劉琦孫勇邢星,2劉勇,2

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

放射導(dǎo)致的組織乏氧對正常組織損傷影響的研究進(jìn)展

劉琦1孫勇1邢星1,2劉勇1,2

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

腫瘤放療的同時(shí)常常不同程度地引起腫瘤周圍正常組織的損傷，其表現(xiàn)為炎性反應(yīng)、纖維化形成、組織壞死等病理改變。組織乏氧是正常組織受照后發(fā)生的重要變化之一。研究發(fā)現(xiàn)，組織乏氧后會(huì)引起多種與放射損傷相關(guān)的細(xì)胞因子，如乏氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-lα，HIF-1α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的改變。另外，通過HIF-1α信號傳導(dǎo)通路、氧化應(yīng)激反應(yīng)、巨噬細(xì)胞活化增殖、微小RNA(microRNA，miRNA)表達(dá)改變等多種途徑影響放射損傷的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就受照射后乏氧微環(huán)境的形成及其對正常組織損傷的影響機(jī)制進(jìn)行綜述。

放射；正常組織損傷；乏氧

放射治療是實(shí)體腫瘤治療的有效手段之一。其中腫瘤周圍正常組織受照射后引起的放射損傷是影響腫瘤放療療效的主要因素之一。放射導(dǎo)致的正常組織早期損傷主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織局部缺血缺氧及炎性反應(yīng)等，晚期損傷主要表現(xiàn)為組織壞死及纖維化改變等。Westbury等［1］的研究顯示，受照后的乳腺組織與皮膚組織發(fā)生纖維化等形態(tài)學(xué)改變時(shí)，可以被乏氧標(biāo)志物哌嗼硝唑鹽酸鹽染色。Vujaskovic等［2］亦發(fā)現(xiàn)放射治療后的組織乏氧可通過激活促纖維化形成相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等，以促進(jìn)和維持放射性肺損傷的發(fā)展進(jìn)程。Liu等［3］在受照射后的直腸組織病理損傷過程中發(fā)現(xiàn)，多種乏氧相關(guān)細(xì)胞因子，如乏氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-lα，HIF-1α)、VEGF等表達(dá)增高，分別應(yīng)用HIF-1α抑制劑YC-1、VEGF抗體等抑制其作用，放射導(dǎo)致的直腸損傷程度減輕［4］。由此可見，組織受照射后引起的乏氧可能是導(dǎo)致放射損傷形成的原因之一。進(jìn)一步研究顯示，組織乏氧后可通過提高膠原蛋白-I(collagen-I)mRNA的表達(dá)水平直接引起細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)中膠原沉積［5］，亦可通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等分泌細(xì)胞因子導(dǎo)致放射損傷［6］。

1 放射后組織乏氧的產(chǎn)生原因

正常組織受照射后早期血管損傷導(dǎo)致的組織局部缺血是組織乏氧的主要因素之一。Vujaskovic等［7］的研究顯示，接受放射治療后肺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞間質(zhì)水腫及微脈管系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致乏氧微環(huán)境的形成。組織受照射后血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子如選擇素家族、整合素家族表達(dá)的增加及血管平滑肌細(xì)胞增生的抑制是射線引起血管損傷的主要機(jī)制［8］。此外，Vujaskovic等［7］的研究還發(fā)現(xiàn)，組織受照射后6周巨噬細(xì)胞開始激活，6個(gè)月時(shí)增殖明顯增多。因巨噬細(xì)胞具有較高的代謝率和增殖速率，且增殖期細(xì)胞耗氧量是G0期細(xì)胞的3～5倍，推測巨噬細(xì)胞的高耗氧量及降低肺血管對肺組織釋放氧的作用是導(dǎo)致放射早期組織乏氧產(chǎn)生的另一因素。

放射損傷晚期，由于血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷后，血管外膜成纖維細(xì)胞迅速增殖與分化，超過內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞，同時(shí)，這些改變使得促纖維化形成的肌成纖維細(xì)胞數(shù)量增多，進(jìn)而ECM大量合成，組織發(fā)生重建，由此導(dǎo)致組織乏氧加重［9］。

2 組織乏氧影響放射損傷相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)

2.1 HIF-1

HIF-1是一種普遍存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的缺氧應(yīng)答調(diào)控因子，HIF-1主要以異源二聚體形式存在，由α亞基(HIF-1α)和β亞基(HIF-1β)組成。HIF-1β表達(dá)穩(wěn)定，而HIF-1α活性受氧濃度調(diào)節(jié)，其C-末端是缺氧信號的活性調(diào)控區(qū)域。常氧濃度下，HIF-1α極不穩(wěn)定，很快被泛素蛋白酶系統(tǒng)所降解，而乏氧情況下HIF-1α與HIF-1β亞單位結(jié)合形成具有活性的HIF-1蛋白，結(jié)合到乏氧反應(yīng)元件(hypoxia response elements，HREs)的基因啟動(dòng)子上靶點(diǎn)，調(diào)控一系列下游基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程［10］。Rabbani等［11］研究發(fā)現(xiàn)，受分割照射后的肺組織乏氧形成與氧化應(yīng)激過程激活HIF-1α的表達(dá)相關(guān)，其表達(dá)水平與炎性反應(yīng)、促纖維化因子激活、血管生成通路的激活及巨噬細(xì)胞生成與浸潤有關(guān)。Helton等［12］通過驗(yàn)證乏氧條件下HIF-1α在腦神經(jīng)元損傷方面的作用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過乏氧處理后行HIF-1α基因敲除的小鼠腦神經(jīng)元死亡的數(shù)量比對照組明顯減少(P＜0.000 1)，表明HIF-1α的減少可以保護(hù)乏氧導(dǎo)致的小鼠腦部損傷。

2.2 VEGF

VEGF是一種選擇性糖基化多肽分泌因子，具有較強(qiáng)的促血管生成作用，其生物活性主要是通過結(jié)合蛋白受體(VEGF R1、VEGF R2、VEGF R3、Neuropilin-l和Neuropilin-2)而表現(xiàn)出來。HIF-1結(jié)合位點(diǎn)位于VEGF上游作為增強(qiáng)子，乏氧時(shí)可通過HIF-1激活VEGF mRNA轉(zhuǎn)錄、增強(qiáng)其穩(wěn)定性從而促進(jìn)VEGF的表達(dá)［13］。章文成等［14］通過對放射性皮膚燒傷愈合機(jī)制的研究，認(rèn)為γ射線通過損傷DNA和細(xì)胞染色體抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系ECV-304增殖，同時(shí)VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞受輻射后表達(dá)升高，認(rèn)為其對細(xì)胞具有輻射防護(hù)作用。

Nordal等［15］通過對HIF-1α、VEGF及其他乏氧反應(yīng)基因的研究，發(fā)現(xiàn)組織乏氧后引起的VEGF可以增加血管通透性加重炎性反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射性損傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)接受電離輻射后血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞和死亡，造成血腦屏障(blood brain barrier，BBB)或血脊髓屏障(blood spinal cord barrier，BSCB)破壞，液體滲漏造成組織灌注壓降低、血管源性水腫和組織間隙液體壓力上升，導(dǎo)致局部缺氧，膠質(zhì)細(xì)胞對缺氧反應(yīng)產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α，HIF-1α導(dǎo)致其靶基因VEGF上調(diào)，而VEGF又造成血管通透性進(jìn)一步升高，BBB或BSCB進(jìn)一步破壞，造成內(nèi)皮細(xì)胞永久性破壞。在放射性直腸損傷的研究中也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用VEGF抗體抑制其作用后，可以減輕放射性直腸纖維化的程度［4］。

2.3 TGF-β

TGF-β是一種多肽，具有多種生物學(xué)作用，包括促進(jìn)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和雪旺氏細(xì)胞的生長；促進(jìn)ECM如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制ECM的降解；促進(jìn)傷口愈合和典型肉芽組織形成等。Falanga等［16］將人類皮膚成纖維細(xì)胞暴露于乏氧環(huán)境下24～72 h，發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)氧分壓環(huán)境下相比，TGF-β的mRNA水平及多肽合成增多。Rabbani等［11］在受照射4周后的肺組織中發(fā)現(xiàn)TGF-β表達(dá)持續(xù)增高，且與組織乏氧表達(dá)模式相同。

TGF-β亦是一種公認(rèn)的放射損傷相關(guān)因子。Gallet等［17］研究發(fā)現(xiàn)，接受放射治療6周后的皮膚TGF-β的表達(dá)比未接受放射治療高2.2倍(P=0.001)，并在6個(gè)月之后達(dá)到2.7倍(P=0.013)，且TGF-β水平越高，纖維化程度越高。

2.4 核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)

NF-κB是一類具有啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄功能的蛋白質(zhì)。NF-κB的主要功能是調(diào)控多種基因，包括免疫炎性反應(yīng)相關(guān)基因、病毒相關(guān)基因和原癌基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，另外也是調(diào)節(jié)炎性因子基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一。NF-κB是一種組織乏氧相關(guān)因子。早期的研究顯示，組織乏氧可通過Ras和Raf-1酶激活NF-κB，同時(shí)乏氧條件下，Src原癌基因的激活亦可通過促進(jìn)Ras激活的進(jìn)程，導(dǎo)致NF-κB亞單位抑制劑I-κBα的降解［18］。

NF-κB同時(shí)又是一種放射損傷相關(guān)因子。Rabbani等［11］發(fā)現(xiàn)NF-κB作為一種氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子，在分割放射治療后的乏氧肺組織中顯著升高。Zhou等［19］發(fā)現(xiàn)在放療過程中，射線直接作用后可通過產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子或通過活性氧作用激活NF-κB，從而啟動(dòng)和調(diào)控一系列參與炎性反應(yīng)的炎性因子的基因表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)等，加速放射性肺炎與纖維化的發(fā)生。

3 乏氧對放射損傷途徑的影響

3.1 HIF-1α途徑

正常組織受照射后，多種乏氧相關(guān)細(xì)胞因子之間的相互作用，是促進(jìn)放射損傷進(jìn)程的途徑之一。Jubb等［20］研究發(fā)現(xiàn)乏氧誘導(dǎo)HIF-1α活性增加，隨后激活VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體-1(vascular endothelial growth factor receptor-1，VEGFR-1)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而VEGFR-2基因也被相繼激活，VEGF/VEGFR系統(tǒng)的激活引起了腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的形成，以適應(yīng)缺血反應(yīng)。Nordal等［15］在對放射引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究中亦發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下，HIF-1α表達(dá)上調(diào)并介導(dǎo)其下游靶基因VEGF高表達(dá)，產(chǎn)生信號級聯(lián)反應(yīng)，該信號通路是調(diào)控BSCB通透性變化引起放射損傷的分子基礎(chǔ)。

乏氧誘導(dǎo)HIF-1α的生成亦可通過調(diào)節(jié)TGF-β信號通路，促進(jìn)TGF-β表達(dá)水平升高，同時(shí)TGF-β增高可以在翻譯水平上促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)乏氧后組織損傷的形成。Basu等［21］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HIF-1α轉(zhuǎn)錄水平抑制劑或HIF-1α基因敲除后，TGF-β結(jié)合蛋白Smad結(jié)合元件的啟動(dòng)子活性降低，且TGF-β刺激膠原蛋白Ⅰ表達(dá)減少，而HIF-1α過度表達(dá)時(shí)兩者皆增加。乏氧亦可促進(jìn)Smad3 mRNA表達(dá)水平升高，促進(jìn)血小板反應(yīng)蛋白釋放潛在TGFβ-2，從而調(diào)節(jié)TGF信號通路［21］。

3.2 巨噬細(xì)胞的活化與增殖

巨噬細(xì)胞作為一種免疫細(xì)胞，能夠吞噬、破壞受損組織，促進(jìn)組織修復(fù)，但若其持續(xù)存在，并不利于組織修復(fù)。同時(shí)，巨噬細(xì)胞具有高代謝率與高耗氧量的特點(diǎn)，可促進(jìn)組織乏氧［7］。Rabbani等［22］在放射性肺損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，受分割照射26周后的肺組織中巨噬細(xì)胞激活數(shù)量明顯增多。Fleckenstein等［23］通過研究發(fā)現(xiàn)，乏氧條件下的巨噬細(xì)胞增多，可通過其調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)對組織造成的損傷。巨噬細(xì)胞亦可通過刺激促纖維化與促血管形成細(xì)胞因子的表達(dá)，維持慢性放射損傷的進(jìn)程。

3.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

射線對細(xì)胞的損傷作用很大程度上是由于輻射對水分子的作用形成羥自由基(HO·)、超氧陰離子(O2

-)等活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，進(jìn)而對DNA造成損傷，即涉及物理-化學(xué)-生物的連鎖反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，受照射后的乏氧組織中，乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1α表達(dá)升高，氧化應(yīng)激反應(yīng)可以通過穩(wěn)定HIF-1α，提高HIF-1α的表達(dá)而導(dǎo)致放射性肺損傷［24］。分割放射治療后的肺組織通過錳卟啉催化的抗氧化劑治療后，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)水平的同時(shí)可以降低HIF-1α以及HIF-1α調(diào)節(jié)蛋白水平，這可能是抗氧化劑轉(zhuǎn)移反應(yīng)活性物質(zhì)或直接作用于相關(guān)的信號蛋白引起的［22］。ROS在乏氧時(shí)亦可通過線粒體復(fù)合體Ⅲ促進(jìn)HIF-1α表達(dá)。通過RNA干擾技術(shù)敲除復(fù)合體Ⅲ活性，可以降低該復(fù)合體中某一種蛋白亞基，減少了ROS的生成，并減弱其對HIF-1α的穩(wěn)定與促表達(dá)作用［25］。

3.4 微小RNA(microRNA，miRNA)的表達(dá)

目前研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNA在乏氧條件下表達(dá)發(fā)生改變。Bruning等［26］報(bào)道，結(jié)腸癌患者經(jīng)過放療后的乏氧組織中miR-155的表達(dá)水平增高。而miR-155可通過作用于靶基因血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成［27］。腎小管上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的發(fā)生，是促進(jìn)腎纖維化形成的原因之一［28］。Du等［29］的研究發(fā)現(xiàn)，乏氧環(huán)境下，腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)miR-34a降低，而miR-34a敲除后可促進(jìn)腎小管EMT的發(fā)生，miR-34a的過度表達(dá)則避免EMT的發(fā)生。由此可見，miR-34a對乏氧環(huán)境下組織損傷具有保護(hù)作用，此調(diào)節(jié)過程通過miR-34a靶向作用于Notch信號通路進(jìn)行。

4 小結(jié)

綜上所述，放射所致的組織乏氧是影響正常組織損傷的重要因素之一，該因素已經(jīng)受到臨床關(guān)注，并且開展了相關(guān)的臨床研究，如有臨床試驗(yàn)表明，抗VEGF抗體貝伐單抗可以有效治療放射導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(如放射性腦壞死)，合并使用可以降低頭頸部腫瘤或腦瘤，特別是兒童腦瘤放療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷［30-31］。另外，Citrin等［32］研究證實(shí)，阿米福汀及抗氧化的β-胡蘿卜素、維生素E可作為自由基清除劑，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕放射引起的氧化損傷。雖然放射導(dǎo)致的組織乏氧對正常組織損傷的影響已經(jīng)受到關(guān)注，但其機(jī)制尚未完全清楚。從放射生物學(xué)著手，進(jìn)一步探討放射后組織乏氧微環(huán)境的產(chǎn)生及其對正常組織損傷的影響機(jī)制，對于提高臨床放療療效、減少放療并發(fā)癥具有重要意義。

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Recent advances of radiation-induced hypoxia on radiation-induced normal tissue injury

LIU Qi1, SUN Yong1, XING Xing1,2, LIU Yong1,2
(1.Cancer Research Institute, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

LIU Yong E-mail: drliuyong@hotmail.com

The dose-limiting factor of radiotherapy is injury found in normal surrounding tumor tissues. It is characterized by in fl ammation, fi brotic changes, necrosis and other pathological changes. Hypoxic microenvironment is induced in normal tissues received radiation exposure. Previous studies demonstrated radiation-induced hypoxia increased hypoxia inducible factor-lα (HIF-1α), vascular endothelial growth factor (VEGF) and transforming growth factor-β (TGF-β) and other cytokines. They promoted radiation-induced normal tissues injury by HIF-1α signaling pathways, oxidative stress reaction, macrophages and miRNAs. In this study, we reviewed the effect of radiationinduced hypoxic microenvironment on normal tissues injury after radiation exposure.

Radiation; Normal tissue injury; Hypoxia

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.12.013

R730.7

A

1007-3639(2014)12-0956-05

2014-02-18

2014-04-23）

劉勇 E-mail:drliuyong@hotmail.com