劉 茂，陳 劍，黃 丹，唐文儀，伍 衛(wèi)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多種心血管疾病發(fā)展至后期出現(xiàn)心室擴大、心肌肥厚及纖維化、心臟功能減退等而導(dǎo)致心臟收縮或舒張功能障礙的臨床綜合征。作為心血管疾病的終末階段，心力衰竭的發(fā)病率、病死率一直居高不下。在美國，年齡在40歲以上的居民心力衰竭發(fā)生率為20%，每年約有65萬新發(fā)病例[1]；我國因心力衰竭而住院的患者病死率為8.2%～15.4%[2]。CHF的病因復(fù)雜，近20多年來的大量病例對照研究表明，CHF患者血清促炎性細(xì)胞因子水平升高，促炎/抗炎平衡失調(diào)，免疫炎癥反應(yīng)參與了CHF的發(fā)生、發(fā)展過程[3-6]，但這些病例對照研究樣本量較小。因此，本研究對近年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期系統(tǒng)地評價CHF患者血清促炎細(xì)胞因子水平變化情況，為今后CHF的炎癥機制研究及預(yù)防和治療提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、萬方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)(CNKI)，檢索時間均為建庫至2013-11-02。聯(lián)合使用下列檢索詞：“heart failure”“cytokine”“IL-6”“TNF-α”“CRP”“心力衰竭”“心功能不全”“白介素6”“腫瘤壞死因子α”“C反應(yīng)蛋白”，并對相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)行二次檢索以減少漏檢；文獻(xiàn)語種限制為英文和中文。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：關(guān)于促炎細(xì)胞因子與CHF關(guān)系的病例對照研究、隊列研究或隨機試驗事后分析研究；為提高研究質(zhì)量，納入文獻(xiàn)必須公開發(fā)表于同行評議雜志，中文文獻(xiàn)須發(fā)表于中國科技論文統(tǒng)計源核心期刊。(2)研究對象：CHF組為CHF患者，對照組為健康對照者，均排除急性感染、急性心血管事件、急性心力衰竭、慢性炎癥性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能異常、自身免疫性疾病患者；若需納入亞組數(shù)據(jù)，則選擇病例數(shù)較多的組別；為提高研究質(zhì)量，納入文獻(xiàn)樣本量不得少于80例。(3)觀察指標(biāo)：至少檢測促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、CRP中的1種，并詳細(xì)記錄其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差，其中IL-6、TNF-α的計量單位為pg/ml，CRP的計量單位為mg/dl。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 動物研究、病例報告、會議摘要、綜述、藥物試驗、中文或英文以外的其他語言文獻(xiàn)、無法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 由2名研究員獨立篩選和閱讀文獻(xiàn)，提取相關(guān)資料，包括研究類型、發(fā)表年份、國家、第一作者姓名、樣本量、平均年齡、血清促炎細(xì)胞因子水平及檢測方法等。采用病例對照研究的Newcastle-Ottawa質(zhì)量評估量表(NOS)[7]評價文獻(xiàn)質(zhì)量。該量表分為3個部分：研究對象的選擇(包括暴露組的代表性、未暴露組的代表性、暴露因素的確定、研究起始時是否有需要觀察的結(jié)局指標(biāo))、組間可比性(設(shè)計和統(tǒng)計分析時是否考慮暴露組與未暴露組的可比性)和結(jié)果測量(結(jié)局指標(biāo)的評價、隨訪時間足夠長、暴露組和未暴露組隨訪的完整性)，最高可得9分。資料提取及質(zhì)量評價過程中遇到不一致時通過討論解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。研究間的異質(zhì)性采用Cochrane Q檢驗及I2檢驗：以I2≤50%表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；以I2>50%表示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；采用漏斗圖和失安全系數(shù)(false-safe number，Nfs)評價文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)合并效應(yīng)量，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況 初步檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)1 805篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及閱讀文題后，粗篩納入95篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀摘要及全文后，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)24篇[8-31]，其中英文文獻(xiàn)10篇，中文文獻(xiàn)14篇；兩篇文獻(xiàn)[17-18]源自同一單位，但研究時間及研究對象并不重疊，可視為兩項獨立的研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，基本情況見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 TNF-α 共14篇文獻(xiàn)[8，16-21，24，26-31]報道了血清TNF-α水平，共2 169例受試者，其中CHF組1 286例，對照組883例。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，CHF組血清TNF-α水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=2.45，95%CI(1.57，3.33)，P<0.0001，見圖2〕。

2.2.2 IL-6 11篇文獻(xiàn)[8，16-25]報道了血清IL-6水平，共1 484例受試者，其中CHF組815例，對照組669例。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，CHF組血清IL-6水平高于對照組〔SMD=2.30，95%CI(1.50，3.11)，P<0.0001，見圖3〕。

2.2.3 CRP 8篇文獻(xiàn)[8-15]報道了血清CRP水平，共 1 063例受試者，其中CHF組742例，對照組321例。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，CHF組血清CRP水平高于對照組〔SMD=1.43，95%CI(0.69，2.18)，P=0.0002，見圖4〕。

2.3 質(zhì)量評價及發(fā)表偏倚 納入文獻(xiàn)NOS評分為6～8分，總體質(zhì)量較高(見表1)。繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)均衡地分布于中線兩側(cè)(見圖5)，發(fā)表偏倚較??；計算Nfs為13 362，說明至少需要13 362項陰性研究結(jié)果才能使本Meta分析結(jié)果失效。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 CHF組與對照組血清TNF-α水平比較的森林圖

Figure2 Forest plot of comparison of serum TNF-α level between CHF group and control group

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

注：CHF=慢性心力衰竭，NYHA=紐約心臟病協(xié)會，T/C=CHF組/對照組，ELISA=酶聯(lián)免疫吸附試驗，NA=未報告，NOS=病例對照研究的Newcastle-Ottawa質(zhì)量評估量表

圖3 CHF組與對照組血清IL-6水平比較的森林圖

圖4 CHF組與對照組血清CRP水平比較的森林圖

圖5 納入研究的漏斗圖

3 討論

CHF是各種心血管疾病發(fā)展至晚期的共同結(jié)局之一，具有高發(fā)病率、高住院率、高病死率的特點，其病因眾多，發(fā)病機制復(fù)雜。近年研究認(rèn)為，免疫炎癥因素參與了CHF的發(fā)生和發(fā)展。1990年Levine等[32]通過對比33例CHF患者與33例年齡匹配的健康者血清炎性因子水平發(fā)現(xiàn)，CHF患者TNF-α水平較健康者明顯升高〔(115±25)U/ml與(9±3)U/ml〕。之后，人們逐漸開始關(guān)注炎癥因素與CHF的關(guān)系。Alonso-Martínez等[33]通過檢測91例受試者血清CRP水平發(fā)現(xiàn)，CHF患者CRP水平明顯高于健康對照者〔(3.94±5.87)mg/dl與(0.84±1.95)mg/dl〕。國內(nèi)類似研究報道亦表明血清促炎細(xì)胞因子水平與CHF相關(guān)[6，25，28]。體外研究也發(fā)現(xiàn)，IL-6可通過p38MAPAt通路和一氧化氮途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，TNF-α刺激除可引起心肌細(xì)胞總蛋白、肌球蛋白合成增加，導(dǎo)致心肌肥大外，還可增加間質(zhì)金屬蛋白酶mRNA表達(dá)，影響膠原分泌，導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)改變，最終引起心室重構(gòu)[34-35]。

但現(xiàn)有的關(guān)于CHF患者血清促炎細(xì)胞因子變化的研究樣本量較小，證據(jù)等級較低。因此，本研究對近年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期系統(tǒng)地評價CHF患者血清促炎細(xì)胞因子水平變化情況，探討其在CHF發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，為CHF的炎癥機制研究及預(yù)防和治療提供循證證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，所納入文獻(xiàn)報道的血清促炎細(xì)胞因子水平差異較大，各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，考慮其原因可能與CHF患者病情嚴(yán)重程度、血清促炎細(xì)胞因子水平檢測方法及設(shè)備敏感度不同有關(guān)。為減少偏倚，本研究采用SMD作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，并采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，CHF組血清促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、CRP水平均明顯高于對照組，提示炎性反應(yīng)參與了CHF發(fā)生、發(fā)展過程。此外，Pan等[21]研究還發(fā)現(xiàn)血清促炎細(xì)胞因子水平可預(yù)測CHF患者預(yù)后，其通過對CHF患者進(jìn)行1.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，血清IL-6和TNF-α水平，尤其是血清IL-6水平，可用于評估及預(yù)測CHF患者病情嚴(yán)重程度及晚期死亡率，提示血清促炎細(xì)胞因子水平與CHF患者的臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。

本研究存在的局限性：(1)檢索文獻(xiàn)時語種限制為中文和英文，其他語種文獻(xiàn)未被納入，亦未納入未發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)納入文獻(xiàn)多為回顧性研究，干擾因素較多；(3)各研究所采用的檢測方法以及設(shè)備敏感度不同，存在一定程度的測量偏倚；(4)納入的研究對象病情嚴(yán)重程度、種族、年齡、性別構(gòu)成也存在一定差異，可能存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，CHF患者血清促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、CRP水平明顯升高，炎癥與CHF的發(fā)生、發(fā)展及臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。

1 Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：Executive summary：A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(16)：1495-1539.

2 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(12)：1076-1095.

3 Gullestad L，Aukrust P.Review of trials in chronic heart failure showing broad-spectrum anti-inflammatory approaches[J].Am J Cardiol，2005，95(11A)：17C-23C；discussion 38C-40C.

4 Torre-Amione G.Immune activation in chronic heart failure[J].Am J Cardiol，2005，95(11A)：3C-8C；discussion 38C-40C.

5 Petersen JW，F(xiàn)elker GM.Inflammatory biomarkers in heart failure[J].Congest Heart Fail，2006，12(6)：324-328.

6 朱海霞.慢性心力衰竭患者血清白介素6、高敏C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α水平的變化及臨床意義[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(29)：3362-3363，3366.

7 王海龍，張娜，張文良，等.慢性腎臟病與腦卒中關(guān)系的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(5)：485-489.

8 Lubrano V，Pingitore A，Carpi A，et al.Relationship between triiodothyronine and proinflammatory cytokines in chronic heart failure[J].Biomed Pharmacother，2010，64(3)：165-169.

9 Wu L，Xu DL，Deng LH，et al.Variation of serum soluble CD14 levels in patients with chronic heart failure[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2008，28(7)：1237-1239.

10 陳偉強，王文會，趙華云，等.2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者pro-BNP和hs-CRP與心功能的相關(guān)性研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8(11)：1286-1287，1289.

11 董解菊，王秀麗，邵麗麗，等.冠心病心功能不全患者高敏C-反應(yīng)蛋白變化[J].重慶醫(yī)學(xué)，2004，33(11)：1705-1706.

12 賀樺，許頂立，劉彥波，等.慢性心力衰竭患者血清CRP水平的變化及臨床意義[J].中國分子心臟病學(xué)雜志，2004，4(2)：114-117.

13 劉宏軒，王瑞英，黃淑田，等.高敏C反應(yīng)蛋白和肌鈣蛋白I在心力衰竭患者血清中的變化[J].中國心血管病研究，2008，6(5)：328-330.

14 陶志剛，于凌云，王洪敏.慢性充血性心力衰竭患者血清可溶性細(xì)胞間粘附分子-1的變化及與C-反應(yīng)蛋白的相關(guān)性分析[J].中國心血管病研究雜志，2004，2(1)：31-33.

15 張俊峰.血漿BNP、CRP在慢性充血性心力衰竭診斷中的價值及與心功能的關(guān)系[J].中國實驗診斷學(xué)，2010，14(10)：1601-1602.

16 Haugen E，Gan LM，Isic A，et al.Increased interleukin-6 but not tumour necrosis factor-alpha predicts mortality in the population of elderly heart failure patients[J].Exp Clin Cardiol，2008，13(1)：19-24.

17 Kinugawa T，Kato M，Ogino K，et al.Neurohormonal determinants of peak oxygen uptake in patients with chronic heart failure[J].Jpn Heart J，2003，44(5)：725-734.

18 Kinugawa T，Kato M，Yamamoto K，et al.Proinflammatory cytokine activation is linked to apoptotic mediator，soluble Fas level in patients with chronic heart failure[J].Int Heart J，2012，53(3)：182-186.

19 Mayer B，Holmer SR，Hengstenberg C，et al.Functional improvement in heart failure patients treated with beta-blockers is associated with a decline of cytokine levels[J].Int J Cardiol，2005，103(2)：182-186.

20 Nishigaki K，Minatoguchi S，Seishima M，et al.Plasma Fas ligand，an inducer of apoptosis，and plasma soluble Fas，an inhibitor of apoptosis，in patients with chronic congestive heart failure[J].J Am Coll Cardiol，1997，29(6)：1214-1220.

21 Pan JP，Liu TY，Chiang SC，et al.The value of plasma levels of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in predicting the severity and prognosis in patients with congestive heart failure[J].J Chin Med Assoc，2004，67(5)：222-228.

22 Wang Y，Zhou Y，Meng L，et al.Inflammatory mediators in Chinese patients with congestive heart failure[J].J Clin Pharmacol，2009，49(5)：591-599.

23 陳煥芹，譚洪勇，劉向群，等.老年心力衰竭患者血清炎癥因子的變化[J].中國病理生理雜志，2006，22(10)：1979-1982.

24 黃亞輝，張桂霞，張朝雷，等.充血性心力衰竭患者血清細(xì)胞因子與心功能的關(guān)系及阿托伐他汀的干預(yù)作用[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2010，19(4)：376-379.

25 閆晉康，張志平，劉卓敏.老年慢性心力衰竭患者細(xì)胞因子和心率變異性的相關(guān)性研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2007，26(9)：658-660.

26 Emdin M，Passino C，Prontera C，et al.Cardiac natriuretic hormones，neuro-hormones，thyroid hormones and cytokines in normal subjects and patients with heart failure[J].Clin Chem Lab Med，2004，42(6)：627-636.

27 Rodríguez-Reyna TS，Arrieta O，Castillo-Martínez L，et al.Tumour Necrosis Factor alpha and Troponin T as predictors of poor prognosis in patients with stable heart failure[J].Clin Invest Med，2005，28(1)：23-29.

28 何國平，沈麗娟，戚傳平，等.慢性心力衰竭患者促炎性和抗炎性細(xì)胞因子的變化及臨床干預(yù)研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2008，10(11)：834-836.

29 胡欣，徐巖，史學(xué)功，等.Cystatin C、Hcy及TNF-α在慢性心力衰竭患者血清中的表達(dá)變化[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(23)：3604-3606.

30 王志強，張邢煒.充血性心力衰竭患者RDW、TNF-α及UA水平變化的臨床觀察[J].心腦血管病防治，2011，11(3)：215-216.

31 郗愛旗，褚以德，李英蘭，等.心力衰竭患者血紅蛋白水平與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子關(guān)系及對心室重構(gòu)的影響[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2008，27(7)：494-497.

32 Levine B，Kalman J，Mayer L，et al.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure[J].N Engl J Med，1990，323(4)：236-241.

33 Alonso-Martínez JL，Llorente-Diez B，Echegaray-Agara M，et al.C-reactive protein as a predictor of improvement and readmission in heart failure[J].Eur J Heart Fail，2002，4(3)：331-336.

34 Yokoyama T，Nakano M，Bednarczyk JL，et al.Tumor necrosis factor-alpha provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes[J].Circulation，1997，95(5)：1247-1252.

35 Wang GJ，Wang HX，Yao YS，et al.The role of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ and calcineurin in TNF-α-induced myocardial hypertrophy[J].Braz J Med Biol Res，2012，45(11)：1045-1051.