于 蘭 徐 輝 王 剛 張佩娟 韓淑紅

約20% ～40%的惡性腫瘤可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［1］。全腦放療(whole brain radiation therapy，WBRT)是腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，但由于受正常腦組織耐受量的限制而作用局限，仍有30% ～50%的患者死于顱內(nèi)腫瘤未控制或者復(fù)發(fā)［2］。立體定向放療(stereotactic radiosurgery，SRS)技術(shù)及其設(shè)備的出現(xiàn)和普及，提高了腫瘤的受照劑量，而且對(duì)正常組織損傷小，目前廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。本研究通過(guò)觀察SRS治療WBRT后顱內(nèi)失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間、預(yù)后影響因素以及不良反應(yīng)，探討SRS對(duì)WBRT后顱內(nèi)失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤的挽救治療作用。

材料與方法

1．一般資料:2007年9月～2011年4月筆者醫(yī)院收治的WBRT后顱內(nèi)失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤患者51例，均符合以下條件:①原發(fā)腫瘤經(jīng)病理學(xué)確診;②腦轉(zhuǎn)移瘤病灶經(jīng)頭顱MRI確診;③顱內(nèi)病灶未行手術(shù)、SRS;④腦轉(zhuǎn)移瘤病灶最大徑≤4cm;⑤肝腎功能正常;⑥有可客觀測(cè)量的腦轉(zhuǎn)移瘤病灶;⑦患者均知情同意。其中男性29例，女性22例;患者年齡28～84歲，中位年齡57歲，其中＜65歲32例，≥65歲19例;KPS評(píng)分＜70分27例，≥70分24例;單發(fā)病灶9例，2～4個(gè)病灶27例，＞4個(gè)病灶15例，共195個(gè)病灶，中位病灶體積0．55ml;腦轉(zhuǎn)移瘤總靶體積＜15．0cm320例，≥15．0cm331例;WBRT結(jié)束至SRT間隔時(shí)間＜6個(gè)月22例，≥6個(gè)月29例;原發(fā)非小細(xì)胞肺癌14例，小細(xì)胞肺癌13例，乳腺癌10例，消化道腫瘤8例，黑色素瘤3例，腎癌3例。所有患者以美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)的腦轉(zhuǎn)移預(yù)后分級(jí)(recursive partitioning analysis classes，RPA)進(jìn)行分級(jí)［3］。RPA 1 級(jí) 10例，2 級(jí) 32例，3級(jí)9例;5例患者無(wú)顱外病變，46例患者合并顱外病變，28例顱外病變進(jìn)展，18例顱外病變穩(wěn)定，病變穩(wěn)定時(shí)間定義為 SRS治療前后2個(gè)月［4］。

2．治療方法:SRS為局部麻醉下鈦合金頭架固定方式，采用頭顱增強(qiáng) MRI定位，大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)為頭顱增強(qiáng)MRI上通過(guò)T1WI和Flair確定的腦轉(zhuǎn)移瘤。GTV外放5mm形成計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，40% ～60%等劑量線涵蓋PTV，靶區(qū)周邊平均劑量10～24Gy，單次完成，中位劑量18Gy。SRS計(jì)劃的設(shè)計(jì)過(guò)程由腫瘤放療醫(yī)師及放射物理師參與。治療計(jì)劃執(zhí)行以及放療實(shí)施均采用深圳LUNA-260月亮神全身伽瑪?shù)对O(shè)備。放療期間根據(jù)病情變化給予甘露醇及地塞米松靜脈滴注減輕患者顱腦放療反應(yīng)。全部患者均按計(jì)劃完成放療。

3．療效觀察:治療后定期隨訪，患者在SRS結(jié)束后2個(gè)月行頭顱MRI增強(qiáng)檢查，以后每3個(gè)月行頭顱增強(qiáng)MRI檢查1次。計(jì)算患者1、2年的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率以及總生存率。顱內(nèi)進(jìn)展定義為顱內(nèi)局部進(jìn)展(MRI顯示腦轉(zhuǎn)移瘤病灶增大超過(guò)25%)或顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移瘤病灶或40%等劑量線以外病灶增大)。近期療效據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(NC)和病情進(jìn)展(PD)4個(gè)等級(jí)。近期有效(RR)率為完全緩解(CR)率+部分緩解(PR)率。生存時(shí)間定義為自SRS治療開(kāi)始至患者死亡或某次隨訪結(jié)束?；颊咧聊┐坞S訪或死亡未出現(xiàn)顱內(nèi)病灶增大或無(wú)新發(fā)病灶出現(xiàn)定義為無(wú)顱內(nèi)進(jìn)展。

4．不良反應(yīng)評(píng)價(jià):采用美國(guó)放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級(jí)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性及晚期不良反應(yīng)放射反應(yīng)。

5．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)。顱腦無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分析采用Kaplan-Meier生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)分析組間差異，多因素分析采用Cox回歸模型。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．近期療效:本組51例患者全部完成治療，均可評(píng)價(jià)療效。顱內(nèi)病灶的療效為CR 6例，PR 35例，SD 8 例，PD 2 例，RR 為80．4%(41/51)。

2．顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間:患者隨訪時(shí)間2～30個(gè)月，隨訪率100%，中位隨訪時(shí)間18．4個(gè)月。全組患者中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間7．4個(gè)月，1、2年的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率分別為41．2%、19．6%。43例顱內(nèi)進(jìn)展患者中7例為顱內(nèi)局部失敗，28例為顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，8為顱內(nèi)局部失敗+顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中38例患者接受了進(jìn)步SRS挽救治療。單因素分析結(jié)果顯示，KPS評(píng)分、RPA分級(jí)、總靶體積為疾病進(jìn)展時(shí)間預(yù)測(cè)因素(P均＜0．05)，詳見(jiàn)表1。多因素分析僅顯示RPA分級(jí)與顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間相關(guān)(表2)。

表1 51例腦轉(zhuǎn)移瘤患者Log-rank法單因素預(yù)后分析結(jié)果

3．生存時(shí)間:全組患者中位生存時(shí)間9．1個(gè)月，1、2年生存率分別是 25．5%、15．7%。45例患者死于隨訪結(jié)束前，21例死于顱內(nèi)進(jìn)展，11例死于顱外病變，9例死于原發(fā)病變，4例死于其他并發(fā)癥(肺部感染、心血管疾病等)。41例患者在SRS后接受了全身系統(tǒng)治療。單因素分析結(jié)果顯示，KPS評(píng)分、RPA分級(jí)、原發(fā)病、總靶體積、顱外病變情況、WBRT治療后與SRT治療間隔時(shí)間是生存時(shí)間預(yù)測(cè)因素(P均＜0．05，表1)。多因素分析顯示總靶體積和KPS評(píng)分與生存相關(guān)(表2)。

表2 51例腦轉(zhuǎn)移瘤患者Cox模型多因素預(yù)后分析結(jié)果

4．患者不良反應(yīng):患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，其中13例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，無(wú)放射性腦壞死發(fā)生。給予患者甘露醇及地塞米松靜脈滴注后患者癥狀均可緩解。

討 論

目前隨著腫瘤的早期診斷以及腫瘤治療手段的提高，患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，從而腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率也增高。WBRT是目前常用的初始治療腦轉(zhuǎn)移瘤方法。WBRT治療后顱內(nèi)失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤挽救治療方法主要有再次WBRT、手術(shù)、立體定向放療(SRS)和化療［5～7］。由于受正常腦組織耐受量的限制，WBRT治療后顱內(nèi)失敗的患者再接受WBRT的療效差、生存時(shí)間短，而且再行 WBRT可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥［5，8］。而手術(shù)治療僅限于用于單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤以及可耐受手術(shù)的患者，化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤療效低。而SRS以其劑量?jī)?yōu)勢(shì)及較低的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是治療WBRT治療后失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤的一種較好選擇。

本研究中患者自SRS治療開(kāi)始的中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間7．4個(gè)月，中位生存時(shí)間為9．1個(gè)月，而文獻(xiàn)報(bào)道的重復(fù)WBRT治療以及不治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存僅為 1 ～ 5 個(gè)月［9，10］。Hanssens等［11］報(bào)道伽瑪?shù)锻炀戎委煆?fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間7．5個(gè)月，中位生存時(shí)間為9．6個(gè)月。Chao等［12］對(duì)111例腦轉(zhuǎn)移瘤患者行SRS挽救治療的中位生存時(shí)間為9．9個(gè)月，均與本組結(jié)果相似。本組患者的1、2年顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率及生存率分別為41．2%、19．6% 和 25．5%、15．7%。而 Yomo 等［13］對(duì)77例SRS挽救治療WBRT失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的回顧性分析結(jié)果顯示，患者中位生存時(shí)間8．2個(gè)月，1、2年顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率及生存率分別為 76．6%、57．9%和41．0%、11．0%，與本組結(jié)果有差異，可能與不同研究組患者臨床資料以及治療劑量等不同有關(guān)，但均明顯高于重復(fù)WBRT治療以及不治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存。提示對(duì)WBRT后顱內(nèi)失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤患者采用挽救性SRS治療可取的較良好的局部控制率和生存率。

本組單因素分析年齡、性別、原發(fā)灶與疾病進(jìn)展時(shí)間以及生存時(shí)間無(wú)關(guān)。這與 Hanssens等［11］報(bào)道的相似。而KPS評(píng)分、RPA分級(jí)、總靶體積為疾病進(jìn)展時(shí)間預(yù)測(cè)因素，KPS評(píng)分、RPA分級(jí)、原發(fā)病、總靶體積、顱外病變情況、WBRT結(jié)束后與SRS治療間隔時(shí)間是生存時(shí)間預(yù)測(cè)因素。目前對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤總靶體積及腦轉(zhuǎn)移數(shù)目是否影響預(yù)后存在爭(zhēng)議。本研究顯示總靶體積與生存相關(guān)，這與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。Hanssens等［11］報(bào)道認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目與生存相關(guān)，而有較多文獻(xiàn)認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移數(shù)目并不是預(yù)后因素，這與本組結(jié)果一致［14］。

Caballero等對(duì)310例腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存預(yù)后分析顯示腦轉(zhuǎn)移數(shù)目不同者生存有差異，單發(fā)者生存時(shí)間12．0個(gè)月，多發(fā)者 7．9個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究結(jié)果一致。本研究中多因素分析僅總靶體積與KPS評(píng)分生存有關(guān)，RPA與顱內(nèi)局部進(jìn)展生存有關(guān)。而其他學(xué)者報(bào)道與生存有關(guān)的的因素包括年齡、腫瘤體積、WBRT治療后與SRT治療間隔時(shí)間、顱外病變控制情況、診斷原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移的間隔等。分析原因可能與本組病例數(shù)較少以及不同研究組患者構(gòu)成因素不同有關(guān)。

本研究中患者不良反應(yīng)較輕，主要為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。其中13例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，無(wú)放射性腦壞死發(fā)生。Kelly等［4］采用SRS治療復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，3級(jí)或以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為0～7%。Harris等對(duì)47例WBRT后失敗的SCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者行SRS挽救治療研究顯示，3例患者出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，2例出現(xiàn)放射性腦壞死?？梢?jiàn)SRS挽救治療全腦放療失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤具有較低的不良反應(yīng)。

SRS以其劑量分布特點(diǎn)，提高了腫瘤的受照劑量，并且可以提高患者生存和生活質(zhì)量，尤其是對(duì)于＜5個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶，被認(rèn)為是一種治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效選擇。Lal等研究對(duì)于1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的研究顯示，1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤采用單純SRS和WBRT+SRS無(wú)生存差異，且WBRT+SRS組的不良反應(yīng)高于單純SRS組，因此建議對(duì)于單發(fā)以及少發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤初始治療可選用SRS。但是有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)因?yàn)闂l件所限沒(méi)有SRS治療設(shè)備，被迫選用普通外照射進(jìn)行WBRT也是當(dāng)前存在的現(xiàn)實(shí)情況從而導(dǎo)致部分腦轉(zhuǎn)移瘤患者全腦放療后顱內(nèi)失敗。本研究可能提示單發(fā)或者少發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤初始治療選用SRS比失敗后采用SRS補(bǔ)救治療效果更好。

本研究結(jié)果顯示出與國(guó)內(nèi)外研究相似療效，SRS挽救治療WBRT失敗的腦轉(zhuǎn)移瘤患者表現(xiàn)出較長(zhǎng)的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間以及總生存時(shí)間，且不良反應(yīng)可以接受，這表明SRS是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的一種安全有效的治療手段。對(duì)于遠(yuǎn)期療效以及不良反應(yīng)，尚需進(jìn)行深入的研究。

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