫，中文數(shù)據(jù)庫以“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“皮膚再生醫(yī)療技術(shù)”“濕潤燒傷膏”“糖尿病足”為檢索詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)字化期刊群，并手工檢索相關(guān)領(lǐng)域其他雜志；同時對已檢索文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。檢索不受語種限制，檢索時間為數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建時間至2014年4月。

1.5 評價方法

1.5.1 文獻(xiàn)的篩選 由2位評價者依次閱讀文題、摘要，RCT文獻(xiàn)閱讀全文，評價文獻(xiàn)質(zhì)量；意見不同時通過討論或由第三位評價者決定。

1.5.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參考Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0及參考文獻(xiàn)[5]所描述的評估納入研究偏倚的方法，根據(jù)隨機(jī)分配方法、盲法、隱蔽分組、數(shù)據(jù)完整性、損耗性偏倚等指標(biāo)描述情況分為A(是)、B(不清楚)、C(否)3個層次，然后對文獻(xiàn)進(jìn)行評價分級：A級為低度偏倚，各評價條目均為A，所有評價指標(biāo)均有詳細(xì)描述；B級為中度偏倚，1個條目或多個條目為B，所有評價指標(biāo)中至少有1項指標(biāo)提及但未詳細(xì)描述；C級為高度偏倚，有1個條目或多個條目為C，所有評價指標(biāo)中至少1項指標(biāo)為不充分或未使用。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，二分類變量采用比值比(OR)及其95%CI表示。納入文獻(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1,I2≤50%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，納入文獻(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并采用亞組分析檢驗(yàn)異質(zhì)性來源；使用倒漏斗圖檢驗(yàn)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出文獻(xiàn)1 339篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后初篩出105篇，閱讀全文后再次篩選出62篇，排除其中52篇(5篇對照組亦使用MEBO，8篇數(shù)據(jù)不全，39篇為重復(fù)性研究或沒有本系統(tǒng)評價所需指標(biāo))后最終納入 10篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入的10篇文獻(xiàn)中1篇為中英文對照文獻(xiàn)[6]，9篇為中文文獻(xiàn)[7-15]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of articile screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的10篇文獻(xiàn)共包含668例患者；觀察周期最長為24周[6]，最短為2周[8]，1篇文獻(xiàn)[10]未報告試驗(yàn)觀察期；主要觀察足部創(chuàng)面愈合情況，以創(chuàng)面情況較治療前好轉(zhuǎn)視為治療有效，具體定義同上。試驗(yàn)組以MEBO為主要外用藥物，采用MEBT為主要治療方法，其中5篇文獻(xiàn)[8,10-13]試驗(yàn)組在MEBO基礎(chǔ)上加用了其他外用藥物。對照組主要采用傳統(tǒng)的外用慶大霉素、胰島素、0.9%氯化鈉溶液等常規(guī)方法處理創(chuàng)面，1篇文獻(xiàn)[7]采用了重組牛堿性生長因子外敷，1篇文獻(xiàn)[10]采用了醋酸洗必泰濕敷，1篇文獻(xiàn)[11]加用了654-2外敷(見表1)。僅1篇文獻(xiàn)[6]報告14例(試驗(yàn)組6例，對照組8例)患者失訪，其他10篇文獻(xiàn)均未提及失訪。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The basic characteristics of included literatures

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估

2.3.1 隨機(jī)分配方法 10篇文獻(xiàn)均提及采用隨機(jī)分配的方法，但僅有1篇文獻(xiàn)[6]提及了具體的分配方法，發(fā)生選擇性偏倚的可能性低；其余文獻(xiàn)均未提及具體分配方法，發(fā)生選擇性偏倚的可能性為中度。

2.3.2 分配隱藏 僅1篇文獻(xiàn)[6]描述了分配隱藏方法，發(fā)生選擇性偏倚的可能性低；其余文獻(xiàn)未描述具體的分配隱藏方法，發(fā)生選擇性偏倚的可能性為中度。

2.3.3 盲法 1篇文獻(xiàn)[6]提及了具體實(shí)施盲法，采用單模擬方式，故發(fā)生實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能性低；其余文獻(xiàn)未描述盲法實(shí)施情況，發(fā)生偏倚的可能性為中度。

2.3.4 數(shù)據(jù)的完整性 1篇文獻(xiàn)[10]未提供具體試驗(yàn)觀察期，發(fā)生偏倚的可能性為高度； 其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整，因數(shù)據(jù)不全發(fā)生偏倚的可能性低。

2.3.5 選擇性報告結(jié)果 納入文獻(xiàn)均無選擇性報告結(jié)果，因此發(fā)生偏倚的可能性低。

2.3.6 損耗性偏倚評估 納入文獻(xiàn)的失訪率/剔除率/ 退出率均低于 10%，發(fā)生損耗性偏倚的可能性低。

2.3.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 除上述外，再次評估納入文獻(xiàn)無其他偏倚的可能性。納入文獻(xiàn)中1篇文獻(xiàn)[6]質(zhì)量為A級，8篇文獻(xiàn)[7-9,11-15]為B級，1篇文獻(xiàn)為C級[10](見表2)。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價Table 2 Quality assessment of included literatures

2.4 療效評價

2.4.1 MEBT/MEBO治療糖尿病足部潰瘍療效的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.56，I2=0%，說明納入文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示采用MEBT/MEBO為主處理創(chuàng)面的療效優(yōu)于對照組〔OR=3.94，95%CI(2.30,6.77)，P<0.000 01,見圖2〕。

2.4.2 亞組分析

2.4.2.1 MEBT/MEBO與常規(guī)換藥方法療效比較 6篇文獻(xiàn)[6,8-9,12,14-15]試驗(yàn)組采用MEBO/MEBT處理創(chuàng)面(或結(jié)合常規(guī)方法)，對照組采用常規(guī)方法(包括使用胰島素、慶大霉素、0.9%氯化鈉溶液等傳統(tǒng)方式處理創(chuàng)面)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.58，I2=0%，說明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示MEBT/MEBO處理創(chuàng)面的療效優(yōu)于常規(guī)換藥法〔OR=4.20，95%CI(2.22,7.94)，P<0.000 1,見圖3〕。

2.4.2.2 MEBT/MEBO與重組牛堿性生長因子外敷療效比較 1篇文獻(xiàn)[7]比較了MEBT/MEBO與重組牛堿性生長因子外敷的療效，圖2顯示兩組有效率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但原文報告在試驗(yàn)觀察周期結(jié)束時試驗(yàn)組創(chuàng)面潰瘍愈合率明顯優(yōu)于重組牛堿性生長因子外敷(P<0.01)。

圖2 MEBT/MEBO治療糖尿病足部潰瘍療效的森林圖Figure 2 Forest plots for MEBT/MEBO for the treatment of diabetic foot ulcer

圖3 MEBT/MEBO與常規(guī)糖尿病足部創(chuàng)面處理方法比較Figure 3 Comparison of MEBT/MEBO and conventional treatment of diabetic foot wound

2.4.2.3 MEBT/MEBO與0.1%醋酸洗必泰濕敷療效比較 1篇文獻(xiàn)[10]比較了MEBT/MEBO與0.1%醋酸洗必泰濕敷的療效，圖2示MEBT/MEBO處理糖尿病足潰瘍效果優(yōu)于0.1%醋酸洗必泰濕敷〔OR=8.11，95%CI(1.61,40.77)，P<0.05〕。

2.4.2.4 MEBT/MEBO與654-2外敷對比 1篇文獻(xiàn)[11]對照組采用胰島素結(jié)合654-2外敷，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用MEBT/MEBO，圖2顯示創(chuàng)面愈合有效率方面 MEBT/MEBO并不優(yōu)于654-2外敷〔OR=1.00，95%CI(0.09,11.74)，P>0.05〕，但原文報告在試驗(yàn)周期結(jié)束時兩組有效率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但試驗(yàn)組創(chuàng)面愈合時間明顯縮短(P<0.05)。

2.4.3 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖未見明顯發(fā)表偏倚(見圖4)。

圖4 發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 4 Funnel plot of publication bias

2.4.4 次要指標(biāo)觀察 納入文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)治療不良反應(yīng)，說明該治療方式安全性高。

3 討論

MEBT/MEBO最基本的理論指導(dǎo)是“以液化的方式無損傷地排除壞死組織”“以原位干細(xì)胞培植的方式再生修復(fù)創(chuàng)面”[16]；是當(dāng)代中醫(yī)藥外治燒傷創(chuàng)瘍的重要方法之一。MEBT/MEBO在臨床中主要應(yīng)用于慢性難愈性創(chuàng)面，已得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可[2-4]，并被寫入新世紀(jì)全國規(guī)劃教材《中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)》[17]。筆者前期研究發(fā)現(xiàn),MEBT/MEBO能參與生長因子調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)的全過程，調(diào)控創(chuàng)傷創(chuàng)面肉芽組織中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)蛋白表達(dá)量[18-19]，促使皮膚潰瘍創(chuàng)面愈合，因?yàn)閂EGF是產(chǎn)生血管的重要遞質(zhì)，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和體內(nèi)血管形成，bFGF則參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和管樣結(jié)構(gòu)形成等血管新生的關(guān)鍵過程[18-21]。

本研究對納入文獻(xiàn)予以加權(quán)定量合并及亞組分析，涉及MEBT/MEBO與常規(guī)方法、重組牛堿性生長因子、0.1%醋酸洗必泰濕敷、654-2等糖尿病足創(chuàng)面處理方法的比較，結(jié)果表明以MEBT/MEBO為主治療糖尿病足部潰瘍有效率明顯優(yōu)于其他創(chuàng)面處理方法，同時納入文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)治療不良反應(yīng)，因此可認(rèn)為采用MEBT/MEBO處理糖尿病足部創(chuàng)面安全且有效。另外已有多項研究表明MEBT/MEBO對各種皮膚難愈性創(chuàng)面治療的總體費(fèi)用較為低廉[20-21]。

本系統(tǒng)評價的優(yōu)勢在于納入的文獻(xiàn)數(shù)量較多，納入文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性，繪制漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏倚，說明結(jié)果可靠性較好。但本研究仍具有一定的局限性：納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不齊，除1篇文獻(xiàn)[6]外，其余文獻(xiàn)均未對分配隱藏、盲法等進(jìn)行詳細(xì)描述； 1篇文獻(xiàn)[10]未提及試驗(yàn)研究期限，有因數(shù)據(jù)不完整導(dǎo)致發(fā)生偏倚的可能性；樣本量均較小。上述研究局限性在一定程度上影響了本研究的證據(jù)強(qiáng)度。今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)在研究設(shè)計上予以更高要求以提高研究質(zhì)量，將研究偏倚危險度降到最低。

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