金 旗， 熊麗霞

(南昌大學(xué) 1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室， 2第一臨床醫(yī)學(xué)院2010級(jí)，江西 南昌 330006)

IL-13主要是由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的12 kD的多效性細(xì)胞因子。IL-13和IL-4蛋白在氨基酸序列上有30%的同一性[1]，前者可在B淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等諸多細(xì)胞中通過(guò)由IL-4Rα、IL-13Rα1和IL-13Rα2組成的復(fù)雜受體系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)。IL-13Rα1單獨(dú)和IL-13結(jié)合能力很弱，但與IL-4Rα形成異源二聚體后卻可形成高親和力的IL-13受體復(fù)合物，并激活Janus蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT)信號(hào)通路發(fā)揮功能。目前已證實(shí)IL-13與多種疾病如腫瘤、纖維化密切相關(guān)[2]。IL-13Rα2比IL-13Rα1更易與IL-13結(jié)合，所以它能與IL-13Rα1競(jìng)爭(zhēng)IL-13并阻斷JAK/STAT通路介導(dǎo)的纖維化過(guò)程, 又由于胞漿尾很短而被視為“誘餌受體”。最近研究[3]表明在相關(guān)模型中其可以通過(guò)AP-1/TGF-β等通路發(fā)揮信號(hào)功能并最終導(dǎo)致纖維化。此外，IL-13Rα2在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，因此，很有可能以IL-13Rα2為特異性的靶向受體來(lái)探索腫瘤治療新方法。

1 IL-13Rα2的基因結(jié)構(gòu)

IL-13Rα2最初是從CaKi-1人腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞系獲得。人類(lèi)IL-13Rα2基因啟動(dòng)子位于染色體Xq13.1-q28(NCBI 2003)，包含3個(gè)TATA盒、1個(gè)CCAAT位點(diǎn),以及NFAT1、AP-1 (c-Jun和c-Fos)、AP-2、GABP、OCT1、GATA3、PRE、C-ETS1等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合域，NFAT和ETS/GABP可與鄰近的AP-1位點(diǎn)相結(jié)合，這種相互作用可能會(huì)致使正常人體組織和腫瘤細(xì)胞IL-13Rα2的特異性表達(dá)。甲基化作用檢測(cè)分析顯示IL-13Rα2的表達(dá)主要受轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)而并非基因啟動(dòng)子區(qū)CpG二核苷酸甲基化作用的結(jié)果?；蛉笔Х治鲞M(jìn)一步證實(shí)一段包含有AP-1、活化的T細(xì)胞核因子和AP-2結(jié)合位點(diǎn)、長(zhǎng)度為64個(gè)堿基對(duì)的順式作用元件對(duì)于IL-13Rα2基因啟動(dòng)子的活化至關(guān)重要。人類(lèi)IL-13Rα2基因由14 kb的11個(gè)外顯子組成，mRNA全長(zhǎng)1.5 kb，與Northern分析IL-13Rα2 mRNA報(bào)告結(jié)果相當(dāng)符合[4]。人類(lèi)IL-13Rα2基因的開(kāi)放閱讀框中第5至1 192位核苷酸區(qū)域編碼380個(gè)氨基酸的多聚肽，包括1個(gè)26個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽、1個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)短的胞漿尾[5]。

2 IL-13Rα2的表達(dá)

IL-13Rα2是相對(duì)分子質(zhì)量約為56 000的糖基化蛋白，包含380個(gè)氨基酸。鼠和人類(lèi)的IL-13Rα2蛋白序列有59%的相似性[6]。研究表明IL-13Rα1 和 IL-13Rα2的胞外區(qū)均由3個(gè)Ⅲ型纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域組成，從氨基末端編號(hào)分別為D1、 D2和 D3，在D2結(jié)構(gòu)域，4個(gè)保守的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，在D3結(jié)構(gòu)域，1個(gè)WSXWS模序定位于羧基末端，它們對(duì)于配體的正確定位和與受體的結(jié)合至關(guān)重要。D1是人類(lèi)IL-13Rα2而不是IL-13Rα1的表達(dá)所必需的，但是對(duì)人類(lèi)IL-13與IL-13Rα1結(jié)合很重要，D1參與IL-13Rα2的表達(dá)機(jī)制仍未弄清。在D1區(qū)缺失突變體中，人類(lèi)IL-13Rα2的D2和D3不能維持其空間結(jié)構(gòu)[7]。IL-13Rα2對(duì)IL-13的親和力比IL-13Rα1強(qiáng)，且其胞漿尾很短因而缺乏信號(hào)功能，被認(rèn)為僅發(fā)揮“誘餌受體”的作用[8]，它和IL-5Rα在基因水平上有50%的序列同源性[1]。人類(lèi)的IL-13Rα1和IL-13Rα2的胞外區(qū)有大約33%的同源性和21%的相似性[7]。IL-13Rα2的胞內(nèi)區(qū)還有17個(gè)氨基酸殘基，缺乏Box 1 和 Box 2信號(hào)模體，這些模體是各種細(xì)胞因子和JAK發(fā)生相互作用并進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)的關(guān)鍵部位，人類(lèi)的IL-13Rα2包含1個(gè)假定共識(shí)的Y369PKM位點(diǎn)，很可能作為含有SH2-信號(hào)分子的結(jié)合位點(diǎn)[9]，IL-13Rα2的胞漿尾可能和JAK1、IL-4Rα等信號(hào)分子相互作用，因此可以阻斷IL-4介導(dǎo)的STAT6的激活，上調(diào)IL-4介導(dǎo)的STAT3的活性，但至今未發(fā)現(xiàn)IL-13Rα2和STAT3之間直接相互作用的機(jī)制[10]。

3 IL-13Rα2的產(chǎn)生和分布

研究證實(shí)IL-13Rα2可以由IL-4和IL-13等細(xì)胞因子[11]、寄生蟲(chóng)感染、致敏性過(guò)敏原誘導(dǎo)產(chǎn)生。IL-13Rα2在腎細(xì)胞癌、人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、艾滋病卡波西肉瘤、人頭頸癌、乳腺癌、人小兒腦瘤、卵巢癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、肝癌、腎上腺皮質(zhì)癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、潰瘍性結(jié)腸炎或結(jié)直腸癌腸上皮細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞等高表達(dá)，IL-13Rα2不僅可以表達(dá)于各種癌細(xì)胞中，也可以表達(dá)于少數(shù)正常的組織器官，如人的睪丸[12]。在鼠腦、腎臟、第7天的胚胎中發(fā)現(xiàn)了大小為1.5 kb和2.1 kb的2個(gè)IL-13Rα2 mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，在IL-13刺激下，肝、肺、胸腺、大腦、心臟也有低表達(dá)[9]。在角質(zhì)細(xì)胞中，IL-4 或IL-13引發(fā)的STAT6、 ERK、 p38 MAPK通路參與誘導(dǎo)IL-13Rα2的表達(dá)。此外，p38 MAPK的激活可維持mRNA的穩(wěn)定性。在絕大對(duì)數(shù)細(xì)胞中，IL-4 或IL-13 不能有效地激活ERK 和 p38 MAPK，因而IL-4/IL-13誘導(dǎo)的p38 MAPK活化可能解釋角質(zhì)細(xì)胞和其它的細(xì)胞系在IL-13Rα2調(diào)節(jié)上的不同[11]。有數(shù)據(jù)表明在人類(lèi)支氣管成纖維細(xì)胞中IL-13Rα2可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)IL-13 和 IL-4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]，IL-10和IFN-γ也可以增強(qiáng)IL-13Rα2的表達(dá)，在適當(dāng)?shù)那闆r下IFN-γ可同時(shí)減少I(mǎi)L-13Rα1的表達(dá)[14]。人鼻息肉、肺和皮膚的成纖維細(xì)胞中TNF-α 和IL-4可在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平上協(xié)同上調(diào)細(xì)胞表面的IL-13Rα2的表達(dá)[15]。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)可通過(guò)磷脂酶D、c-Jun氨基末端激酶/核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1等信號(hào)通路誘導(dǎo)IL-13Rα2的表達(dá)和釋放，LPA預(yù)處理人類(lèi)支氣管上皮細(xì)胞可以下調(diào)胞內(nèi)的IL-13信號(hào)[16]。

4 IL-13Rα2的亞型轉(zhuǎn)換

IL-13Rα2有細(xì)胞表面型、胞內(nèi)型和胞外可溶型3種存在形式，且這3種形式之間可以相互轉(zhuǎn)換，3種形式的相對(duì)量不依靠總體表達(dá)水平變化而變化，也就是說(shuō)，總水平的表達(dá)并不影響它們的分布，但當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)情況就不同了[17]。據(jù)報(bào)道，人類(lèi)血清中缺乏可溶性的IL-13Rα2(sIL-13Rα2)，但在鼠血清和尿中檢測(cè)到了與IL-13有高親和力的sIL-13Rα2，并且在過(guò)敏炎癥情況下可上調(diào)。膜型IL-13Rα2(mIL-13Rα2)和sIL-13Rα2的形成機(jī)制在鼠和人類(lèi)中相當(dāng)不同，人IL-13Rα2可能通過(guò)MMPs/MMP-8裂解mIL-13Rα2而形成，說(shuō)明IL-13Rα2生物功能是有限的，也說(shuō)明了mIL-13Rα2在人類(lèi)免疫中的重要作用[18]。mIL-13Rα2可能有信號(hào)功能[3]，sIL-13Rα2可抑制IL-13的效應(yīng)。重組的sIL-13Rα2-Fc融合蛋白可以結(jié)合并中和IL-13[18]。IL-13Rα2的3種形式的比例在炎癥狀態(tài)下會(huì)發(fā)生變化，Daines等[19]證實(shí)IL-13Rα2主要存在于細(xì)胞內(nèi)，在IFN-γ的刺激下不需要蛋白合成就可以迅速?gòu)陌麅?nèi)移向細(xì)胞表面。持續(xù)性的胰島素刺激可降低細(xì)胞內(nèi)IL-13Rα2的總量，胰島素介導(dǎo)的膜裂解反應(yīng)可能導(dǎo)致胞內(nèi)的IL-13Rα2向細(xì)胞表面移動(dòng)，從而為胞內(nèi)和細(xì)胞表面的IL-13Rα2存在相互轉(zhuǎn)換關(guān)系提供證據(jù)[17]。短暫的霉菌和塵螨過(guò)敏原刺激會(huì)導(dǎo)致sIL-13Rα2的釋放，不會(huì)影響細(xì)胞表面IL-13Rα2的水平，但是會(huì)降低胞內(nèi)IL-13Rα2的整體水平，因而抑制IL-13反應(yīng)，但長(zhǎng)時(shí)間刺激又會(huì)導(dǎo)致sIL-13Rα2的降解，增強(qiáng)了IL-13反應(yīng)[20]。最新研究表明，在塵螨刺激后，肺上皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)的mIL-13Rα2會(huì)增加黏液的產(chǎn)生，促進(jìn)過(guò)敏性炎癥[21]。

5 IL-13Rα2介導(dǎo)的信號(hào)通路

大量研究表明，IL-13Rα2并不通過(guò)經(jīng)典的STAT6通路發(fā)揮其功能，但是卻可以抑制IL-13和IL-4介導(dǎo)的STAT6信號(hào)，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中IL-13通過(guò)IL-13Rα2以一種STAT6非依賴(lài)性的、AP-1依賴(lài)性的方式誘導(dǎo)TGFB1基因啟動(dòng)子的激活，最終導(dǎo)致炎癥和纖維化的產(chǎn)生[3]，并且上文提到IL-13Rα2可與IL-4R發(fā)生相互作用活化STAT3從而介導(dǎo)細(xì)胞的存活效應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示IL-13Rα2可以調(diào)節(jié)IL-13和IL-4的水平，它很可能通過(guò)自分泌或旁分泌的方式作用于IL-13受體相關(guān)的配體。在很多模型中都觀察到了IL-13Rα2發(fā)揮其信號(hào)功能。

5.1惡唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型 IL-13通過(guò)mIL-13Rα2刺激包含c-Jun和Fos相關(guān)抗原2(Fos-related antigen 2,Fra-2)的AP-1變體，繼而引發(fā)TGFB1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)TGF-β1的產(chǎn)生，IL-13Rα2基因沉默和阻斷IL-13Rα2信號(hào)可導(dǎo)致惡唑酮誘導(dǎo)的大腸炎中TGF-β1的產(chǎn)生和博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化中膠原纖維沉積的顯著減少，在這2個(gè)模型中均有高水平的TGF-β1產(chǎn)生。MM6細(xì)胞在轉(zhuǎn)染了TGF-β1熒光報(bào)告質(zhì)粒但并不轉(zhuǎn)染可表達(dá)IL-13Rα2的質(zhì)粒后，對(duì)IL-13和TNF-α的刺激沒(méi)有反應(yīng)，但一旦轉(zhuǎn)染了可表達(dá)IL-13Rα2的質(zhì)粒后，MM6細(xì)胞可對(duì)IL-13和TNF-α的刺激起作用，熒光信號(hào)陽(yáng)性。轉(zhuǎn)染表達(dá)切去胞內(nèi)尾的IL-13Rα2的質(zhì)粒后，MM6細(xì)胞不產(chǎn)生TGF-β1，熒光報(bào)告呈陰性，表明IL-13Rα2介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)IL-13誘導(dǎo)的TGF-β1的產(chǎn)生是不可或缺的[3]，IL-13Rα2可能通過(guò)胞內(nèi)尾發(fā)揮信號(hào)作用。

5.2結(jié)腸纖維化模型 IL-13Rα2信號(hào)通路是炎癥、纖維化和三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的慢性大腸炎(TNBS-colitis)模型中纖維化的基礎(chǔ)。TNBS-colitis以短暫的Th1 T細(xì)胞主導(dǎo)的大腸炎期、持續(xù)的Th17 T細(xì)胞主導(dǎo)的大腸炎期、后期Th17 T細(xì)胞主導(dǎo)的伴隨纖維化的大腸炎期為特征。IL-13結(jié)合IL-13Rα2后引發(fā)結(jié)腸中復(fù)雜的纖維化進(jìn)程，包括TGF-β1的激活、IGF-1和EGR-1的表達(dá)、肌成纖維細(xì)胞的凋亡和肌成纖維細(xì)胞膠原的產(chǎn)生。IL-13Rα2的產(chǎn)生和由它介導(dǎo)的信號(hào)可以被IL-13Rα2-Fc阻斷，IL-13Rα2-Fc、IL-13Rα2特異性的siRNA或抗TGF-β1生成等方式均可阻斷TGF-β1的表達(dá)和膠原的形成[22]。

5.3同種異體移植纖維化模型 同種異體移植纖維化一直是包括心臟移植在內(nèi)的幾乎所有器官移植難以克服的問(wèn)題，IL-13/TGF-β1的相互作用被認(rèn)為是誘發(fā)炎癥和免疫紊亂中纖維化產(chǎn)生的關(guān)鍵。Brunner等[23]表明IL-13通過(guò)IL-13Rα2誘導(dǎo)TGF-β1的產(chǎn)生并增加了小鼠模型中心臟同種異體移植物內(nèi)膠原纖維的沉積，最終導(dǎo)致移植物纖維化，IL-13Rα2 siRNA阻斷IL-13/TGF-β1的相互作用可以抑制心臟移植物的纖維化。IL-13Rα2有望成為器官移植中阻斷纖維化進(jìn)程的靶向分子。

5.4氣道上皮修復(fù)模型 Allahverdian等[24]證明IL-13Rα2/Fra-2介導(dǎo)的IL-13信號(hào)參與HB-EGF的合成和氣道上皮的修復(fù)，機(jī)械性的損傷刺激后，可檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)Fra-2的表達(dá)，但是卻不能檢測(cè)到磷酸化的STAT6的表達(dá)，用抗體特異性中和IL-13Rα2可導(dǎo)致HB-EGF合成釋放的抑制和氣道上皮修復(fù)受阻。IL-13可通過(guò)IL-13Rα2/AP-1介導(dǎo)氣道上皮修復(fù)，但通過(guò)IL-13Rα1激活下游的STAT-6/EGR-1最終導(dǎo)致重建反應(yīng)的發(fā)生[25]。

5.5IL-13Rα2-精氨酸酶2(arginase 2,Arg2)信號(hào)通路介導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓 研究表明IL-13可能參與肺動(dòng)脈高壓的病理過(guò)程，但是缺乏直接證據(jù)，Cho 等[26]通過(guò)siRNA技術(shù)進(jìn)行小鼠體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，在Arg敲除的IL-13過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中肺動(dòng)脈厚度和右心室收縮壓降低，同時(shí)NO的產(chǎn)生也增加，重組的IL-13刺激肺動(dòng)脈血管平滑肌的增生依賴(lài)于Arg2,IL-13Rα2 siRNA沉默會(huì)導(dǎo)致Arg2表達(dá)減少并抑制肺動(dòng)脈血管的增生，IL-13可以通過(guò)IL-13Rα2-Arg2依賴(lài)的信號(hào)通路介導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓的形成，阻斷該通路可能靶向治療肺動(dòng)脈高壓性疾病。

5.6腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和監(jiān)視 Fujisawa等[27]觀察到IL-13刺激可增強(qiáng)IL-13Rα2陽(yáng)性細(xì)胞ERK1/2、AP-1 和MMP的活性，但在IL-13Rα2陰性細(xì)胞不能產(chǎn)生同樣的效果。AP-1和 ERK1/2的活化僅發(fā)生在IL-13Rα2質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的OVCAR-3細(xì)胞或在IL-13刺激后自然過(guò)表達(dá)的IGROV-1細(xì)胞，但在空白OVCAR-3細(xì)胞組和IL-13Rα2敲除的IGROV-1細(xì)胞中未檢測(cè)到。IL-13Rα2是IL-13的關(guān)鍵受體，可以通過(guò)MAPK/AP-1通路介導(dǎo)MMPs的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)卵巢癌腫瘤和HS766T胰腺腫瘤向淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移。IL-13Rα2在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，所以可以作為一個(gè)生物標(biāo)志物，使用IL-13PE等特異性毒素靶向定位于該受體可減輕腫瘤負(fù)荷并延長(zhǎng)患病動(dòng)物的壽命[28]。IL-13通過(guò)IL-13Rα2介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在胰腺癌中通過(guò)AP-1通路促進(jìn) TGF-β1的產(chǎn)生，誘導(dǎo)纖維化，可能導(dǎo)致腫瘤的結(jié)構(gòu)形成和轉(zhuǎn)移[29]。盡管IL-13Rα2可介導(dǎo)多器官纖維化和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，但它也有腫瘤免疫監(jiān)視功能。受腫瘤抗原刺激的自然殺傷T細(xì)胞可產(chǎn)生IL-13，然后通過(guò)IL-13Rα2 作用于Gr-1細(xì)胞誘導(dǎo)TGF-β1的產(chǎn)生，然后TGF-β1抑制參與腫瘤免疫監(jiān)視的CD8+T 細(xì)胞。實(shí)際上IL-13Rα2的信號(hào)在CD11chighGr-1intermediate細(xì)胞中有利于腫瘤的生長(zhǎng)，但在CD11chighGr-1high細(xì)胞卻不一樣[30]。

6 IL-13Rα2相關(guān)的靶向治療

IL-13Rα2在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，但在IL-13Rα2陽(yáng)性的腫瘤中相對(duì)高表達(dá)，所以利用IL-13Rα2為靶向的藥物治療腫瘤是合理的。IL-13-PE是由人類(lèi)IL-13和突變假單胞菌外毒素組成的嵌合蛋白，可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡和腫瘤壞死。IL-13-PE治療已被證實(shí)在很多疾病中有效果，比如IL-13Rα2陽(yáng)性腎上腺皮質(zhì)癌、胰腺癌、鱗狀頭頸細(xì)胞癌[31]、腎細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。這種重組的蛋白即使在低濃度下也對(duì)IL-13Rα2陽(yáng)性的腎細(xì)胞癌有極高的殺傷作用，IL-13-PE殺傷腫瘤的機(jī)制在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和膠質(zhì)瘤的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中得到了探究。IL-13-PE誘導(dǎo)腫瘤凋亡通過(guò)2條途徑：促凋亡細(xì)胞因子介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和線粒體細(xì)胞色素C氧化酶途徑[32]。IL-13Rα2的DNA疫苗結(jié)合IL-13-PE綜合療法可能產(chǎn)生抗腫瘤的CD4+和CD8+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，并消除骨髓衍生抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)了抗IL-13Rα2表達(dá)陽(yáng)性腫瘤效應(yīng)。骨髓衍生抑制細(xì)胞是異源性的未分化細(xì)胞的總稱(chēng)，這些細(xì)胞表達(dá)CD11b和Gr-1，造成患腫瘤小鼠和人的T細(xì)胞功能障礙，它們可減少抗原特異性的CD8+T的增殖、促進(jìn)T細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)T細(xì)胞耐受、改變活化T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的總量[33]。由IL-13和突變短形式的白喉毒素(diphtheria toxin， DT)組成的重組IL-13細(xì)胞毒素(DT389-hIL13-13E13K)在體內(nèi)外均具有有效的抗瘤效應(yīng)[34]，在殺傷肝癌細(xì)胞中扮演關(guān)鍵角色。非酒精性脂肪性肝炎病人的肝星狀細(xì)胞在肝竇損傷時(shí)表達(dá)高水平的IL-13Rα2，IL-13-PE38治療小鼠可使纖維化程度大幅度下降和肝酶譜降低。IL-13-PE靶向作用于IL-4和IL-13反應(yīng)細(xì)胞可有效抑制血吸蟲(chóng)卵肉芽腫的形成和相關(guān)的纖維化進(jìn)程[1]。如上所述，IL-13Rα2在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，所以沉默IL-13Rα2可以促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡，機(jī)制如下：IL-13引發(fā)15-LOX-1/13-HpODE/PPARγ胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。與IL-13高親和力的IL-13Rα2可以作為誘餌受體抑制IL-13誘發(fā)的正常細(xì)胞反應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[35]。

7 展望

IL-13Rα2在很長(zhǎng)一段時(shí)間里被認(rèn)為僅發(fā)揮“誘導(dǎo)受體”的作用，2001年Lee等[36]發(fā)表的研究結(jié)果顯示小鼠肺中選擇性的過(guò)表達(dá)IL-13最終導(dǎo)致肺的纖維化，這種纖維化和TGF-β1的激活有關(guān)，從此大量研究開(kāi)始探索IL-13Rα2的信號(hào)功能和IL-13誘導(dǎo)TGF-β1的產(chǎn)生機(jī)制。在2006年，F(xiàn)ichtner-Feigl等[3]在《自然》雜志上報(bào)道IL-13通過(guò)IL-13Rα2介導(dǎo)的信號(hào)通路參與TGF-β的產(chǎn)生和組織器官的纖維化，人們才慢慢認(rèn)識(shí)到IL-13Rα2的信號(hào)功能。IL-13Rα2可導(dǎo)致肝、肺、結(jié)腸等器官的纖維化，由于體內(nèi)外環(huán)境的差異，IL-13Rα2在不同的器官有不同的效應(yīng)，尤其是器官的纖維化，相關(guān)機(jī)制并未完全被闡明。促纖維化和抑制纖維化看似相互矛盾，但我們認(rèn)為它們并不沖突。IL-13Rα2很有可能在纖維化中扮演雙重角色。一方面IL-13Rα1/IL-4Rα復(fù)合物通過(guò)JAK1/STAT 通路介導(dǎo)纖維化的產(chǎn)生，IL-13Rα2可以作為“誘餌受體”抑制這一效應(yīng)從而抑制纖維化；另一方面，IL-13Rα2可能通過(guò)AP-1/TGF-β通路促進(jìn)纖維化，促纖維化和抑制纖維化之間可能存在一個(gè)平衡，一旦平衡被打破，很可能導(dǎo)致疾病進(jìn)程的變化。在低濃度的IL-13的刺激下，IL-13Rα2/AP-1/TGF-β介導(dǎo)的促進(jìn)纖維化占優(yōu)勢(shì)，高濃度IL-13條件下，IL-13Rα1/IL-4Rα介導(dǎo)的致纖維化作用占優(yōu)勢(shì)，隨后在IL-13的刺激下IL-13Rα2的表達(dá)增加，IL-13Rα2作為誘餌受體抑制纖維化。除了人類(lèi)睪丸以外，正常組織中幾乎不表達(dá)或低表達(dá)IL-13Rα2，但是在腫瘤細(xì)胞中卻有IL-13Rα2的過(guò)表達(dá)，如果在人體正常組織中發(fā)現(xiàn)IL-13Rα2的高表達(dá)，很有可能該組織中存在瘤性病變，檢測(cè)出該組織的IL-13Rα2表達(dá)水平可為惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)提供新方法。近些年來(lái)，IL-13Rα2已經(jīng)作為一個(gè)新的靶向目標(biāo)應(yīng)用于腫瘤免疫毒素治療，也觀察到了強(qiáng)有力的抗腫瘤效果，基于IL-13細(xì)胞毒性的融合蛋白并不會(huì)損傷正常的IL-13Rα2表達(dá)陰性的組織，但可以特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞。單克隆抗體、IL-13-PE 和 DT389-hIL13-13E13K等治療藥物有一定功效，它們可與腫瘤表面特定表達(dá)的、介導(dǎo)自身生長(zhǎng)信號(hào)抑制的分子靶向結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡。單一的癌癥治療方法效果不顯著，所以將腫瘤免疫毒素療法同RNA干擾技術(shù)、免疫治療或傳統(tǒng)治療如化療、放療等結(jié)合起來(lái)綜合治療癌癥是一個(gè)非常不錯(cuò)的方法。例如，替莫唑胺(抗腫瘤藥)、手術(shù)和放療的結(jié)合極大程度地促進(jìn)了高分級(jí)膠質(zhì)瘤的治療。隨著進(jìn)一步的研究，IL-13Rα2的特性和作用機(jī)制將會(huì)逐漸被闡明，有望發(fā)現(xiàn)治愈癌癥、解除人類(lèi)疾苦的新方法。

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