李國強 燕朋波 李玉明

血液灌流治療百草枯中毒的臨床研究進展

李國強①②燕朋波②李玉明③

百草枯中毒的高病死率主要與臨床無有效治療有關，臨床多推薦早期活性炭灌流以降低血漿百草枯濃度水平，進而減少肺組織的攝取。雖然部分研究支持該方法，但也存在較大爭論。百草枯中毒患者預后與血漿中的百草枯質量濃度直接相關，部分研究認為與全血灌流后血漿中百草枯濃度水平反彈有關，延長灌流時間可能會改善患者預后，由此提出了持續(xù)灌流的概念。由于出血的合并癥使持續(xù)灌流難以進行，血漿置換進入臨床后嘗試使用持續(xù)血漿吸附來治療百草枯中毒，經(jīng)臨床研究證實，該方法可以有效降低血漿中的百草枯濃度水平。

活性炭罐流；百草枯中毒；血漿吸附；血液凈化

[First-author’s address] 1.Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China; 2.Department of Intensive Care Medicine, Affiliated Hospital of the Logistics Colledge of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China.

目前，百草枯中毒尚無特效解毒藥，病死率達50%～80%，仍然是病死率最高的急性中毒之一，盡早、盡快地清除體內百草枯毒素可提高救治成功率[1-2]。1975年在獵兔、犬進行的全血灌流實驗中，進行2 h全血灌流組血漿中百草枯濃度明顯低于對照組，是血液凈化治療百草枯中毒的開創(chuàng)性探索，也是最早通過體外循環(huán)干預毒代動力學的研究。近年來，隨著血液凈化技術的發(fā)展，各種血液凈化技術應用于百草枯中毒，其中血液灌流治療在臨床使用最廣泛，但仍存在巨大爭論，是此領域的一個研究熱點[3]。

1 血液灌流治療百草枯中毒的基礎研究

1.1 體外實驗

灌流清除百草枯實驗中當溶液流速為200 m1/min時，4 L溶液(軟水硬度指標為5 ppm、10 ppm和100 ppm)中93%～99%的百草枯在160 min內得到清除，清除半衰期為16分10秒?？鼓俨菘葚i血行血液灌流治療，當血流速為250 m1/min時，在30 min、60 min和90 min時的清除效率為215 m1/min、213 m1/ min和199 m1/min[4]。在相同血漿濃度時(質量濃度為0.2～1μg/m1)，全血灌流的清除效率是血液透析的5～7倍。

1.2 動物實驗

國外學者在動物實驗中將16只犬分為4組，每組4只。第1組作對照，不予百草枯，但進行多次血液灌流直至血液灌流總時間達96 h；第2組、3組和4組的犬均予靜脈輸注100%致死量的百草枯2 h；第2組犬不進行血液灌流，第3組犬于中毒后12 h開始血液灌流，每日8 h；第4組犬輸液結束即進行血液灌流8 h，僅血液灌流1次。其結果：第1組其中1只犬于第7日死于失血，另3只存活至實驗結束(14 d)；第2組的4只犬均于第5～7 d死亡；第3組的4只犬均于第3～6 d死亡；第4組其中2只犬于第2～4 d死亡，另2只存活至實驗結束。開始血液灌流后第3組犬的血漿百草枯濃度一直低于第2組，但在多數(shù)血液灌流的間歇期，血漿百草枯濃度反彈至接近血液灌流之前的值。第4組開始血液灌流時，存活的2只犬血漿百草枯濃度比另2只高：血液灌流結束后38 h，存活的2只犬的血漿百草枯濃度則比另2只低。第3組血液灌流平均清除的百草枯＜總量的2%：第4組平均清除百草枯為總量的17.6%，存活的2只犬的百草枯清除量為總量的25%和26%，死亡的2只犬百草枯清除量為總量的6%和13%。血漿百草枯濃度時量曲線快速下降階段的半衰期在第3組為(3.5±0.5)h，第4組為1.04～0.2 h。對于服毒量未達致死量多倍的動物，早期進行1次血液灌流，清除百草枯較有效，能夠改善預后。

有研究給10只家豬口服70 mg/kg百草枯2 h后，6只進行2 h的血液灌流，平均血漿百草枯濃度從17.7 mg/L下降至10.1 mg/L，平均清除5.1%的百草枯，6只豬全部于3 d內死亡。另外4只豬進行持續(xù)6 h的血液灌流，其中3只存活，血液灌流結束時的血漿百草枯質量濃度約為4 mg/L。血液灌流對降低血漿百草枯濃度有效，多次血液灌流后血漿百草枯濃度水平可降至可測定濃度水平以下。另有研究將16只日本大耳白兔隨機分為百草枯中毒組(8只)及血液灌流治療組(8只)，兩組動物以百草枯50 mg／kg染毒，染毒后45 min左右予血液灌流治療，兩組均在不同處理后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h、48 h和72 h取血檢測血漿中百草枯濃度，結果治療組動物的臨床中毒表現(xiàn)比中毒組輕，治療組各監(jiān)測點的血漿中百草枯濃度水平均明顯降低[5]。

血液灌流可清除溶液和離體血液中的百草枯，降低染毒動物血液中百草枯濃度水平，延長血液灌流時間可增加清除量，同時提高染毒動物的存活率。

2 血液灌流治療百草枯中毒的臨床研究

血液灌流對百草枯的清除效率明顯高于腎臟排出的百草枯量，經(jīng)過灌流清除的百草枯量為(251.4±506.3) mg，明顯高于經(jīng)腎臟排出的百草枯量(75.4±73.6) mg。早期的臨床報道以個案為主，結果不一。

2.1 常規(guī)全血灌流

1982年，研究者回顧性分析23例百草枯中毒，15例血液灌流的患者中有10例死亡，8例未行血液灌流的患者中6例死亡，認為全血灌流可改善預后，但需要擴大研究規(guī)模進一步證實。1988年，另有研究者回顧分析了42例百草枯中毒患者，對于血百草枯濃度水平＞3 mg/L的患者，Proudfoot曲線判斷病死可能性大，無論進行單次還是多次全血灌流，患者均死亡，否定了全血灌流治療百草枯中毒。Hong等[4]對105例服入1～3口的百草枯溶液(濃度水平為24.5%)患者進行血液灌流治療，存活組患者血漿百草枯濃度水平下降率明顯高于死亡組，并認為血液灌流可能提高百草枯中毒的救治成功率。

Dinis-O1iveira等[6]對5例百草枯中毒死亡患者進行尸解并測定主要器官的百草枯濃度水平，5例患者均進行了全血灌流8 h，死亡時間自9 h至6 d，其中死亡最早1例中毒量為50 m1，9 h死亡，死亡時尿液中百草枯質量濃度最高為13.539 μg/m1，血液為9.5 μg/ m1，肺為11.856 μg/g，與百草枯濃度接近；中毒量接近40 m1第2 d死亡的患者，肺內百草枯質量濃度(5.095 μg/g)要低于第1例，但遠高于血液和尿液中百草枯濃度0.29 μg/m1和0.592 μg/m1；有3例死亡患者中毒量接近20～30 m1，肺內百草枯濃度越低，尿中百草枯濃度則越高，其存活時間越長；存活最長者十二指腸腸壁百草枯濃度最高。存活超過3 d患者，血液和尿液中百草枯降至可檢測濃度以下，但各細胞組織中仍存在百草枯，有細胞組織內百草枯再釋放的可能，尤其是十二指腸壁中濃度最高，提示消化道脫毒效果差，消化道的持續(xù)吸收可能是患者死亡的原因之一。因此，血液凈化、激素和免疫抑制劑治療對于百草枯中毒患者是無效。但同時再次證實肺內百草枯濃度水平直接決定患者預后，百草枯濃度越低存活時間越長[6]。常規(guī)全血灌流臨床報道差異可能來源于治療開始時間和治療持續(xù)時間，動物實驗提示，延長治療時間可以提高救治成功率。

2.2 持續(xù)全血灌流

百草枯在細胞組織中的分布容積為1 L/kg，血液中的百草枯濃度水平降至可測定濃度水平以下時，細胞組織中尤其是肌肉組織內的百草枯濃度水平仍然較高，在血液中濃度水平下降的同時，細胞內外將建立新平衡，但相對于血液灌流使百草枯下降的速度而言，細胞內外達到平衡的速度較慢，此時雖然后期血漿中百草枯濃度水平較低，但細胞內負荷較重，在百草枯從細胞內向細胞外轉移的過程中，血液灌流治療不能使血漿內百草枯濃度降低至可測定濃度以下，這種較低的百草枯濃度也使血液和濾器之間的濃度差降低，血液灌流的效率也下降。因此，有學者提出百草枯中毒治療需要多次灌流或連續(xù)灌流。連續(xù)2～3周的全血灌流(6～8 h/d)成功救治了2例百草枯致死量中毒患者。隨著全血灌流時間的延長，全血灌流對機體產(chǎn)生不良影響變的突出，由于血液直接與碳罐或樹脂罐接觸，將導致血細胞的破壞和血小板的吸附，使血液灌流無法持續(xù)。在灌流治療開始后2 h，血小板下降20%～30%，停止治療后48～72 h逐漸恢復。尤其是活性炭罐灌流，2～4 h更換一次碳罐，部分患者因嚴重血小板減少而終止治療并需要輸注血小板，連續(xù)或持續(xù)灌流在臨床很難實現(xiàn)。1992年研究者嘗試通過連續(xù)灌流治療1例重度百草枯中毒(6.899 mg/L)患者，19 h后血百草枯質量濃度降至可檢測濃度以下，22 h后血小板＜30000/ μ1暫停治療，第2 d患者死于壞死性腸炎，尸解結果顯示，血液和肺內百草枯濃度明顯低于文獻報道，這種較低的血百草枯濃度減少了肺的蓄積，肺百草枯質量濃度為701 μg/kg，高于血液中百草枯質量濃度，產(chǎn)生了肺內百草枯外溢的可能。

全血灌流雖可持續(xù)清除血內百草枯，后期效率下降，對抗凝方案要求高，出血風險提高，臨床可行性低，研究結果僅限于個案不建議臨床采用。

2.3 積極全血灌流

鑒于持續(xù)灌流因各種因素難以實現(xiàn)，1993年部分學者提出了積極灌流(aggressive hemoperfusion)，指治療的第1個24 h灌流時間＞10 h。選擇百草枯中毒嚴重指數(shù)＜100的40例患者，隨機分為積極治療組和對照組，第1個24h積極治療組灌流時間(13.2±2.6)h明顯長于對照組(6.6±2.0)h，雖然對于兩組患者總體預后無改變，但積極灌流組明顯延長了生存時間。

臺灣地區(qū)林杰樑等[7-10]提出了免疫抑制治療基礎上的積極全血灌流方案，使重度百草枯中毒患者病死率明顯降低。具體方案為：早期進行(急診開始)，連續(xù)灌流8 h，暫停4 h，繼續(xù)第2個8 h灌流。在重度百草枯中毒患者4 h開始全血灌流可以使病死率下降81%，5 h開始全血灌流治療者，病死率下降51%[11]。早期積極全血灌流可以延遲急性百草枯中毒后臟器損傷并減輕損傷程度，為進一步采取治療措施贏得了時間，積極全血灌流組病死率有明顯下降[12]。國內研究證實，積極灌流治療可更快清除尚未侵入器官的百草枯，降低其對重要器官的損害，提高臨床救治成功率[13]。自20世紀90年代多數(shù)學者同意積極灌流的觀點，建議對于百草枯中毒患者在中毒后4 h內給予至少6～8 h的灌流[14-15]。

2.4 血漿灌流

血漿灌流是將患者的血液引出體外，利用血漿分離器將血細胞與血漿分離，使血漿與固態(tài)的吸附劑(如樹脂或活性炭)接觸，以吸附的方式清除體內百草枯成分，然后將凈化后的血漿與血細胞混合后回輸給患者，從而達到治療的目的。血漿灌流既可通過灌流的方式清除體內百草枯，又可保護血細胞不受破壞，治療過程中對血小板數(shù)量無影響，減少了大量血液制品的消耗。血漿灌流自20世紀80年代提出后主要治療急性肝衰竭、暴發(fā)性免疫性疾病等，并逐漸與其他血液凈化方式聯(lián)合形成人工肝臟支持系統(tǒng)[16-17]。紅細胞不吸附百草枯，使血漿置換清除百草枯成為可能，從理論上百草枯可以通過血漿灌流清除[18]。

血液凈化機和血液灌流機聯(lián)合使用，可實現(xiàn)連續(xù)血漿吸附，即持續(xù)血漿灌流[19-20]。持續(xù)血漿灌流治療對于百草枯的清除要明顯高于腎臟自身的清除能力，經(jīng)過持續(xù)血漿灌流治療后存活組較死亡組百草枯下降速度更快，存活組進行持續(xù)血漿灌流治療的時間反而更短。在百草枯濃度達到峰值之前早期進行血漿灌流治療是清除百草枯有效方法[21]。

國內使用活性炭罐的質量為180 g，明顯低于國外活性炭罐的治療質量300 g，隨之，吸附面積也會明顯下降，雙罐串聯(lián)和單罐清除百草枯的效率研究表明，在兩組百草枯濃度無明顯差異的情況下，雙罐灌流過程中百草枯的濃度下降數(shù)值均高于單罐。雙罐灌流明顯減少了灌流次數(shù)，縮短血漿灌流時間，減少百草枯在體內的停留時間，為減輕百草枯對臟器的損害提供了保證，并為后續(xù)治療贏得了時間[22-23]。目前，由于血漿灌流與血液灌流相比操作復雜，難以在基層醫(yī)院實施，且血漿灌流成本高于血液灌流，臨床研究資料少，無嚴格實驗設計，關于其在百草枯中毒的救治效果有待于進一步的臨床試驗證實[24]。

3 結語

目前，雖然血液灌流技術對百草枯中毒患者的救治仍有爭論，但畢竟提供了一種救治途徑。根據(jù)百草枯在體內的代謝特點，在不同的時期聯(lián)合不同的血液凈化技術有可能進一步提高百草枯中毒患者的救治成功率。根據(jù)研究提示，臨床逐漸開始嘗試聯(lián)合數(shù)種血液凈化技術來救治百草枯中毒，目前常用的聯(lián)合技術包括血液灌流聯(lián)合持續(xù)血液濾過、血液灌流聯(lián)合血液透析以及血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過等，但由于這些治療措施剛起步，且尚無大樣本的數(shù)據(jù)支持其中的一種聯(lián)合效果更佳，因此目前血液凈化技術在百草枯中毒患者的救治中仍然處于初級階段，需要解決的問題依然較多。

我國百草枯的使用量高居世界首位，百草枯中毒患者居多，2016年百草枯水劑停止使用，但包括固體制劑的推出可能不會減少百草枯中毒的發(fā)病率，可能會給百草枯中毒救治帶來新的問題；百草枯中毒救治涉及多個方面，建立百草枯救治的集束化治療方案能夠提高患者的救治成功率，建立百草枯中毒的協(xié)作研究組織，加強對百草枯中毒的研究。

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The clinical progress of haemoperfusion in the treatment of paraquat poisoning

LI Guo-qiang, YAN Peng-bo, LI Yu-ming

China Medical Equipment,2014,11(7):68-71.

The high mortality of paraquat (PQ) poisonings is mainly due to the lack of effective treatments. Most toxicologists recommend rapid initiation of charcoal haemoperfusion (CHP) to lower plasma PQ levels and to limit pulmonary and other organs uptake of PQ. Although there are considerable evidences of CHP efficacy in the reversion of the fatal outcome resulting from PQ poisonings, the usefulness of this therapy has been the subject of significant controversy with several evidences published in the literature showing a lack of clinical benefit in numerous cases. Considering that the blood concentration at a given time is directly related to clinical outcome, the rebound in plasma paraquat concentration after haemoperfusion may be partly relate to the poor clinical benefit, but may indicate the necessity for prolonged haemoperfusion. Continuous rather than intermittent haemoperfusion has been advocated for treatment of paraquat poisoning. However, 24h daily conventional pump driven haemoperfusion is usually impossible to carry out due to bleeding complications. Plasmapheresis is also a blood purification process. Unselective therapeutic plasma exchange is the first technology used for therapeutic apheresis (TA). However, limited efficacy by restricted plasma volume that can be exchanged in a single session is one of the severe limitations. To further increase the clearance of target molecules, plasma perfusion (PP) techniques was developed. modification of the conventional plasma perfusion in patients with paraquat poisoning has been reported and plasma levels of paraquat were reduced effectively.

Charcoal haemoperfusion; Paraquat poisoning; Plasma perfusion; Blood purification

1672-8270(2014)07-0068-04

R457

A

李國強，男，(1971- )，博士研究生，副主任醫(yī)師，副教授。天津醫(yī)科大學研究生學院，武警后勤學院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學科主任，從事危重中毒患者血液凈化治療研究工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.07.025

2014-02-24

①天津醫(yī)科大學研究生院 天津 300070

②武警后勤學院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學科 天津 300162

③武警后勤學院附屬醫(yī)院心血管研究所 天津 300162