孫 巍

吉林市傳染病醫(yī)院，吉林 吉林 132002

藥物代謝酶在中藥配伍研究中的作用

孫 巍

吉林市傳染病醫(yī)院，吉林 吉林 132002

本文結(jié)合既往眾多醫(yī)家學(xué)者對(duì)藥物品種考證、藥效毒理等方面的探索研討，從中藥配伍增效減毒、中藥配伍的有效性及中藥復(fù)方配伍機(jī)制的建立等方面探討了藥物代謝酶在中藥配伍研究中的作用。

中藥配伍；藥物代謝酶；藥物代謝

中藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥文化遺產(chǎn)的重要組成部分，其所蘊(yùn)含的深厚的中醫(yī)藥學(xué)理論和精湛的操作技藝也是現(xiàn)代醫(yī)藥所研究的重要內(nèi)容。中藥配伍是中醫(yī)基本理論和整體觀念的基本體現(xiàn)，且一直是中藥理論研究的核心內(nèi)容，對(duì)中藥的臨床應(yīng)用具有重要的指導(dǎo)意義。中醫(yī)學(xué)上，中藥配伍的主要目的是增效減毒，而藥物代謝酶則是改變藥物藥理活性﹑影響藥物之間相互作用，進(jìn)而參與藥物增效減毒機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，藥物代謝酶在中藥配伍研究中發(fā)揮著重要的作用。

本文作者結(jié)合既往眾多醫(yī)家學(xué)者對(duì)藥物品種考證﹑藥效毒理等方面的探索研討，探討了藥物代謝酶在中藥配伍研究中的作用。

1 藥物代謝酶是藥物相互作用的主要機(jī)制

1.1 藥物代謝酶 藥物代謝酶，即在藥物代謝過程中發(fā)揮著重要催化作用的酶，主要包括微粒體酶和非微粒體酶。其中，微粒體酶主要參與不同藥物的水解﹑結(jié)合﹑氧化及還原﹑反應(yīng)。而細(xì)胞色素P-450是微粒體酶中最主要的混合功能氧化酶系，同時(shí)也是是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶，在藥物代謝中發(fā)揮重要的作用。

1.2 藥物代謝酶在藥物相互作用中的主要機(jī)制 不同種類中藥在配位過程中構(gòu)成了復(fù)雜的相互作用體系，而藥物代謝則可對(duì)藥物的藥理活性進(jìn)行改變，進(jìn)而誘導(dǎo)和抑制藥物代謝酶，影響藥物和藥物之間的相互作用，這是藥物代謝酶在藥物相互作用中的主要機(jī)制。即當(dāng)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其所產(chǎn)生的藥物相互作用就是由于一種藥物通過誘導(dǎo)或抑制P-450酶的特定亞型，從而對(duì)另一種藥物的代謝清除特性進(jìn)行改變，進(jìn)而增加藥物聯(lián)用的效果，或產(chǎn)生不利于機(jī)體的藥性作用［1］。因此，通過這一機(jī)制，對(duì)提高中藥配伍優(yōu)化﹑促進(jìn)中藥復(fù)方新藥的研制具有重要的作用。

2 藥物代謝酶在中藥配伍研究中的作用

2.1 為評(píng)估藥物之間相互作用提供參考依據(jù)，促進(jìn)中藥配伍實(shí)現(xiàn)增效減毒目的 藥物代謝酶的誘導(dǎo)可促進(jìn)生物轉(zhuǎn)化率的增加，降低藥物濃度，進(jìn)一步降低了藥物的藥性作用及毒性；而藥物代謝酶的抑制則發(fā)揮了相反的作用機(jī)制，起到增加藥性作用及毒性的效果。且相關(guān)研究證實(shí)在藥物代謝相互作用中，酶誘導(dǎo)引起的藥物相互作用約占全部相互作用的23%，酶抑制占70%，其他占7%［2］。因此，在中藥配伍中，通過藥物之間藥物代謝酶誘導(dǎo)或抑制作用機(jī)制的研究，有利于對(duì)各中藥藥物之間的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行闡明，從而為中藥配伍的安全性評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)，實(shí)現(xiàn)增效減毒目的。如甘草通過激活細(xì)胞內(nèi)的PXR受體，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生更多的藥物代謝酶CYP3A，從而加速中藥毒性成分的代謝。同時(shí)，許多細(xì)胞色素P-450基因表達(dá)與機(jī)體外來藥物的代謝關(guān)系十分密切，那么在中藥配伍過程中則可通過中藥早期毒性預(yù)測(cè)﹑毒性物質(zhì)分析和配伍禁忌三種途徑體系的建立，對(duì)臨床易發(fā)生不良反應(yīng)的中藥配伍的安全性進(jìn)行系統(tǒng)研究，從而建立中藥配伍理論的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制，實(shí)證“十八反”﹑“寒熱配伍”等中醫(yī)經(jīng)典理論，促進(jìn)中藥配伍的安全性。

2.2 為揭示藥物之間配伍關(guān)系提供參考依據(jù)，探索中藥配伍規(guī)律 中藥配伍過程中，當(dāng)采用不同的藥物配比﹑先后序貫應(yīng)用時(shí)，藥物毒性成分析出會(huì)發(fā)生明顯變化。因此，通過藥物代謝酶的研究揭示藥物之間配伍關(guān)系，探索中藥配伍規(guī)律對(duì)合理確定藥物配伍比例﹑先后序貫應(yīng)用具有重要的作用，同時(shí)也對(duì)提高藥效﹑降低藥物配伍毒性具有重要的作用。如在藥物配比上，相關(guān)研究學(xué)者通過對(duì)三七總皂苷油包水微乳的處方篩選的藥代動(dòng)力學(xué)研究，指出三種不同藥物配比的三七總皂苷油包水微乳處方作用于大鼠體內(nèi)后，大鼠內(nèi)的人參皂苷Rb1血藥濃度不同［3］。因此，不同的藥物配比，藥物之間所發(fā)揮的藥物代謝酶誘導(dǎo)/抑制機(jī)制不同，而通過這些機(jī)制的研究，有利于確定藥物配伍劑量，篩選出明顯提高生物利用度的處方，促進(jìn)中藥劑型改革，提高藥物配伍的有效性。又如在藥物先后序貫應(yīng)用中，當(dāng)兩種或兩種以上的藥物先后序貫用時(shí)，A先用，B后用，則能夠促進(jìn)細(xì)胞色素P-450 酶的活性得以抑制，結(jié)果增加了由 CYP450酶代謝的藥物的藥性和毒副反應(yīng)；而當(dāng)B先用，A后用時(shí)，則誘導(dǎo)了細(xì)胞色素P-450 酶的活性，降低了由 CYP450酶代謝的藥物的藥性和毒副反應(yīng)。

2.3 為促進(jìn)中藥新藥研發(fā)提供參考依據(jù)，促進(jìn)中藥復(fù)方配伍機(jī)制的建立 中藥復(fù)方配伍是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中藥方劑的配伍理論與原則，由有效組分或有效部位配伍而成的現(xiàn)代中藥。而中藥復(fù)方配伍機(jī)制建立的思路是運(yùn)用植物化學(xué)﹑現(xiàn)代分析技術(shù)等，將各種中藥材的有效組分﹑協(xié)同有效組分等都分析﹑研究清楚，設(shè)計(jì)合適的工藝技術(shù)提取出各種有效組分，然后按照中醫(yī)辨證施治的原則，進(jìn)行有效成分的組合和配方，成為候選新藥。但對(duì)一個(gè)藥物研發(fā)過程來說，盡可能早的掌握藥物研發(fā)過程中候選藥物代謝過程的具體信息是至關(guān)重要的，其在藥物發(fā)現(xiàn)中是開發(fā)可行性評(píng)價(jià)的依據(jù)，在藥物開發(fā)中是安全性評(píng)定的依據(jù)。因此，在中藥配伍研究中，母體藥物和代謝物的質(zhì)譜裂解特點(diǎn)的分析是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可通過UPLC/Q-TOF為平臺(tái)，利用多級(jí)質(zhì)譜方法，可獲得完整的代謝產(chǎn)物信息，從而檢測(cè)到更多的代謝物數(shù)目，獲得代謝物對(duì)照品，從而確認(rèn)代謝物結(jié)構(gòu)。進(jìn)而根據(jù)經(jīng)典方劑配方，明確組分使其配伍量化，確定標(biāo)準(zhǔn)，完善質(zhì)量體系；利用中藥組分，重新篩選配方；開發(fā)單體化合物；從單體化合物中篩選配伍，研究由單體組成的復(fù)方新藥。

3 總結(jié)

通過對(duì)藥物代謝酶在藥物相互作用中所發(fā)揮的機(jī)制的分析，中藥配伍的研究應(yīng)充分借助藥物代謝酶作用機(jī)制來評(píng)估藥物之間相互作用，促進(jìn)中藥配伍實(shí)現(xiàn)增效減毒目的；通過藥物代謝酶的研究揭示藥物之間配伍關(guān)系，探索中藥配伍規(guī)律；掌握藥物研發(fā)過程中候選藥物代謝過程，促進(jìn)中藥復(fù)方配伍機(jī)制的建立。從而實(shí)現(xiàn)中藥配伍的安全性﹑有效性及新型藥物研發(fā)的效益性。

［1］鐘杰，王海南，馬越鳴. 中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)在中藥新藥研究中的作用. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15（3）： 241-246.

［2］景欣悅，彭蘊(yùn)茹，王新敏，等. 基于藥物代謝酶探討中藥“十八反”配伍致毒/增毒機(jī)制. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（7）：281-285.

［3］韓向暉,馬越鳴. 中藥調(diào)控藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體活性及表達(dá)研究進(jìn)展. 中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2013，8（01）：121-123.

R284.1

A

1674-9316（2014）04-0091-02

10.3969/J.ISSN.1674-9316.2014.04.057