趙曉宇，鄭 銳

遺傳性易栓癥的危險(xiǎn)因素存在種族差異，其中高加索人以凝血酶原基因G20210A和凝血因子V Leiden突變?yōu)橹饕囊赘幸蛩?，而我?guó)人的易感因素以蛋白C(PC)缺乏和蛋白S(PS)缺乏為主。易栓癥不是單一疾病，而是指由于凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而容易發(fā)生血栓栓塞的疾病或狀態(tài)。易栓癥分為遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥。遺傳性易栓癥是由于患者的基因缺陷導(dǎo)致相應(yīng)蛋白減少和(或)質(zhì)量異常所致；獲得性易栓癥是指易引起血栓的一組疾病，如抗磷脂抗體綜合征、腫瘤等，還有一些是易發(fā)生血栓的危險(xiǎn)狀態(tài)，如長(zhǎng)期臥床、手術(shù)等。易栓癥一般常指靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)，VTE包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)。DVT可分為下肢近端和遠(yuǎn)端DVT,前者位于腘靜脈或其以上部位，后者位于腘靜脈以下部位。下肢近端DVT是PTE血栓栓子的主要來(lái)源。PTE是指來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致的以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的疾病，是骨科圍手術(shù)期的重要死亡原因，其80%～90%的栓子來(lái)源于下肢DVT。DVT與PTE實(shí)質(zhì)上為一種疾病在不同部位、不同階段的表現(xiàn)。VTE目前被認(rèn)為是美國(guó)第三位的心血管疾病致死因素，深靜脈血栓每年影響將近200萬(wàn)人，而肺栓塞的發(fā)病人數(shù)約為每年60萬(wàn)[1]。目前人類正面臨著血栓栓塞性疾病的巨大挑戰(zhàn)，為此，本文就國(guó)內(nèi)外有關(guān)遺傳性易栓癥危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PC缺乏

PC主要由肝臟合成，屬于絲氨酸蛋白酶家族一種維生素K依賴性糖蛋白，PC基因位于第2號(hào)染色體長(zhǎng)臂的q13～14區(qū)域，約10 802 bp，含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。1981年Griffin等[2]首次報(bào)道了PC缺乏癥，PC缺乏癥是一種常染色體顯性遺傳病，它與VTE的發(fā)生密切相關(guān)，在大多數(shù)病例中是由雜合子突變?cè)斐傻摹?%的遺傳性易栓癥家族中存在PC的雜合子突變，3%的患者出現(xiàn)了首次的DVT，只有0.2%～0.3%為健康個(gè)體[3-5]。PC缺乏癥可以分為2種類型：Ⅰ型，PC的活性及抗原量均降低；Ⅱ型，PC的抗原量正常，活性降低。其中Ⅱ型又分為：Ⅱa，抗原量正常，凝血功能和?；饣钚越档?；Ⅱb，抗原量正常，凝血活性降低[3，6]。大約75%的PC缺乏癥患者為Ⅰ型，Ⅱa型PC缺乏癥患者所占比例約為24%，Ⅱb型則十分罕見[7]。迄今為止，文獻(xiàn)中已報(bào)道了300多種突變，主要發(fā)現(xiàn)于西方人群，而關(guān)于亞洲人群的研究較少[8]。這些研究結(jié)果表明PC基因(PROC)的突變受種族的影響，一些突變位點(diǎn)(Arg230Cys，Arg178Trp，ln132X，Val297Met,Pro168Leu)一般多見于高加索人，然而其他一些突變位點(diǎn)(Phe139Val,Arg169Trp，Val297Met，Met364Ile,G8857del)在日本人中常見。截至目前，中國(guó)大陸較少有關(guān)于PROC突變和PC缺陷癥引起栓塞臨床表現(xiàn)的報(bào)道。PC蛋白缺陷癥的雜合子突變?cè)谥袊?guó)人中的發(fā)生率為0.29%[9]。葉絮等[10]對(duì)1例PROC突變導(dǎo)致的肺栓塞患者及其家系成員進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)位于第3號(hào)外顯子第5540位堿基的G→A雜合突變及7號(hào)外顯子第10230位堿基的C→T的雜合突變，導(dǎo)致了PC R147W和E29K雙雜合突變。其中，PC E29K錯(cuò)義點(diǎn)突變?yōu)槟壳皣?guó)際首次發(fā)現(xiàn)的新突變。

2 PS缺乏

PS也是由肝臟合成的依賴維生素K因子，其基因位于3p11.1～11.2。人類基因組含兩個(gè)PS的基因，一是有活性的PROS1；另一個(gè)是無(wú)活性PROS2。PROS1的基因組DNA全長(zhǎng)80 kb，含有15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子。這兩個(gè)基因內(nèi)含子和外顯子之間分別有95.4%和97%的同源性。PROS2是個(gè)假基，循環(huán)中的PS均為PROS1基因的產(chǎn)物[11]。PS缺乏癥在1984年首次被Comp等[12]報(bào)道。根據(jù)血漿中總PS的活性、抗原量以及游離PS的活性及抗原量的測(cè)定結(jié)果，可將本病分為3型：Ⅰ型，血漿中總PS及游離PS的抗原量及活性均降低；Ⅱ型，總PS及游離PS的活性降低但其抗原量正常；Ⅲ型，游離PS抗原量及活性均減低，但總PS的抗原量正常[3，13]。Ⅰ型和Ⅲ型占PS缺陷癥的95%。PS缺陷癥的發(fā)生率在整個(gè)歐洲人群中少于0.5%，而在特定的栓塞患者中發(fā)生率為2%～12%[14]。目前，在整個(gè)人群和靜脈栓塞癥患者中，PS缺陷的檢出比PC更普遍。王增智等[15]對(duì)123例PTE患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥的總發(fā)生率為55.3%，其中PS缺陷占17.1%，PC缺陷占10.5%，PC、PS聯(lián)合缺陷占12.2%。

3 抗凝血酶(AT)缺乏

AT是一種主要在肝臟合成的生理抗凝劑，它屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的一員，AT基因(SERPINC1)位于染色體1q23.1～23.9,約13.5 kb大小,含有7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。遺傳性AT缺陷癥是一種常染色體顯性遺傳病，由AT基因突變引起，它可分2型：Ⅰ型是由AT蛋白合成減少所致，表現(xiàn)為AT的抗原含量和活性均降低；Ⅱ型由AT結(jié)構(gòu)異常所致，表現(xiàn)為AT抗原含量正常，但其抗原活性降低。AT缺陷癥在人群中的發(fā)病率波動(dòng)在0.02%～0.2%[16]，而在既往有栓塞病史的患者中發(fā)病率為1%～2%[17-19]。遺傳性AT缺陷癥引起的血栓栓塞比PC、PS缺陷癥更嚴(yán)重?，F(xiàn)已有250多例有關(guān)AT基因突變的報(bào)道[16]。這些突變序列為高度雜合子，并且有種族特異性。據(jù)目前了解，中國(guó)人群的AT缺陷癥的報(bào)道例數(shù)較少[20-21]。楊芳等[22]發(fā)現(xiàn)1個(gè)遺傳性AT缺乏的家系，先證者表現(xiàn)為AT基因外顯子5區(qū)的第9850位存在A→G的雜合突變，導(dǎo)致His(CAU)369被Arg(CGU)替代，其基因突變(His369Arg)為國(guó)際首次報(bào)道。

4 凝血因子V(FV)Leiden突變和抗活化蛋白C(resistance of activated protein C，APCR)現(xiàn)象

FV是一種由肝臟產(chǎn)生的糖蛋白，其編碼基因位于1q23染色體上。FV基因第1691位核苷酸位置G-A的錯(cuò)義突變導(dǎo)致氨基酸序列上Arg506→Glu，使FV對(duì)活化蛋白C的裂解發(fā)生抵抗，這種變異的FV被命名為FV Leiden突變。FV Leiden突變是VTE中最常見的危險(xiǎn)因素，在高加索人中常見，在美國(guó)和歐洲人群中發(fā)生率為3%～8%，但是此突變?cè)趤喼蕖⒎侵藓捅就恋陌拇罄麃喨酥蟹浅Ｉ僖?。這些結(jié)果表明FV Leiden突變有明顯的種族和地區(qū)差異。FV Leiden突變?cè)谥袊?guó)漢族人群中十分罕見[23]。余孝君等[24]研究了一個(gè)遺傳性活化蛋白C抵抗癥家系發(fā)現(xiàn)，易栓癥相關(guān)基因(FV)第10號(hào)外顯子均不存在FV Leiden突變，但發(fā)現(xiàn)存在FV rs6020 A-G純合突變，這提示在中國(guó)漢族人群中存在與APCR相關(guān)新的FV基因突變。

5 凝血酶原基因G20210A(FII G20210 A)突變

凝血酶原是一種單鏈糖蛋白，由肝細(xì)胞合成。凝血酶原基因位于11號(hào)染色體11p11～q12區(qū),長(zhǎng)21 kb,可分為上游5′端非編碼區(qū),13個(gè)內(nèi)含子,14個(gè)外顯子與下游3′端非編碼區(qū)。凝血酶的主要作用是水解纖維蛋白原形成纖維蛋白。1996年，Poort等[25]報(bào)道PT基因3′端未轉(zhuǎn)錄區(qū)20210位核苷酸G→A的變異，這種突變與血漿凝血酶原的水平升高有關(guān)，并且這種20210 G→A的轉(zhuǎn)變使得靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍。研究表明，F(xiàn)Ⅱ G20210 A變異與種族及地區(qū)分布有關(guān)[26]。在白種人中，凝血酶原20210 A等位基因雜合子發(fā)生率為1%～6%，而在非白種人群中，該等位基因雜合子的發(fā)生率非常罕見甚至缺如。賀穎等[27]在103例靜脈血栓患者與106例健康對(duì)照中檢測(cè)凝血酶原基因G20210A的突變情況，均未發(fā)現(xiàn)突變個(gè)體，由此可見凝血酶原基因G20210A變異在我國(guó)的發(fā)生率很低。

6 高同型半胱氨酸血癥(HHcy)和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)突變

先天性的蛋氨酸代謝紊亂造成血漿中同型半胱氨酸升高,當(dāng)超過(guò)正常值的95%(17.25 μmol/L)時(shí)稱為HHcy。HHcy可能通過(guò)損傷血管內(nèi)皮、激活血小板和凝血系統(tǒng)、抑制蛋白C等抗凝物質(zhì)的活性等機(jī)制導(dǎo)致血栓形成。MTHFR C677T純合子基因突變可導(dǎo)致HHcy，并且可以使栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍[28]。MTHFR基因雜合突變的發(fā)生率因種族的不同可有2%～54.5%的波動(dòng)。在高加索人群中，MTHFR 677 T變異很常見，僅純合子攜帶者就占總?cè)巳旱?0%。高元明等[29]對(duì)41例PTE患者進(jìn)行調(diào)查，并設(shè)立年齡、性別匹配的健康對(duì)照34名。結(jié)果顯示PTE患者血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平較對(duì)照組顯著升高，并且HHcy使PTE的相對(duì)危險(xiǎn)增加2.44倍。由此可見，HHcy是我國(guó)肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

7 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性

ACE為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，血管緊張素Ⅱ可以通過(guò)增加纖溶酶原激活劑抑制劑1的水平從而影響纖溶系統(tǒng)功能。1998年Dilley等[30]和Philipp等[31]先后報(bào)道DD基因型個(gè)體的靜脈血栓形成危險(xiǎn)性顯著增高，以上研究結(jié)果表明ACE基因I/D多態(tài)可能參與靜脈血栓事件的發(fā)生。陸艷輝等[32]研究了72例PTE患者，發(fā)現(xiàn)ACE基因插入/缺失多態(tài)與我國(guó)人肺血栓栓塞有關(guān)，DD基因型個(gè)體肺栓塞的危險(xiǎn)顯著增加(OR=2.51，P<0.05)，且D等位基因?yàn)殡[性作用方式。

8 組織因子途徑抑制物(TFPI)基因突變

有研究報(bào)道P151L、C-399T、C536T等幾種組織因子途徑抑制物基因突變是靜脈血栓的危險(xiǎn)因素。王崇剛等[33]對(duì)35例PTE患者TFPI基因多態(tài)性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TFPI基因T287-C、C-399T多態(tài)性可能與PTE無(wú)相關(guān)性。

9 脂蛋白a(LPa)水平升高

LPa是載脂蛋白a與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合形成的大分子復(fù)合脂蛋白,它可以抑制纖溶酶原與細(xì)胞表面結(jié)合，減少纖溶酶的生成，使凝血塊溶解受抑，從而促進(jìn)血栓形成和栓塞的發(fā)生。Kosch等[34]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性DVT中LPa明顯增高。德國(guó)有一項(xiàng)研究表明，兒童LPa水平升高(>30 mg/dl)是VTE及自發(fā)性缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有VTE病史的兒童，其LPa水平明顯高于對(duì)照組兒童(190 mg/L比44 mg/L)，LPa水平升高的兒童其血栓危險(xiǎn)性升高了7.2倍[35-36]。2000年Von Depka等[37]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)成人LPa水平升高(>30 mg/dl)也是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

10 血型

早在1963年,Dick等[38]就已經(jīng)注意到血型與血栓栓塞性疾病之間的關(guān)系。目前研究發(fā)現(xiàn)，非O型血是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其靜脈血栓的危險(xiǎn)性比O型血者高2～4倍，認(rèn)為可能是非O型血者凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子(vWF)水平升高所致[39]。

近年來(lái)，隨著易栓癥發(fā)生率的升高，人們對(duì)其危險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)和重視程度也逐漸增加。目前研究發(fā)現(xiàn)，不同人種、不同地區(qū)易栓癥的基因缺陷有差異，而國(guó)內(nèi)在易栓癥方面的研究較少，缺乏大規(guī)模的臨床研究，所以中國(guó)人群的遺傳性易栓癥的危險(xiǎn)因素有待于進(jìn)一步的研究。

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