王靜，王國(guó)祥

腱骨連接(osteotendinous junction)是指肌鍵或韌帶與骨組織附著的部位，主要由腱組織、纖維軟骨層、鈣化軟骨層和骨組織等組成，具有獨(dú)特的運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能。運(yùn)動(dòng)員由于長(zhǎng)期訓(xùn)練和比賽，骨骼肌大強(qiáng)度、快速收縮活動(dòng)會(huì)對(duì)腱骨連接部位形成過(guò)度沖擊或牽拉，從而導(dǎo)致肌腱末端相鄰結(jié)構(gòu)病變的發(fā)生。腱骨連接的病變主要表現(xiàn)為肌腱或肌腱-骨連接處的疼痛、壓痛，甚至肌腱撕裂，嚴(yán)重影響肢體運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)揮。由于該病變發(fā)生在骨和腱這兩種結(jié)構(gòu)不同的組織之間，加上損傷修復(fù)過(guò)程緩慢而困難，其損傷機(jī)制與促愈合手段的研究，一直是骨科醫(yī)學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。環(huán)氧化酶-2/前列腺素E2(cyclooxygenase-2/prostaglandin E2,COX-2/PGE2)信號(hào)通路對(duì)應(yīng)力刺激敏感，其產(chǎn)生的一系列生物化學(xué)反應(yīng)對(duì)腱骨連接各結(jié)構(gòu)的發(fā)展有一定的調(diào)節(jié)作用；磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)/Akt既是獨(dú)立的信號(hào)通路，又可在COX-2/PGE2信號(hào)通路介導(dǎo)下產(chǎn)生一系列反應(yīng)。本文結(jié)合兩個(gè)通路的作用機(jī)制，闡述其在病理性腱骨連接中的地位。

1 生物特性

環(huán)氧化酶(COX)是游離的花生四烯酸(arachidonic acid,AA)合成前列腺素和血栓素的限速酶，存在3種亞型：COX-1、COX-2和COX-3。其中COX-1在多種細(xì)胞中持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，是催化前列腺素合成、維持細(xì)胞正常生理功能的重要前提；COX-3可能只是COX-1的一種拼接變體，其作用多在解熱鎮(zhèn)痛方面[1-2]。COX-2屬于誘導(dǎo)性表達(dá)蛋白，在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下能迅速合成表達(dá)，而在正常狀態(tài)下不表達(dá)或表達(dá)極低，且只表達(dá)于某些特定的細(xì)胞；同時(shí)在某些炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF)和cAMP等的誘導(dǎo)下大量表達(dá)，表達(dá)水平可升高到幾十倍[3-5]。

PGE2普遍存在于體內(nèi)組織中，是AA的代謝產(chǎn)物之一。COX-2可通過(guò)催化環(huán)加氧反應(yīng)，將AA轉(zhuǎn)化成多種前列腺素物質(zhì)，然后發(fā)揮過(guò)氧化酶功能，將PGG2還原為PGH2，PGH2又在各種合成酶作用下轉(zhuǎn)化為多種花生酸產(chǎn)物，如PGE2，最后通過(guò)不同的G蛋白受體向下游傳遞[6-7]。大量研究表明，PGE2是重要的炎癥介質(zhì)，可直接引起組織血管滲透性增加，促進(jìn)相關(guān)組織分泌白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生。COX-2/PGE2信號(hào)通路對(duì)應(yīng)力刺激敏感，與腱、骨、軟骨等組織的相關(guān)關(guān)系均已有一定研究。

PI3K/Akt信號(hào)通路是由PI3K家族與其下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、蛋白激酶Ak或蛋白激酶B組成，PI3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110所組成的異二聚體。p85亞基是許多胞漿和受體酪氨酸激酶的磷脂蛋白底物，對(duì)PI3K起抑制作用。依其結(jié)構(gòu)和底物的特異性不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3種類(lèi)型。Ⅰ型PI3K研究最多，能被細(xì)胞表面受體激活，在癌癥發(fā)展過(guò)程中起重要作用，目前也是其他細(xì)胞生殖與凋亡的重要研究靶點(diǎn)。當(dāng)受到明顯細(xì)胞外刺激時(shí)，細(xì)胞外的配體與相應(yīng)受體相結(jié)合，受體被激活，使受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)自身酪氨酸殘基磷酸化，并與p85亞單位的SH2相互作用，引起p110亞單位活性變構(gòu)調(diào)節(jié)而激活PI3K[8-9]?；罨腜I3K產(chǎn)生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂肌醇(PIP3)，通過(guò)PH區(qū)與Akt結(jié)合，將其轉(zhuǎn)位到膜或部分激活；或PIP3繼續(xù)激活磷酸肌醇依賴(lài)性激酶1(phospholnositide-dependent kinase 1,PDK1)及PDK2，使Akt蛋白序列上的Ser473和Thr308磷酸化而將其完全活化[10-11]。PI3K/Akt通路是傳遞許多重要細(xì)胞功能信號(hào)的中心樞紐，其轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生命活動(dòng)，可調(diào)控細(xì)胞增殖、抗凋亡、促血管生成、促細(xì)胞生存等[12-13]，通過(guò)活化的Akt引起下游磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)和靶蛋白之間的相互作用，激活其下游因子，如Bcl-2家族、糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)和S6蛋白激酶等，對(duì)研究腱骨連接分子轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制有重要意義。

C0X-2/PGE2在作為信號(hào)通路中間介質(zhì)時(shí)，也作為信號(hào)與G雙蛋白受體(G double protein receptor,GPR)結(jié)合成PGE2/GPR復(fù)合物，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)機(jī)制激活PI3K，促細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)移入細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)Akt將信號(hào)傳遞至GSK-3。GSK-3β是GSK-3的一種亞型，在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育等過(guò)程中起重要作用；PI3K/Akt的激活直接抑制會(huì)GSK-3β的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化[14]。有研究通過(guò)添加COX-2抑制劑塞來(lái)昔布(celecoxib)，探討腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其不僅能抑制COX-2而使PGE2減少，還可以阻止Akt磷酸化，抑制T24細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其產(chǎn)生凋亡，其中PGE2是導(dǎo)致PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化的重要原因[15]。王憲斌等發(fā)現(xiàn)，COX-2蛋白、mt-p53蛋白在骨肉瘤中的陽(yáng)性表達(dá)呈正相關(guān)[16]，與外國(guó)研究結(jié)果相似。PI3K/Akt在誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖過(guò)程中，可誘導(dǎo)p53表達(dá)，激活Bcl-2家族，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而在結(jié)腸腫瘤研究中，p53可上調(diào)COX-2的表達(dá)，而COX-2也可阻滯p53依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致p53抗腫瘤、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用削弱，此時(shí)突變性p53同COX-2蛋白的表達(dá)水平呈正相關(guān)[17]。p53是PI3K/Akt重要的下游信號(hào)，也可在COX-2的作用下參與細(xì)胞凋亡，推測(cè)COX-2/PGE2與PI3K/Akt通過(guò)對(duì)p53的影響，在促進(jìn)細(xì)胞凋亡中有一定協(xié)同作用。這一機(jī)制可能同樣適用于腱骨連接：機(jī)械應(yīng)力刺激與炎癥刺激激活COX-2/PGE2、PI3K/Akt等應(yīng)力相關(guān)信號(hào)通路，使組織細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)或凋亡。

2 在腱組織中的作用

腱細(xì)胞屬于一種形態(tài)發(fā)生改變的特化成纖維細(xì)胞，在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)大量分泌COX-2，使COX-2/PGE2信號(hào)增強(qiáng)，并對(duì)肌腱細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響；同時(shí)也會(huì)分泌Ⅲ型膠原，導(dǎo)致肌腱機(jī)械性能降低，基質(zhì)內(nèi)環(huán)境發(fā)生惡化。

目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)COX-2、PGE2與腱細(xì)胞、成纖維細(xì)胞之間關(guān)系的研究較多。在病理性瘢痕組織研究中，COX-2蛋白表達(dá)明顯高于正常組織，其通路會(huì)增加皮膚傷口炎癥反應(yīng)，對(duì)成纖維細(xì)胞的遷移也有一定影響[18-20]。有研究者發(fā)現(xiàn)，牙齦成纖維細(xì)胞是牙周組織數(shù)量最多的細(xì)胞，可分泌COX-1、COX-2；外來(lái)刺激產(chǎn)生時(shí)，COX-1正常表達(dá)，而COX-2表達(dá)增強(qiáng)，成纖維細(xì)胞可通過(guò)分泌COX-2調(diào)節(jié)PGE2合成，來(lái)調(diào)控局部炎癥反應(yīng)[21-22]。體外研究顯示，細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)添加不同濃度的COX-2抑制劑，在COX-2活性下降的同時(shí)，成纖維細(xì)胞增殖也明顯受抑制[23]。在人肌腱細(xì)胞中，體外牽伸載荷明顯增高COX-2、PGE2水平；過(guò)度運(yùn)動(dòng)后，肌腱肌鞘周?chē)鶳GE2水平也會(huì)明顯增加；通過(guò)添加不同劑量的PGE2均能使肌腱細(xì)胞分泌Ⅲ型膠原蛋白，從而使肌腱生物力學(xué)性能降低[24]。由此可見(jiàn)，COX-2、PGE2是影響腱骨連接部位力學(xué)傳導(dǎo)能力的重要活性因子。

PI3K/Akt的研究在腱骨連接或腱部位研究甚少，尤其是在應(yīng)力作用下腱內(nèi)細(xì)胞因子活性變化情況的研究。Yin等研究周期性張應(yīng)力對(duì)牙周膜成纖維細(xì)胞凋亡的影響時(shí)，對(duì)對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組添加PI3K抑制劑LY294002，對(duì)實(shí)驗(yàn)組不斷加力刺激，觀察Bcl-2和Bax mRNA的表達(dá)，結(jié)果顯示，一定時(shí)間范圍內(nèi)周期性張應(yīng)力能促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，但是隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，凋亡開(kāi)始下降；Bcl-2和Bax mRNA的表達(dá)也呈時(shí)間依賴(lài)性，同一時(shí)間內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組表達(dá)降低，認(rèn)為周期性張應(yīng)力能促進(jìn)牙周膜成纖維細(xì)胞的凋亡，而PI3K/Akt參與凋亡調(diào)控[25]。

張新金等應(yīng)用胰酶和膠原酶雙酶和差速貼壁法分離培養(yǎng)新生大鼠心肌成纖維細(xì)胞，添加促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血管緊張素(Ang)、PI3K抑制劑LY294002、一氧化氮合酶(NOS)抑制劑L-NAME不同因素干預(yù)，結(jié)果顯示，EPO能顯著提高Akt的磷酸化水平，促進(jìn)eNOS蛋白表達(dá)；添加LY294002和LNAME均能使培養(yǎng)液中的NO濃度下降。NO在以往實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能抑制成纖維細(xì)胞和血管平滑肌增殖，因此認(rèn)為PI3K/Akt信號(hào)通路能通過(guò)促使成纖維細(xì)胞中eNOS表達(dá)，促進(jìn)NO的生成，從而抑制成纖維細(xì)胞的增殖[26]。此外，也有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇在人體腱細(xì)胞能通過(guò)抑制IL-1β的活性，誘導(dǎo)PI3K表達(dá)[27]。

以上實(shí)驗(yàn)表明，COX-2/PGE2與PI3K/Akt在正常組織的應(yīng)激反應(yīng)中，均對(duì)成纖維細(xì)胞起抑制作用。有關(guān)于PI3K/Akt在腱纖維細(xì)胞中的作用目前并沒(méi)有直接研究，而成纖維細(xì)胞對(duì)傷口愈合、血管新生有重要作用，因此在腱骨連接發(fā)生撕裂等損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞是否能與COX-2/PGE2與PI3K/Akt通路共同調(diào)節(jié)損傷康復(fù)，有待進(jìn)一步深入研究。

3 在軟骨組織中的作用

運(yùn)動(dòng)對(duì)腱骨連接纖維軟骨層的影響主要集中于應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥因子的效應(yīng)方面，COX-2會(huì)隨應(yīng)激反應(yīng)變化而改變。異常應(yīng)力下，軟骨細(xì)胞會(huì)發(fā)生降解、凋亡，同時(shí)軟骨細(xì)胞也會(huì)異常分泌IL-1、NO、基質(zhì)金屬蛋白酶等，誘導(dǎo)軟骨區(qū)產(chǎn)生炎癥、細(xì)胞凋亡，最終引起基質(zhì)降解和軟骨退變，其中IL-1可作為軟骨細(xì)胞活性檢測(cè)的重要指標(biāo)之一[28-30]。在軟骨細(xì)胞應(yīng)激過(guò)程中，IL-1的分泌可以刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體和酪氨酸激酶受體途徑啟動(dòng)，通過(guò)激活多個(gè)激酶系統(tǒng)而活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，促使COX-2 mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成[31-32]。金榮忠等在對(duì)40例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎組的COX-2蛋白表達(dá)明顯高于正常組，同時(shí)COX-2促進(jìn)AA轉(zhuǎn)化成PGE2，加速軟骨基質(zhì)中蛋白多糖和Ⅱ型膠原的降解，并抑制其合成[33]。此外，Rasheed等發(fā)現(xiàn)，軟骨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)力刺激能通過(guò)激活真核起始因子2α亞基(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)、p38-MAPK、核因子кB 的活性，誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)[34]。此外也有大量實(shí)驗(yàn)通過(guò)添加COX-2抑制劑來(lái)檢測(cè)COX-2在軟骨內(nèi)的活性表達(dá)，并探討COX-2在軟骨內(nèi)的作用機(jī)制，結(jié)果與上述研究一致[35-36]。

近年研究表明，PI3K/Akt與軟骨細(xì)胞活性變化有著密切關(guān)系。在正常組織中，PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖有重要作用，其中PI3K中的p85亞基對(duì)軟骨細(xì)胞、軟骨基質(zhì)及Ⅱ型膠原的合成起抑制作用，p110亞基起促進(jìn)作用。Chrysis等在人類(lèi)軟骨肉瘤細(xì)胞HCS-2/8培養(yǎng)基中加入Akt抑制劑SH-6，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡率明顯增加[37]。Ulici等添加PI3K抑制劑，也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長(zhǎng)速度明顯減緩[38]。陳青植在人膝骨關(guān)節(jié)炎患者中發(fā)現(xiàn)，Akt在關(guān)節(jié)軟骨的深淺層都有表達(dá)，Akt磷酸化程度隨著軟骨層深入而逐漸降低，細(xì)胞凋亡數(shù)也會(huì)逐漸降低，淺層、中層細(xì)胞凋亡最明顯[39]。此外，PI3K/Akt還可促進(jìn)產(chǎn)生如Bax、Bad、caspase等相關(guān)信號(hào)分子，對(duì)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生凋亡作用。

由此可見(jiàn)，在軟骨細(xì)胞凋亡過(guò)程中，COX-2/PGE2與PI3K/Akt通路起著關(guān)鍵作用。由于纖維軟骨和透明軟骨在胚胎期同源，兩者形態(tài)和功能相近，對(duì)透明軟骨進(jìn)行的研究對(duì)纖維軟骨有一定參考價(jià)值，有助于理解腱骨連接部位纖維軟骨層病變的發(fā)病原理。但纖維軟骨層膠原纖維含量豐富，軟骨細(xì)胞含量較小，且血供不足，與透明軟骨有一定差異。因此對(duì)兩個(gè)通路在纖維軟骨中的作用還需進(jìn)一步深入研究。

4 在骨代謝中的作用

骨骼中應(yīng)力敏感性細(xì)胞(骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞)受到肌腱傳遞而來(lái)的應(yīng)力刺激后，發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，將相應(yīng)的力學(xué)信號(hào)以化學(xué)信號(hào)的形式向下游傳導(dǎo)。近年來(lái)，應(yīng)力敏感的COX-2/PGE2信號(hào)通路在骨代謝中高表達(dá)作用受眾多學(xué)者關(guān)注。大量實(shí)驗(yàn)顯示，COX-2/PGE2信號(hào)通路的激活對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的活性有重要影響，而獨(dú)立的PGE2也可以參與應(yīng)力和應(yīng)激下的骨代謝雙向調(diào)節(jié)過(guò)程[40-41]。

核因子кB受體激活因子配體(RANKL)和骨保護(hù)因子(OPG)是最近發(fā)現(xiàn)且被認(rèn)為是唯一能直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，并參與破骨細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，也是介導(dǎo)破骨細(xì)胞活化、功能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終因子。成骨細(xì)胞分泌RANKL與破骨細(xì)胞上的RNAK結(jié)合后，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、成熟，并增強(qiáng)其活性，影響許多基因的表達(dá)。在口腔科領(lǐng)域，已發(fā)現(xiàn)COX-2/PGE2對(duì)炎癥刺激、應(yīng)力刺激敏感，與健康組比較，牙周炎組的COX-2、PGE2、RANKL均上升，而OPG下降[42]。由COX-2表達(dá)誘導(dǎo)產(chǎn)生的PGE2在顱骨細(xì)胞培養(yǎng)基中能夠降低成骨細(xì)胞分化，而在骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基中促進(jìn)成骨前體細(xì)胞的增殖；PGE2又通過(guò)激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞RANKL受體的活性產(chǎn)生破骨細(xì)胞，或者增加RANKL在破骨細(xì)胞中的表達(dá)，增加骨吸收。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)COX-2具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，是骨代謝的強(qiáng)力調(diào)節(jié)因子，選擇性抑制COX-2可以完全阻斷新骨形成[43-44]。研究表明，低濃度PGE2促進(jìn)成骨細(xì)胞膠原纖維合成，而高濃度PGE2參與骨的吸收過(guò)程，而PGE2的量受COX-2調(diào)節(jié)[45]。體外培養(yǎng)的人成骨細(xì)胞在受到非生理范圍的外在張力時(shí)，PGE2會(huì)在張力誘導(dǎo)下顯著增加[46]。骨折愈合過(guò)程中，PGE2的增加會(huì)加快骨組織的改建和新骨形成；但在骨折初期，PGE2也會(huì)在炎癥因子的誘導(dǎo)下大量上調(diào)，為研究COX-2/PGE2在骨代謝中的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的依據(jù)。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性對(duì)COX-2/PGE2的這種濃度依賴(lài)性反應(yīng)，可能是通過(guò)OPG/RANKL信號(hào)通路介導(dǎo)而產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

PI3K/Akt信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)應(yīng)力刺激下影響骨代謝方面的研究較少，針對(duì)其在骨代謝方面的具體作用還需要實(shí)驗(yàn)研究。而COX-2/PGE2對(duì)骨代謝有雙向調(diào)節(jié)作用，但是在腱骨連接處的力學(xué)傳導(dǎo)、炎癥反應(yīng)等方面并沒(méi)有很明確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。深入研究COX-2/PGE2在應(yīng)激過(guò)程中的一系列變化將對(duì)骨的相關(guān)病變提供新的治療方向。

5 小結(jié)

COX-2/PGE2是腱骨連接中重要的力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過(guò)與PI3K/Akt的共同作用，能對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)控。COX-2/PGE2對(duì)應(yīng)力刺激敏感，在運(yùn)動(dòng)時(shí)能夠?qū)⒘W(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號(hào)，但也可在炎癥因子介導(dǎo)下分泌，與其產(chǎn)生共刺激信號(hào)，對(duì)組織內(nèi)環(huán)境造成一定的影響，導(dǎo)致末端區(qū)發(fā)生病變。COX-2在損傷早期可啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，而后期有助于炎癥恢復(fù)，對(duì)于修復(fù)愈合的雙向調(diào)節(jié)作用以及PI3K/Akt在康復(fù)時(shí)的協(xié)同作用也有待于更深一步的探索。

[1]Kam PCA,So A.COX-3:Uncertainties and controversies[J].Curr Anaesth Criti Care,2009,20(1):50-53.

[2]Erol K,Sirmagul B,Kilic FS,et al.The role of inflammation and COX-derived prostanoids in the effects of bradykinin on isolated rat aorta and urinary bladder[J].Inflammation,2012,35(2):420-428.

[3]Bai RF,Wan LH,Shi MS.The time dependent expressions of IL-1β,COX-2,MCP-1 mRNA in skin wounds of rabbits[J].Forensic Sci Int,2008,175(2-3):193-197.

[4]Cao Y,Prescott SM.Many actions of cyclooxygenase-2 in cellular dynamics and in cancers[J].J Cell Physiol,2002,190(3):279-286.

[5]Simon AM,Manigrasso MB,O′Connor JP.Cyclo-oxygenase 2 function is essential for bone fracture healing[J].J Bone Miner Res,2002,17(6):963-976.

[6]Chen EP,Smyth EM.COX-2 and PGE2-dependent immunomodulation in breast cancer[J].Prostaglandins Other Lipid Mediat,2011,96(1-4):14-20.

[7]Greenhough A,Smartt HJ,Moore AE,et al.The COX-2/PGE2 pathway:key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment[J].Carcinogenesis,2009,30(3):377-386.

[8]Lee JH,Kim BG,Ahn JM,et al,Role of PI3K on the regulation of BMP2-induced β-catenin activation in human bone marrow stem cells[J].Bone,2010,46(6):1522-1532.

[9]Carnero A,Blanco-Aparicio C,Renner O,et al.The PTEN/PI3K/Akt signalling pathway in cancer,therapeutic implications[J].Curr Cancer Drug Targets,2008,8(3):187-198.

[10]Martelli AM,Faenza I,Billi AM,et al.Intranuclear 3-phosphoinosit-ide metabolism and Akt signaling:new mechanisms for tumorigenesis and protection againstapoptosis[J].CellSignal,2006,18(8):1101-1107.

[11]Morgan TM,Koreckij TD,Corey E.Targeted therapy for advanced prostate cancer:inhibition of the PI3K/Akt/mTOR pathway[J].Curr Cancer Drug Targets,2009,9(2):237-249.

[12]張玲玲,魏偉.BAFF/BAFF-R通過(guò)PI3K/ATK/MTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的意義[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2010,26(7):847-849.

[13]McCubrey JA,Lee JT,Steelman LS,et al.Interactions between the PI3K and Raf signaling pathways can result in the transformation of hematopoietic cells[J].Cancer Detect Prev,2001,25(4):375-393.

[14]楊陽(yáng),馬翠玲.糖原合成酶激酶3的分型及其調(diào)控腫瘤細(xì)胞相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2011,36(11):1243-1244.

[15]Choi EM,Kwak SJ,Kim YM,et al.COX-2 inhibits anoikis by activation of the PI-3K/Akt pathway in human bladder cancer cells[J].Exp Mol Med,2005,37(3):199-203.

[16]王憲斌,扈文海,李會(huì)杰,等.環(huán)氧合酶-2、p53在骨肉瘤中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)矯形外科雜志,2007,15(23):1822-1824.

[17]Corcoran CA,He Q,Huang Y,et al.Cyclooxygenase-2 interacts with p53 and interferes with p53-dependent transcription and apoptosis[J].Oncogene,2005,24(9):1634-1640.

[18]Kim SR,Park JH,Lee ME,et al.Selective COX-2 inhibitors modulate cellular senescence in human dermal fibroblasts in a catalytic activity-independent manner[J].MechAgeing Dev,2008,129(12):706-713.

[19]劉斌.PTEN和COX-2在病理性瘢痕中的表達(dá)及其相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代手術(shù)學(xué)雜志,2009,13(3):240-242.

[20]Rossiello L,D'Andrea F,Grella R,et al.Differential expression of cyclooxygenases in hypertrophic scar and keloid tissues[J].Wound Repair Regen,2009,17(5):750-757.

[21]Huang TH,Liao PH,Ding SJ,et al.Orthodontic adhesives induce human gingival fibroblast toxicity and inflammation[J].Angle Orthod,2008,78(3):510-516.

[22]Yu N,Takashi O,Michihiko U,et al.Oxidized low-density lipoprotein-induced periodontal inflammation is associated with the up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin synthase 1 in human gingival epithelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2011,413(4):566-571.

[23]Han JH,Roh MS,Park CH,et al.Selective COX-2 inhibitor,NS-398,inhibits the replicative senescence of cultured dermal fibroblasts[J].MechAgeing Dev,2004,125(5):359-366.

[24]李輝.前列腺素E2對(duì)體外肌腱細(xì)胞和體內(nèi)肌腱組織生物學(xué)作用的初步研究[D].重慶:第三軍醫(yī)大學(xué),2012.

[25]Yin CY,Zhang GY,Yuan X,et al.Effects of cyclic tensile stress on human periodontal ligament fibroblasts apoptosis[J].Prog Modern Biomed,2012,12(15):2847-2851.

[26]張新金,馬業(yè)新,文淵,等.促紅細(xì)胞生成素通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的新生大鼠心臟成纖維細(xì)胞增殖[J].中國(guó)病理生理雜志,2009,25(2):293-298.

[27]Busch F,Mobasheri A,Shayan P,et al.Resveratrol modulates IL-1β-induced PI3K and NF-κB signaling pathways in human tenocytes[J].Biological Chemistry,2012,287:38050-38063.

[28]Chan PS,Caron JP,Rosa GLM,et al.Glucosamine and chondroitin sulfate regulate gene expression and synthesis of nitric oxide and prostaglandin E2 in articular cartilage explants[J].Osteoarthritis Cartilage,2005,13(5):387-394.

[29]Clérigues V,Guillén MI,Gomar F,et al.Haem oxygenase-1 counteracts the effects of interleukin-1β on inflammatory and senescence markers in cartilage-subchondral bone explants from osteoarthritic patients[J].Clin Sci,2012,122(5):239-250.

[30]Trindade MC,Shida J,Ikenoue T,et al.Intermittent hydrostatic pressure inhibits matrix metalloproteinase and pro-inflammatory mediator release from human osteoarthritic chondrocytes in vitro[J].Osteoarthritis Cartilage,2004,12(9):729-735.

[31]Largo R,Alvarez-Soria MA,Diez-Ortego I,et al.Glucosamine inhibits IL-1β induced NF-κB activation in human osteoarthritic chondrocytes[J].Osteoarthritis Cartilage,2003,11(4):290-298.

[32]Chen WP,Wang YL,Tang JL,et al.Morin inhibits interleukin-1β-induced nitric oxide and prostaglandin E2 production in human chondrocytes[J].Int Immunopharmacol,2012,12(2):447-452.

[33]金榮忠,談國(guó)明,胡輝東.COX-2在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎軟骨中表達(dá)及臨床意義[J].生物骨科材料與臨床研究,2010,7(6):18-20.

[34]Rasheed Z,Haqqi TM.Endoplasmic reticulum stress induces the expression of COX-2 through activation of eIF2α,p38-MAPK and NF-κB in advanced glycation end products stimulated human chondrocytes[J].Biochim BiophysActa,2012,1823(12):2179-2189.

[35]Mast Bergen SC,Lafeber F,Bijlsma J.Selective COX-2 inhibition prevents proinflammatory cytokine induced cartilage damage[J].Rheumatology,2002,41:801-808.

[36]Boer TN,Huisman AM,Polak AA,et al.The chondroprotective effect of selective COX-2 inhibition in osteoarthritis:ex vivo evaluation of human cartilage tissue after in vivo treatment[J].Osteoarthritis Cartilage,2009,17(4):482-488

[37]Chrysis D,Zaman F,Chagin AS,et al.Dexamethasone induces apoptosis in proliferative chondrocytes through activation of caspases and suppression of the Akt phosphatidylinositol 3'-kinase signaling pathway[J].Endocrinology,2005,146(3):1391-1397.

[38]Ulici V,Hoenselaar KD,Gillespie JR,et al.The PI3K pathway regulates endochondral bone growth through control of hypertrophic chondrocyte differentiation[J].BMC Dev Biol,2008,8:40.

[39]陳青植,余躍偉,夏春,等.Akt和Bad信號(hào)分子在人膝骨性關(guān)節(jié)炎中的變化[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2010,14(33):6175-6178.

[40]鮑捷,王國(guó)祥.應(yīng)力刺激對(duì)β-連環(huán)蛋白的影響以及Wnt/β-連環(huán)蛋白在骨代謝信號(hào)通路中的作用[J].中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2011,30(8):795-801.

[41]Katagiri M,Ogasawara T,Hoshi K,et al.Suppression of adjuvant-induced arthritic bone destruction by cyclooxygenase-2 selective agents with and without inhibitory potency against carbonic anhydrase II[J].J Bone Miner Res,2006,21(2):219-227.

[42]錢(qián)毅,喬文靜,馬葉華,等.人健康和炎性牙槽骨成骨細(xì)胞COX2、PGE2、OPG、RANKL的表達(dá)[J].口腔醫(yī)學(xué)研究,2010,26(4):529-533.

[43]Yoon DS,Yoo JH,Kim YH,et al.The effects of COX-2 inhibitor during osteogenic differentiation of bone[J].Stem Cells Dey,2010,19(10):1523-1533.

[44]Gurgel BCV,Ribeiro FV,Silva MAD,et al.Selective COX-2 inhibitor reduces bone healing in bone defects[J].Braz Oral Res,2005,19(4):312-316.

[45]Sakurai T,Terashima S,Miyakoshi J.Enhanced secretion of prostaglandin E2 from osteoblasts by exposure to a strong static magnetic field[J].Bioelectromagnetics,2008,29(4):277-283.

[46]龍潔,田衛(wèi)東,鄭曉輝,等.張力對(duì)成骨樣細(xì)胞PGE2表達(dá)的影響[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(2):160-162.