呂萍 王彥廣

(浙江大學(xué)化學(xué)系 浙江杭州 310027)

有機(jī)反應(yīng)中的親核性和堿性

呂萍 王彥廣

(浙江大學(xué)化學(xué)系 浙江杭州 310027)

本文系統(tǒng)討論了有機(jī)化學(xué)教學(xué)中經(jīng)常遇到的親核性與堿性關(guān)系的問題，并介紹了親核性和堿性在預(yù)測有機(jī)反應(yīng)區(qū)域選擇性方面的應(yīng)用。

親核性 堿性 軟硬酸堿理論 前線分子軌道理論 有機(jī)化學(xué)教學(xué)

親核取代反應(yīng)、親核加成反應(yīng)和堿催化的消除反應(yīng)是基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)教學(xué)的重要內(nèi)容，因此，掌握試劑的親核性和堿性規(guī)律對(duì)于學(xué)好有機(jī)化學(xué)至關(guān)重要。親核試劑的親核性在許多情況下與堿性的大小順序一致，但在一些情況下卻相反，這往往會(huì)給初學(xué)者帶來很大困惑。為此，本文試圖從堿和親核試劑的定義出發(fā)，通過熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)概念闡述堿性和親核性的本質(zhì)區(qū)別，并通過實(shí)例介紹親核性和堿性在預(yù)測有機(jī)反應(yīng)選擇性方面的應(yīng)用。

1 基本概念

1.1 酸和堿

有關(guān)酸和堿的理論主要有兩種，即Br?nsted酸堿理論和Lewis酸堿理論［1］。按照Br?nsted酸堿理論，酸是質(zhì)子的給體，堿是質(zhì)子的接受體;而按照Lewis酸堿理論，酸是電子對(duì)的接受體，堿是電子對(duì)的給體。與Br?nsted酸堿相比，Lewis酸堿的范圍更廣，幾乎所有離子型的有機(jī)反應(yīng)均可以認(rèn)為是Lewis酸堿的反應(yīng)。例如，在烯烴的親電加成中，烯烴在成鍵時(shí)給出電子，所以是Lewis堿，親電試劑在成鍵時(shí)接受電子，因而屬于Lewis酸;在羰基的親核加成中，親核試劑在成鍵時(shí)給出電子，屬于Lewis堿，而羰基化合物在成鍵時(shí)接受電子，則是Lewis酸。

1.2 親核試劑和親電試劑

親核試劑(nucleophile)指的是一個(gè)原子、離子或分子擁有電子對(duì)，具有富電子性，在與缺電性物種反應(yīng)時(shí)，能提供電子對(duì)而成鍵;物種所擁有的這種性質(zhì)稱為親核性(nucleophilicity)。親電試劑(electrophile)指的是一個(gè)原子、離子或分子缺少電子對(duì)，具有缺電子性，在與富電性物種反應(yīng)時(shí)，能夠接受電子對(duì)而成鍵;物種所擁有的這種性質(zhì)稱為親電性(electrophilicity)。由此看來，親核試劑是Lewis堿，親電試劑是Lewis酸。據(jù)此，人們就容易得出“堿性越強(qiáng)親核性就越強(qiáng)”的結(jié)論。

1.3 親核性和堿性的相對(duì)強(qiáng)弱

當(dāng)一個(gè)富電性物種與質(zhì)子反應(yīng)時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出堿性(basicity);而當(dāng)這個(gè)富電性物種親核進(jìn)攻缺電性碳時(shí)，則會(huì)表現(xiàn)出親核性。顯然，試劑的親核性和堿性是不同的，而且在反應(yīng)中有競爭，競爭的結(jié)果直接導(dǎo)致了有機(jī)反應(yīng)的化學(xué)選擇性。例如，富電性物種試劑在與鹵代烷發(fā)生反應(yīng)時(shí)，如果它奪取碳正離子中間體β-碳上的質(zhì)子，表現(xiàn)出堿性，生成消除產(chǎn)物(圖1，途徑a);如果它與碳正離子結(jié)合，則表現(xiàn)出親核性，生成取代產(chǎn)物(圖1，途徑b)。我們可以用堿性較強(qiáng)但親核性較弱的試劑來選擇性地得到消除產(chǎn)物，亦可用親核性較強(qiáng)但堿性較弱的試劑來選擇性地得到取代產(chǎn)物。

如何評(píng)價(jià)堿性和親核性的強(qiáng)弱?對(duì)堿(B)的堿性，常用其共軛酸(HB)的pKa值來評(píng)價(jià)其強(qiáng)弱。同一分子既可以是酸，也可以是堿。如水分子，它不僅能提供質(zhì)子，還能接受質(zhì)子。如果我們用水做標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)酸堿性，堿(B－)、水(H2O)、共軛酸(HB)和共軛堿(OH－)之間存在一定的平衡，由此平衡我們可

圖1 消除反應(yīng)與取代反應(yīng)的競爭途徑

以得出平衡常數(shù)Ka和pKa。Ka越大，pKa就越小，表明共軛酸(HB)的酸性越強(qiáng)，堿(B)的堿性越弱，如下所示:

常見堿的pKa數(shù)據(jù)如表1所示。

表1 一些堿的共軛酸的pKa數(shù)據(jù)

最早提出評(píng)價(jià)親核性強(qiáng)弱是Swain和Scott［2］，他們的理論基于溴甲烷在水中的親核取代反應(yīng):

將溴甲烷在25℃條件下的水解看成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，速度常數(shù)為k0，用s代表親電物質(zhì)對(duì)親核試劑的敏感性(標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的s=1)。加入一定濃度不同的親核試劑，鹵代烴被親核取代的速度常數(shù)為k，用n代表親核性的強(qiáng)弱，也稱親核常數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的n=0)。由此，鹵代烴與不同親核試劑反應(yīng)的線性自由能關(guān)系可以用Swain-Scott方程來表示:

通過動(dòng)力學(xué)跟蹤和計(jì)算，固定底物，得出不同親核試劑的親核常數(shù)n，數(shù)值越大，親核性越強(qiáng)，親核取代反應(yīng)的速度也就越快。固定親核試劑，則可得出不同的鹵代烴對(duì)親核試劑的敏感性s，數(shù)值越大，對(duì)親核試劑越敏感，親核取代反應(yīng)的速度也就越快(表2)。

表2 Swain-Scott方程中的參數(shù)

評(píng)價(jià)親核性強(qiáng)弱的方法還有很多，如Ritchie方程［3-4］、Edwards方程［5-6］、Mayr方程等［7-10］?？傊?，一個(gè)富電性物種的親核性可以相對(duì)量化，選定一個(gè)親核加成或親核取代的模型，就可以對(duì)親核性的強(qiáng)弱進(jìn)行評(píng)價(jià)。一些常用親核試劑的親核性強(qiáng)弱順序如下:

2 親核性和堿性的關(guān)系

雖然堿和親核試劑都是給出電子對(duì)成鍵，但二者有本質(zhì)的區(qū)別。堿性是基于酸堿平衡的評(píng)價(jià)，與平衡常數(shù)有關(guān);而親核性是基于親核試劑和親電試劑反應(yīng)性的評(píng)價(jià)，與反應(yīng)速度有關(guān)。前者是熱力學(xué)概念，后者則是動(dòng)力學(xué)概念。從反應(yīng)進(jìn)程圖中可以看出這一本質(zhì)的不同(圖2)。堿性描述的是堿奪得質(zhì)子前后的相對(duì)穩(wěn)定性(反應(yīng)放出的熱);親核性描述的是親核試劑和底物的作用能力(反應(yīng)所需要克服的活化能)。

圖2 反應(yīng)進(jìn)程中親核性與堿性的關(guān)系

由此，我們不難理解為什么表1和表2中親核性與堿性的次序不完全一致，如碘負(fù)離子的堿性比氯負(fù)離子弱，但它的親核性比氯負(fù)離子強(qiáng)。大量研究表明，親核性和堿性的強(qiáng)弱主要有以下規(guī)律［11］:

(1)對(duì)于親核進(jìn)攻元素是同一個(gè)元素來講，負(fù)電性物種的親核性大于中性物種的親核性，如:OH－＞H2O，NH＞NH3。

(2)對(duì)于親核進(jìn)攻元素是同一周期元素來講，親核性和堿性基本一致，如:CH3O－＞OH－＞PhO－＞CH3COO－＞TsO－;CH＞NH＞OH－＞F－。

(3)對(duì)于親核進(jìn)攻元素是同一族元素來講，堿性由上到下依次減弱(即F－＞Cl－＞Br－＞I－)，親核性由上到下依次增強(qiáng)(即F－＜Cl－＜Br－＜I－)。

(4)α-效應(yīng):當(dāng)親核原子的鄰位有雜原子時(shí)，親核性增強(qiáng)。例如，雖然OH－(共軛酸的pKa=15.7)的堿性比OOH－(共軛酸的pKa=11.6)大，但OH－的溶劑化作用比OOH－強(qiáng)，降低了其親核能力，相應(yīng)地，OOH－的親核性強(qiáng)。同樣，氨(共軛酸的pKa=9.3)的堿性比肼(共軛酸的pKa=8.0)大，但肼的親核性比胺強(qiáng)。

(5)立體效應(yīng):如EtOH、i-PrOH和t-BuOH的pKa分別為16.0、17.1和19.2，它們共軛堿的堿性強(qiáng)弱為t-BuO－＞i-PrO－＞EtO－;但它們的親核性受到空間位阻的影響，親核性強(qiáng)弱為EtO－＞i-PrO－＞t-BuO－。有趣的是，1，8-雙(二乙基氨基)-2，7-二甲氧基萘是一個(gè)很強(qiáng)的堿(其共軛酸的pKa為16.3)，被稱為“質(zhì)子海綿”，但由于高位阻原因，其親核性很弱。

在有機(jī)合成中，為了避免親核取代或親核加成負(fù)反應(yīng)發(fā)生，常使用一些高位阻的堿來奪取質(zhì)子，如2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、二異丙基胺基鋰(LDA)等。

(6)溶劑效應(yīng):當(dāng)親核試劑與溶劑之間發(fā)生作用，如圖3所示，質(zhì)子性溶劑甲醇將陰離子包絡(luò)在中心，穩(wěn)定陰離子，使陰離子失去親核能力;極性非質(zhì)子性溶劑二甲基亞砜(DMSO)將陽離子包絡(luò)在中心，穩(wěn)定陽離子，陰離子成裸露離子，從而提高了陰離子的親核能力。

圖3 氯離子和鈉離子的溶劑化作用

在DMSO溶劑中，一些常見親核試劑的親核性強(qiáng)弱順序如下:

溶劑效應(yīng)還能改變兩可親核試劑(ambident nucleophiles)反應(yīng)的區(qū)域選擇性。如圖4所示，2-萘酚的鈉鹽與芐基溴反應(yīng)時(shí)，在非質(zhì)子極性溶劑DMF和DMSO中，鈉離子的強(qiáng)溶劑化作用導(dǎo)致了氧原子的親核性增強(qiáng)，從而取代反應(yīng)主要生成氧烷基化產(chǎn)物(A)。在水或三氟乙醇等極性質(zhì)子性溶劑中，由于酚氧負(fù)離子的溶劑化作用大大增強(qiáng)，其親核性減弱，結(jié)果鄰位碳原子親核取代的產(chǎn)物(B)顯著增加［12］。由此可見，可以通過選擇合適的反應(yīng)溶劑來調(diào)控兩可親核試劑反應(yīng)的區(qū)域選擇性。

必須指出的是，盡管親核性是動(dòng)力學(xué)概念，但一些兩可親核試劑反應(yīng)的最終結(jié)果有時(shí)取決于產(chǎn)物的熱力學(xué)穩(wěn)定性。如圖5所示，在1-巰基-8-辛胺與碘甲烷的反應(yīng)中，巰基的親核性比氨基強(qiáng)，易于進(jìn)攻碘甲烷;但氨基的堿性比巰基強(qiáng)，而且C—N鍵比C—S鍵穩(wěn)定，從而有利于生成熱力學(xué)穩(wěn)定的銨鹽。在這個(gè)過程中，氨基最終被甲基化，而巰基相當(dāng)于一個(gè)催化劑。

有些兩可親電試劑(ambident electrophiles)的反應(yīng)性同樣取決于產(chǎn)物的熱力學(xué)穩(wěn)定性。如圖6所示，α，β-不飽和酮與CN－發(fā)生親核加成時(shí)，在低溫時(shí)主要生成動(dòng)力學(xué)控制的1，2-加成產(chǎn)物，升高溫度則有利于生成熱力學(xué)控制的1，4-加成產(chǎn)物［13］。

圖4 溶劑效應(yīng)對(duì)反應(yīng)區(qū)域選擇性的影響

圖5 熱力學(xué)控制的硫醇胺的區(qū)域選擇性親核取代

圖6 熱力學(xué)控制的α，β-不飽和酮的區(qū)域選擇性親核加成

3 親核性的理論解釋

不論是親核取代還是親核加成，對(duì)親核性相對(duì)強(qiáng)弱的解釋可以歸納為兩種，一種是Klopman-Salem理論［14-16］，另一種是軟硬酸堿理論［17-21］。

3.1 Klopman-Salem理論

Klopman-Salem提出有機(jī)反應(yīng)受3個(gè)因素制約［22］:閉殼層排斥力(the closed-shell repulsion)、庫侖或靜電相互作用力和電荷轉(zhuǎn)移能力。閉殼層排斥力指的是分子或離子有很多填充在滿軌道中的電子，這些電子之間的排斥導(dǎo)致分子或離子間的排斥，最終導(dǎo)致分子或離子的碰撞并不都是有效碰撞;只有當(dāng)分子或離子有足夠的能量克服反應(yīng)的活化能，才是真正的有效碰撞，才能發(fā)生反應(yīng)。庫侖或靜電相互作用力指的是極性分子或離子有一定的偶極矩，它們靠近的時(shí)候是有方向性的，帶正電的和帶負(fù)電的相互吸引而發(fā)生反應(yīng)。電荷轉(zhuǎn)移能力指的是富電性物種的HOMO和缺電性物種的LUMO之間的相互作用能。

當(dāng)親核進(jìn)攻的原子相同時(shí)，可以用靜電作用解釋親核性的相對(duì)強(qiáng)弱。如上述有關(guān)氧作為反應(yīng)中心的親核性強(qiáng)弱:CH3O－＞OH－＞PhO－＞CH3COO－＞TsO－。在這個(gè)序列中，甲氧基中的氧原子擁有的電荷密度最大，而對(duì)甲苯磺酸根陰離子中的氧原子擁有的電荷密度最小，由此從前往后親核能力降低。這與堿性的次序是一致的。

當(dāng)親核進(jìn)攻原子不同時(shí)，可以用親核試劑LUMO和底物HOMO之間的相互作用來解釋。如圖7所示，硫代乙酸根陰離子有兩個(gè)共振結(jié)構(gòu)(Ⅰ和Ⅱ)，進(jìn)攻伯鹵代烴可分別得到硫取代產(chǎn)物和氧取代產(chǎn)物。事實(shí)證明，硫的親核性強(qiáng)，反應(yīng)能選擇性地得到硫取代產(chǎn)物。用電荷轉(zhuǎn)移能力來解釋，就是硫孤對(duì)電子所占據(jù)的非鍵軌道n和鹵代烴中反鍵軌道σ*能量間隙小，容易給出電子而成鍵(圖8)［23］。

圖7 硫代乙酸根陰離子與溴代烷的選擇性親核取代

圖8 硫代乙酸根陰離子親核取代反應(yīng)的電荷轉(zhuǎn)移能力示意圖

當(dāng)缺電性物種是羰基時(shí)，由于羰基的π*軌道比鹵代烴的σ*軌道能量低(圖8)，此時(shí)由于氧的n軌道與羰基的π*軌道能量間隙減小，硫和氧都能作為親核試劑，故羰基對(duì)硫和氧的選擇性要低得多。

3.2 軟硬酸堿理論

Pearson提出了軟硬酸堿(HSAB)理論，根據(jù)IUPAC定義，“軟酸”指的是一個(gè)缺電子的、可以接受電子的Lewis酸，它具有易極化的性質(zhì);相應(yīng)地，“軟堿”指的是一個(gè)富電子的、可以給出電子的Lewis堿，它具有易極化的性質(zhì)。軟硬酸堿理論認(rèn)為:軟酸易與軟堿作用，即“軟親軟”;而硬酸易與硬堿作用，即“硬親硬”。雖然文獻(xiàn)中也有關(guān)于軟硬度的評(píng)價(jià)，但HSAB理論僅限于定性判斷化合物的穩(wěn)定性或反應(yīng)的可行性。

具體來講，硬酸和硬堿具有小尺寸、高氧化態(tài)、低極化、大的電負(fù)性等特性，作為硬堿具有低的HOMO軌道能級(jí)，作為硬酸具有高的LUMO軌道能級(jí);軟酸和軟堿具有大尺寸、低氧化態(tài)、高極化、小的電負(fù)性等特性，作為軟堿比硬堿有更高的HOMO軌道能級(jí)，作為軟酸比硬酸有更低的LUMO軌道能級(jí)。一些常見離子或分子的軟硬酸堿分類列于表3。

表3 一些常見的軟硬酸堿

與軟硬酸堿相對(duì)應(yīng)，親核試劑也分為硬親核試劑和軟親核試劑，處于兩者之間的稱“邊界”親核試劑，列于表4。反應(yīng)時(shí)，硬親核試劑和硬親電試劑受靜電作用控制而成鍵，軟親核試劑和軟親電試劑受軌道作用控制而成鍵。

表4 一些常見的軟硬親核試劑

很多兩可親核試劑在進(jìn)行親核反應(yīng)時(shí)具有一定的區(qū)域選擇性，這種選擇性可用HSAB理論來解釋。如圖9所示，在SN1反應(yīng)中，較硬的親核試劑有利于進(jìn)攻較硬的親電試劑，即碳正離子;而在SN2反應(yīng)中，較軟的親核試劑有利于進(jìn)攻較軟的帶部分正電荷的碳原子［11］。

圖9 一些兩可親核試劑的區(qū)域選擇性親核取代反應(yīng)

對(duì)于典型的兩可離子CN－來說，當(dāng)NaCN與碘代烷反應(yīng)時(shí)，CN－的碳原子(軟親核試劑)進(jìn)攻軟的親電試劑碘代烷，得到腈(圖10)。然而，當(dāng)使用AgCN時(shí)，CN－的氮原子(硬親核試劑)傾向于與碘代烷產(chǎn)生的碳正離子“硬親硬”，生成異腈［24］。

圖10 碘代烷與NaCN或AgCN反應(yīng)的區(qū)域選擇性

HSAB理論還可解釋一些兩可親電試劑的反應(yīng)性。α，β-不飽和羰基化合物是典型的兩可親電試劑，其α-C和β-C相比較，α-C比較“硬”，是硬親電試劑，與有機(jī)鋰、Grignard試劑等硬親核試劑作用時(shí)，受靜電作用的控制，容易發(fā)生1，2-加成;β-C比較“軟”，與軟親核試劑作用時(shí)，受軌道的控制，容易發(fā)生共軛加成。例如，α，β-不飽和醛與烷基鋰試劑反應(yīng)主要發(fā)生1，2-加成，而與硫醇反應(yīng)則主要發(fā)生1，4-共軛加成(圖11)。

最近的一個(gè)例子是α-二鹵代砜(PhSO2CX2H)在強(qiáng)堿LiN(SiMe3)2(LHMDS)存在下與α，β-不飽和酮的親核加成反應(yīng)［25］。反應(yīng)中所形成的碳負(fù)離子PhSO2CF是較“硬”的堿，而PhSO2CCl是較“軟”的堿，因此PhSO2CF與α，β-不飽和酮反應(yīng)生成1，2-加成產(chǎn)物，PhSO2CCl則生成1，4-加成產(chǎn)物(圖12)，體現(xiàn)了“軟親軟”、“硬親硬”規(guī)律。

圖11 α，β不飽和醛與烷基鋰或硫醇反應(yīng)的區(qū)域選擇性

圖12 α，β-不飽和酮與PhSO2CF或PhSO2CC反應(yīng)的區(qū)域選擇性

4 結(jié)束語

親核性和堿性是富電性分子或離子所具有的特性，二者既有共性，又有本質(zhì)區(qū)別。盡管人們對(duì)堿性的相對(duì)強(qiáng)弱已能夠用其共軛酸的pKa進(jìn)行定量描述，但迄今尚未找到可被普遍應(yīng)用的定量描述親核性相對(duì)強(qiáng)弱的參數(shù)。在有機(jī)反應(yīng)過程中，試劑最終體現(xiàn)親核性還是堿性，一般取決于其電子效應(yīng)、立體效應(yīng)、溶劑化作用等多種因素。HSAB理論在解釋一些兩可親核試劑反應(yīng)的區(qū)域選擇性方面比較成功，但仍有很多現(xiàn)象難以用該理論進(jìn)行解釋［24］。

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