周超、龐璽倬綜述， 郭濤審校

脊髓刺激治療頑固性心絞痛新進展

周超、龐璽倬*綜述， 郭濤審校

脊髓刺激（SCS）用于頑固性心絞痛治療的歷史已有20余年，脊髓刺激能有效緩解頑固性心絞痛患者的癥狀和改善患者生活質量，其機制可能與改善心臟植物神經(jīng)張力平衡與穩(wěn)態(tài)有關，可緩解心絞痛癥狀，進而改善心功能。而脊髓刺激治療后心肌灌注變化的多項研究結果尚存在矛盾，故其改善心肌灌注的效果尚無定論。目前脊髓刺激的顯效作用的機制不明確，限制了脊髓刺激在頑固性心絞痛治療中更廣泛的應用。許多研究證實脊髓刺激顯著提高頑固性心絞痛患者生活質量，其治療頑固性心絞痛的效果與冠狀動脈旁路移植術（CABG）和心肌激光打孔（PMR）相近，而治療費用和安全性則優(yōu)于CABG、激光打孔等常規(guī)療法。脊髓刺激被大規(guī)模臨床應用治療頑固性心絞痛前，尚需更多臨床研究證據(jù)的支撐。

頑固性心絞痛；脊髓刺激；機制；生活質量；成本效益；安全性

1 頑固性心絞痛

頑固性心絞痛：冠心?。–AD）患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈旁路移植術（CABG）、激光打孔（PMR）等經(jīng)典血運重建手術和強化藥物干預后，仍出現(xiàn)頻發(fā)、持續(xù)、嚴重的心肌缺血癥狀，患者的生活質量因此明顯下降。由于冠狀動脈舒縮活動和胸痛反射強度均與植物神經(jīng)的活動密切相關，頑固性心絞痛嚴重程度并不完全和冠狀動脈狹窄和心肌缺血程度成正比。交感神經(jīng)過度興奮所致心臟植物神經(jīng)張力失衡往往成為疾病發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素[1]?，F(xiàn)有臨床治療方法有一定治療效果，但費用昂貴，且多不適用于有手術禁忌的患者。隨著脊髓刺激（SCS）治療技術的日益成熟，為頑固性心絞痛的治療提供了一種新的選擇。

2 脊髓刺激

脊髓刺激是借助微電極向特定脊髓節(jié)段背側區(qū)發(fā)放持續(xù)、高頻、低能量交流電刺激的物理療法。1977年Melzack等提出了疼痛傳遞的門控理論后，脊髓刺激相繼被用于多種疼痛的治療。1987年Meglio，Murphy等根據(jù)這一理論，率先將脊髓刺激應用于治療心絞痛。至今脊髓刺激的應用已擴展到多種心血管疾病的治療。其中，頑固性心絞痛的研究最為活躍，在顯效機制，療效、安全性研究等方面都有新的進展。

3 脊髓刺激實施方法

脊髓刺激裝置由埋藏式高頻電脈沖發(fā)生器、刺激導線電極、體外程控儀三部分組成。通常選用可激發(fā)脊髓背側束神經(jīng)纖維的置入式裝置進行治療。在受試者的T4～T5水平背部正中線做一小橫切口。在X線下，用特制的穿針將近端電極置于硬膜外間隙C7平面，連接脈沖器并進行體外刺激，同時仔細調(diào)節(jié)電極尖端位置。較大的刺激強度用于緩解心絞痛,較小的刺激強度用于預防心絞痛發(fā)作。

4 脊髓刺激的作用機理的探討

4.1脊髓刺激抑制過度興奮的心臟交感神經(jīng)活動

內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)，副交感神經(jīng)及內(nèi)在交聯(lián)的神經(jīng)元。內(nèi)在交聯(lián)的神經(jīng)元不僅相互聯(lián)絡，還能通過快速而及時的改變，起到彼此協(xié)調(diào)功能的作用。多種疾病都受到自主神經(jīng)功能失調(diào)的影響[2]，頑固性心絞痛的進展亦與自主神經(jīng)系統(tǒng)失平衡狀態(tài)有關。脊髓刺激通過刺激相關神經(jīng)元，使在頑固性心絞痛中過度興奮的交感神經(jīng)受到抑制，可降低心臟腎上腺素的釋放，同時，也使全身腎上腺素釋放減低，起到平衡和穩(wěn)定交感、副交感神經(jīng)的作用，進而調(diào)節(jié)整個心內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)，改善心臟功能。減低了過度的交感活性后，整體心肌耗氧量降低也使心臟獲益[3]。脊髓刺激亦通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)來改善心臟功能，在IWGN試驗中，脊髓刺激有效的抑制了因交感功能亢奮所致心律失常，進而改善了與之相關的心肌缺血。脊髓刺激通過星狀神經(jīng)元發(fā)揮作用，阻止了因過度的內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)的興奮所致的房性心律失常。Cardinal等[4]發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激對心肌細胞產(chǎn)生了某種預保護的作用，心肌細胞受脊髓刺激刺激后對缺血耐受性明顯改善。脊髓刺激持續(xù)性治療的實驗中發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激可以改善左心室功能，減少了心肌梗死面積，心肌酶的釋放。同時，心肌凋亡在脊髓刺激組也明顯受到抑制[5]。

Diedrichs等[6]在對脊髓刺激治療頑固性心絞痛患者的研究中，將既往常規(guī)的術后3月觀察終點延長至12個月的觀察，在復查中行MIBI-SPECT檢查發(fā)現(xiàn)患者心肌灌注明顯好轉，缺血的情況也得到一定改善。這種效果可能是由于長時間對調(diào)節(jié)內(nèi)臟神經(jīng)平衡的作用。患者術后運動耐量增加，也加快了側枝循環(huán)的建立，使心肌血流增加，缺血狀況好轉。Emanuelsson則通過對心臟指數(shù)、核素掃描等數(shù)據(jù)的評估，發(fā)現(xiàn)心肌耗氧量在降低的同時，左心室收縮功能也得到改善[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激亦有改善非缺血性心力衰竭和心律失常發(fā)作的作用[8]，而這一領域的研究目前正逐漸成為脊髓刺激的研究熱點[9]。盡管其具體機制尚有很多地方不甚清楚，但可以認為，脊髓刺激在某種程度上降低了交感神經(jīng)系統(tǒng)的化學活性，穩(wěn)定了內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)的不平衡狀態(tài)，進而提高了頑固性心絞痛患者的心肌功能。尤其是當這種不平衡源自心肌缺血時，效果更為明顯[6]。

4.2脊髓刺激改善心肌血液灌注

脊髓刺激能有效緩解心絞痛的癥狀，減少患者使用硝酸酯類藥物的用量，同時，增加了患者的運動耐量，在心電圖檢查中也發(fā)現(xiàn)ST段抬高的程度減低[10]。但其治療效果是否與冠狀動脈血流增加有關，至今仍然存在爭議。部分學者認為，即使是頑固性心絞痛的患者，其心肌儲備也沒有完全耗竭。通過適當?shù)膶π膬?nèi)臟神經(jīng)的刺激，使微小血管舒張，可以改善心肌灌注。在Mobilia 等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激后患者冠狀動脈血流增加，尤其是先前血流灌注較差部分血流增加更多。治療后其血流灌注得到了有效改善，出現(xiàn)了冠狀動脈血流重分布的現(xiàn)象。X綜合征患者經(jīng)脊髓刺激治療后，也發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血流增多[12]。但是，Norrsell等[13]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)與上述研究相類似的結果，脊髓刺激治療后，沒有發(fā)現(xiàn)心肌灌注有明顯變化。Hautvast等的實驗中，行脊髓刺激術后6周的頑固性心絞痛患者，冠狀動脈血流沒有增加，但是患者在運動負荷試驗中，觀察到心肌血流有重分配現(xiàn)象[12]。Kingma 等[14]為了驗證這一結果，進行了脊髓刺激治療犬心絞痛模型的實驗，結果也顯示脊髓刺激并沒有增加心肌血流，也沒有發(fā)現(xiàn)心肌血流在缺血區(qū)域出現(xiàn)重分布。

脊髓刺激對頑固性心絞痛患者癥狀的減輕，可能與心肌灌注的改善沒有直接聯(lián)系。經(jīng)脊髓刺激治療的頑固性心絞痛患者更可能是通過其對內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定作用而獲益[14]。綜上，只有一部分研究支持脊髓刺激治療后能有效增加冠狀動脈血流，或改善心肌血流重分布，故這理論目前仍然存在爭議。

4.3脊髓刺激緩解心絞痛癥狀

根據(jù)Melazack and Wall 在1965提出的門控學說，認為脊髓刺激主要通過刺激脊髓背側束非痛覺A類纖維，抑制脊髓丘腦束C類纖維沖動傳遞，進而降低星狀神經(jīng)元內(nèi)臟傳入神經(jīng)的電沖動以緩解疼痛。頑固性心絞痛患者行脊髓刺激術后，疼痛癥狀得到緩解（發(fā)作頻率和程度都降低了），硝酸酯類藥物的用量也減少[15]。脊髓刺激可能使如伽馬氨基丁酸的釋放神經(jīng)因子的釋放，進而使谷氨酸和天冬氨酸等興奮性氨基酸釋放等減少，增加貝塔內(nèi)啡肽的釋放[16]，這些因子的變化都與痛覺減低有關。不過，患者最終的獲益可能是因為疼痛減輕后的心肌收縮力和心肌耗氧量減低的緣故，產(chǎn)生了對血流重建的有利效果[17]?？傮w來說，脊髓刺激通過緩解患者疼痛癥狀，增加運動耐量，明顯提高了患者長期的生活質量。

5 脊髓刺激的療效和安全性

5.1脊髓刺激對頑固性心絞痛的治療效果

多項研究都發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激可以有效改善頑固性心絞痛患者的生活質量。EARL試驗對10個中心的頑固性心絞痛患者進行了為期3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)經(jīng)脊髓刺激治療后，患者運動耐量明顯提高。Lanza 等對21年來已行脊髓刺激的1204例頑固性心絞痛患者進行了回顧性研究，通過SF-36量表的評估，發(fā)現(xiàn)脊髓刺激使患者的運動耐量提升，心絞痛發(fā)生頻率降低到原有的45%～84%，硝酸酯藥物的用量也降低到75%，生活質量亦明顯得到改善。同時，脊髓刺激對穩(wěn)定型原發(fā)性微血管心絞痛（MVA）的治療使患者心功能分級明顯改善[18]。在SPiRiT試驗，分別性激光打孔和脊髓刺激治療，以術后3個月、12個月、24個月為觀察點，多種評分量表來評估患者生活質量，并對運動耐量時間進行檢測。結果發(fā)現(xiàn)，在術后24個月，分別對比行脊髓刺激和激光打孔患者，兩類患者都有相似的運動耐量時間（P=0.96），生活質量評分，CCS等評分都明顯改善， 脊髓刺激的治療效果不差于激光打孔治療[19]。脊髓刺激治療的安全性目前也得到了更多認可。在ESBY研究中，Mannheimer 等[20]發(fā)現(xiàn)脊髓刺激與CABG都明顯緩解心絞痛癥狀，減少硝酸酯類藥物的攝入，同時提高生活質量。兩者間的治療效果相似，彼此間差異沒有統(tǒng)計學意義。脊髓刺激并發(fā)癥明顯較CABG少，創(chuàng)傷也更小。但研究也發(fā)現(xiàn)，兩者5年的死亡率都沒有因為治療而降低。

Taylor等[21]完成了針對脊髓刺激治療頑固性心絞痛的meta分析，他們通過分析7篇隨機對照研究實驗，統(tǒng)計了經(jīng)過脊髓刺激治療的270位頑固性心絞痛患者，對缺血負荷、功能分級、生活質量、抗缺血治療、費用和不良事件等進行評估。發(fā)現(xiàn)脊髓刺激治療頑固性心絞痛的效果與CABG及激光打孔相似，治療效果差異沒有統(tǒng)計學意義。與安慰劑對照組進行比較，脊髓刺激不僅明顯提高了運動耐量，改善各量表評分，其發(fā)生感染、脫位、出血的風險也極低。

多項研究還發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死引起的疼痛并不因脊髓刺激治療而被掩蓋，治療后也沒有增加死亡率。Lanza等[19]認為，全因死亡率和心臟相關的死亡率約在6%～10%和4%～6%，脊髓刺激治療后死亡率大約在3%～5%， 脊髓刺激治療組與安慰劑組的死亡率之間差異無統(tǒng)計學意義。

5.2實施脊髓刺激的衛(wèi)生經(jīng)濟學

在前述的SPiRiT試驗中，除了療效方面的結論外，在費用上脊髓刺激體現(xiàn)出了優(yōu)越的成本效益。24個月后脊髓刺激的總費用平均為6892歐元，激光打孔為13350歐元。脊髓刺激為所行患者節(jié)約了近一半的費用。同時還發(fā)現(xiàn)，部分人群對脊髓刺激調(diào)節(jié)的治療較為敏感，他們在治療終點的收益更加明顯[19]。因此，如何制定標準，篩選出這一類更適合行脊髓刺激患者，已成為未來的一個重要關注點。Dyer等[22]對頑固性心絞痛患者行脊髓刺激以前2年和用后2年的比較，發(fā)現(xiàn)使用脊髓刺激后，對于頑固性心絞痛患者，其治療費用約節(jié)省了46%。費用的減省則主要體現(xiàn)在對頑固性心絞痛患者健康照料花費方面。2010年啟動的RASCAL研究，設計了脊髓刺激與傳統(tǒng)治療頑固性心絞痛的方法、經(jīng)皮神經(jīng)刺激等其他神經(jīng)調(diào)節(jié)治療方法對比研究，并進行標準化價—效分析的研究。實驗將于2014年中旬結束，并將提供更多對脊髓刺激在臨床應用的可行性和成本效益分析方面的結果[23]。

6 結論

綜上，隨著脊髓刺激治療機制研究的深入，已發(fā)現(xiàn)脊髓刺激的顯效機制可能與調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡，促進心肌灌注，減輕痛覺等有關。其治療效果與CABG和激光打孔等治療并沒有明顯差別，且具有更好的成本效益。脊髓刺激對于頑固性心絞痛患者來說，是一種有效、安全、符合成本效益的治療手段。被認為是一種良好的頑固性心絞痛補充性治療方案。但脊髓刺激要廣泛的應用于頑固性心絞痛的治療，尚需要有更多大樣本、高質量的RCT研究和價—效分析等提供證據(jù)支撐。

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2014-01-19)

（編輯：汪碧蓉）

650032 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

周超 碩士研究生 主要從事心臟電生理研究 Email:zhouc2009@126.com 通訊作者：郭濤 Email:guotao20@hotmail.com*為共同第一作者

R54

A

1000-3614( 2014 ) 10-0855-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2014.10.024