樊曉寒綜述，姚焰審校

起搏器術(shù)后心房顫動(dòng)現(xiàn)狀分析

樊曉寒綜述，姚焰審校

心房顫動(dòng)（房顫）和緩慢性心律失常都常見于老年人。流行病學(xué)資料顯示，植入起搏器后房顫的累積發(fā)生率高達(dá)30～40%，顯著高于無起搏器植入的普通人群。不同起搏模式及起搏部位對(duì)術(shù)后房顫發(fā)病的影響可能不同。本文討論了心房起博部位，房室同步起博和右室心尖部起博對(duì)房顫發(fā)生的影響，以及起博與房顫的病理生理機(jī)制。起搏后房顫的發(fā)生機(jī)制與心臟起搏誘發(fā)的心房電重構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)。預(yù)防起搏器術(shù)后房顫，保持房室同步最重要，還需注意避免頻繁右室心尖部起搏。

起搏器；房顫；起博模式；起博部位

心臟起搏是目前治療癥狀性心動(dòng)過緩唯一有效的治療。大部分竇房結(jié)疾病患者在植入起搏器時(shí)就存在多個(gè)心房顫動(dòng)（房顫）的危險(xiǎn)因素。起搏器術(shù)后采用的心房和/或心室起搏模式及房室（AV）間期和房室同步等參數(shù)設(shè)置有預(yù)防房顫的作用，也可能促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持。本文就起搏器術(shù)后房顫的流行病學(xué)、影響因素及機(jī)制進(jìn)行論述。

1 起搏器術(shù)后心房顫動(dòng)的流行病學(xué)資料

房顫和需要永久起搏器治療的竇房結(jié)疾病都是老年性疾病，發(fā)病率隨年齡而增加。早期資料顯示[1]，起搏器術(shù)后房顫的年發(fā)生率至少5%，慢性持續(xù)性房顫的年發(fā)生率3%左右，房顫平均累積發(fā)生率高達(dá)30～40%，慢性房顫平均累積發(fā)生率約20%，顯著高于無起搏器人群。幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)因入選人群、起搏模式、房顫的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)以及用于診斷房顫的方法不同而造成觀察到的房顫發(fā)生率有較大差異。CTOPP研究[2]中觀察的是隨訪3.5年的房顫年發(fā)生率，而其他大部分研究觀察的是隨訪1～3年的房顫發(fā)生率。老年人選擇性起搏試驗(yàn)（PASE）[3]的隨訪時(shí)間只有18個(gè)月，房顫發(fā)生率18%。而病竇起搏模式選擇試驗(yàn)（MOST研究）[4]隨訪了33個(gè)月，房顫發(fā)生率22.5%。另外各研究用于判斷房顫的方法、對(duì)房顫終點(diǎn)的定義也不統(tǒng)一，這可能是造成各臨床研究觀察結(jié)果差異較大的主要原因。如SAVE PACe研究[5]的研究終點(diǎn)是持續(xù)性房顫，定義為起搏器記錄的連續(xù)7天以上的持續(xù)22小時(shí)/天的房顫，而MOST、PACE等研究中房顫的診斷是依據(jù)一次心電圖的檢查，并沒有區(qū)分陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的類別。近年進(jìn)行的DANPACE研究[6]是丹麥一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究,其觀察終點(diǎn)則包括了陣發(fā)性房顫和慢性持續(xù)性房顫發(fā)生率，陣發(fā)性房顫定義為隨訪中心電圖和起搏器記錄第一次發(fā)現(xiàn)房顫，持續(xù)性房顫則定義為兩次連續(xù)的隨訪及以后的隨訪心電圖都為房顫。各臨床研究觀察的起搏模式也有很大差異，MOST、PACE等研究主要觀察頻率適應(yīng)性雙腔起搏（DDDR）和頻率適應(yīng)性單腔起搏（VVIR）兩組起搏器模式對(duì)房顫的影響，而SAVE PACe研究[5]是首個(gè)評(píng)價(jià)雙腔起搏器最小化心室起搏功能的前瞻性多中心臨床研究。英國(guó)起搏和心血管事件試驗(yàn)（UKPACE）的入選人群則排除了病竇人群，入選的是70歲以上老年房室傳導(dǎo)阻滯患者[7]。

2 起搏模式和起搏部位對(duì)起搏器術(shù)后心房顫動(dòng)的影響

目前起搏模式主要有單腔心房起搏（AAI）、單腔心室起搏（VVI）和雙腔心房、心室順序起搏（DDD）。傳統(tǒng)的心房起搏部位是右心耳，右心室心尖部是傳統(tǒng)心室起搏部位，具有可行性強(qiáng)、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。過去許多臨床研究評(píng)價(jià)了不同起搏模式及起搏部位對(duì)術(shù)后房顫發(fā)病的影響。

2.1心房起搏部位和抗房顫起搏

心房起搏部位能否減少起搏器術(shù)后房顫負(fù)荷目前仍有爭(zhēng)議。早期少數(shù)研究[8-10]比較了低位房間隔和右心耳起搏對(duì)術(shù)后房顫發(fā)生時(shí)間和比例的影響，發(fā)現(xiàn)低位房間隔起搏對(duì)于起搏器植入前有陣發(fā)性房顫病史或存在雙房間傳導(dǎo)延遲或阻滯的患者可能獲益，但這些研究樣本量小、隨訪時(shí)間短。根據(jù)房顫發(fā)生機(jī)制，大多起搏器發(fā)展了多種心房超速起搏抑制房性早搏預(yù)防房顫程序，即抗房顫起搏治療。有許多隨訪時(shí)間短的小樣本臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)超速抑制抗房顫治療預(yù)防持續(xù)性房顫的效果，總體研究結(jié)果不理想。近期ASSERT研究[11]入選了2 580例無房顫病史的起搏患者，進(jìn)行了2.5年的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)心房超速抑制程序不能減少房顫的負(fù)荷量。Lau等[12]進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照SAFE研究，評(píng)價(jià)房間隔起搏和心房超速起搏抗房顫功能對(duì)持續(xù)性房顫的預(yù)防作用，入選385例有陣發(fā)性房顫病史病竇患者，主要研究終點(diǎn)是持續(xù)性房顫（房顫持續(xù)超過7天或需要轉(zhuǎn)復(fù)），隨訪3.1年后發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫發(fā)生率25.8%（年發(fā)生率8.3%），而右房間隔部起搏和心房超速抑制程序不具有減少持續(xù)性房顫的作用。

2.2房室同步起搏與起搏器術(shù)后心房顫動(dòng)

房室同步起搏是多年來公認(rèn)的非常重要的預(yù)防房顫的起搏模式。早在1994年就有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[13]比較了VVI和AAI起搏模式對(duì)病竇患者術(shù)后發(fā)生房顫的影響，隨訪平均5.5年時(shí)發(fā)現(xiàn)AAI起搏模式保持房室同步可以降低46%房顫負(fù)荷。隨后有研究報(bào)道了類似的結(jié)果，即對(duì)無房顫病史的病竇患者，保持房室同步的AAI/DDD起搏模式與VVI比較可顯著減少房顫的發(fā)生[14]。但是上述研究樣本量較小。隨后多個(gè)大樣本多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果值得注意：PASE研究[2]中VVIR組房顫發(fā)生率略高于DDDR組（28% vs.16%, P=0.08），經(jīng)Cox分析校正其他臨床因素后，VVI起搏模式增加術(shù)后房顫發(fā)生危險(xiǎn)2.6倍，病竇亞組分析中顯示DDDR組有輕度的減少房顫的優(yōu)勢(shì)。CTOPP研究[2]入選了2 568例患者隨機(jī)分入AAIR/DDDR組或VVIR組，結(jié)果顯示房室同步起搏降低18%的房顫年發(fā)生率（5.3% vs. 6.6%, P=0.05）。MOST研究[4]中2 010例病竇患者隨機(jī)到DDDR組和VVIR組，DDDR組房顫發(fā)生率（21%）略低于VVIR組（24%）。UK-PACE研究[7]中入選2 021例房室傳導(dǎo)阻滯患者，隨訪3年VVIR組和DDDR組房顫的發(fā)生率無顯著差異（3.0% vs.2.8%, P=0.74）。綜合上述臨床試驗(yàn)的薈萃分析[15]結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)房室順序起搏（AAI/DDD）與單腔心室（VVI）起搏比較可顯著降低20%的房顫負(fù)荷（HR:0.80; 95% CI:0.72～0.89）,同時(shí)降低19%的腦卒中風(fēng)險(xiǎn) （HR:0.81; 95% CI:0.67～0.99）。

2.3右心室心尖部起搏與起搏器術(shù)后房顫

頻繁右心室心尖部起搏可增加左心功能不全和房顫危險(xiǎn)的概念已被廣為認(rèn)可。MOST研究[16]是一項(xiàng)回顧性分析提示DDDR起搏模式組心室起搏比例每增加1%，房顫發(fā)生危險(xiǎn)增加1%。隨后的SAVE PACe研究[5]比較了右心室高比例起搏和最小化右心室起搏對(duì)房顫的影響，1 065例病竇患者隨機(jī)進(jìn)入最小化右心室起搏DDDR組和固定短AV間期的DDDR組,短AV間期DDDR組心室起搏比例高達(dá)99%，最小化心室起搏組心室起搏比例只有9%，房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低于短AV間期DDDR組（12.7% vs.7.9%, P=0.004）。上述研究都證實(shí)了高比例心室起搏增加房顫發(fā)病危險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免心室起搏，但是上述研究都無推薦AAIR起搏的資料。

早期丹麥Nielsen等[17]進(jìn)行的一個(gè)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究，比較了AAIR、DDDR短AV間期和DDDR長(zhǎng)AV間期三個(gè)起搏模式組共177例患者，隨訪平均2.9年后，短AV間期DDDR組心室起搏比例90%，長(zhǎng)AV間期DDDR組心室起搏比例17%，結(jié)果顯示AAIR組 房顫發(fā)生率顯著低于兩個(gè)DDDR組（7.4% vs.17.5% ，7.4% vs.23.3%, P=0.03）。該研究樣本量雖小但結(jié)論很明確，結(jié)合MOST、SAVE PACe等研究結(jié)果， AAI起搏模式在預(yù)防房顫方面優(yōu)于DDDR和VVIR起搏模式已成為普遍接受的觀念。但是近年的DANPACE研究[6]結(jié)果推翻了這個(gè)觀念。DANPACE研究中1 415例病竇患者隨機(jī)分入AAIR起搏模式組（707例）和DDDR起搏模式組（708例），隨訪5.4± 2.6年，發(fā)現(xiàn)AAIR組陣發(fā)性房顫201例（28.4%）顯著高于DDDR組的163例（23%）（P=0.024）。校正其他臨床因素后AAIR增加27%的陣發(fā)性房顫危險(xiǎn)（HR 1.27, 95% CI1.03～1.56），慢性房顫的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。DANPACE的研究結(jié)果與AAIR起搏時(shí)較長(zhǎng)的AV延遲有關(guān)，尤其是基線長(zhǎng)PQ間期顯著增加AAIR模式下房顫發(fā)生危險(xiǎn)[18]。而DDDR組的平均AV間期為225 ms，平均心室起搏比例為65%，心室起搏比例與房顫發(fā)生的時(shí)間無相關(guān)性，DDDR組房顫的降低主要來自基線長(zhǎng)PQ間期的患者。同樣有薈萃分析結(jié)果顯示，隨著心室起搏比例和心房起搏比例升高，房顫的發(fā)生率都明顯升高[19]。

上述研究結(jié)果很難進(jìn)行比較，其隨訪時(shí)間不同，AAIR起搏模式定義不同（單腔或雙腔程控為AAI），心室起搏比例不同，終點(diǎn)定義不同，研究的年代不同，陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的定義不同等。房室不同步和心室頻繁起搏究竟哪一個(gè)對(duì)起搏器術(shù)后房顫的影響更大？目前仍不清楚。DANPACE的研究結(jié)果似乎強(qiáng)調(diào)房室同步更為重要。另外在過去10年中有多個(gè)小樣本研究探討了右心室非心尖部起搏[20]，發(fā)現(xiàn)右心室間隔部起搏或右心室多部位起搏可改善心室不同步保護(hù)左心室收縮功能，可能也具有預(yù)防心房重構(gòu)的作用，但目前尚無隨機(jī)對(duì)照研究提示選擇心室起搏位置或右心室多部位起搏對(duì)房顫的影響。正在進(jìn)行的兩個(gè)多中心前瞻性研究[21]（Protect pace和RASP研究）通過長(zhǎng)期隨訪3年，觀察間隔部起搏對(duì)左心功能、心室重構(gòu)以及房性心律失常等的影響，期待這兩個(gè)研究的結(jié)果。

3 起搏與心房顫動(dòng)的病理生理機(jī)制

心房、心室起搏和房室電、機(jī)械耦聯(lián)的改變都會(huì)導(dǎo)致心房血流動(dòng)力學(xué)的改變。起搏還會(huì)造成電重構(gòu)、改變離子通道的表達(dá)和功能，從而誘發(fā)心律失常。起搏誘發(fā)的電重構(gòu)可使陣發(fā)性房顫早期復(fù)發(fā)，或促使其進(jìn)展為持續(xù)性房顫。無論是短期心房電活動(dòng)和血流動(dòng)力學(xué)改變，還是長(zhǎng)期心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)都可促進(jìn)房顫的啟動(dòng)和持續(xù)。

理論上房間隔部位起搏可縮短心房激動(dòng)時(shí)間，預(yù)防心房重構(gòu)減少房顫發(fā)生。心房超速起搏可通過超速抑制房性早搏、抑制自發(fā)的局灶顫動(dòng)、阻止短長(zhǎng)心房激動(dòng)環(huán)，縮短或減少心房復(fù)極的不一致性等預(yù)防房顫的發(fā)生。但臨床研究結(jié)果并不支持[11,12]。房室失同步可造成二尖瓣返流和心房壓升高。AV間期較短時(shí)二尖瓣提早關(guān)閉，減少心室充盈，左心房壓力增加。AV間期過長(zhǎng)時(shí)早期心房收縮減弱了對(duì)心室充盈的貢獻(xiàn)，導(dǎo)致舒張期二尖瓣返流。而室房間期過短也導(dǎo)致心房收縮接近將要關(guān)閉的房室瓣膜，導(dǎo)致心房壓力增加和肺靜脈擴(kuò)張，促進(jìn)房顫的發(fā)生。右心室心尖部起搏時(shí)，心室激動(dòng)分為早期和晚期激動(dòng)區(qū)域從而發(fā)生心室失同步，造成左心室收縮功能下降，二尖瓣返流、左心房壓力升高，促進(jìn)心房重構(gòu)和房顫。因此即便是房室同步起搏，頻繁的右心室起搏也可導(dǎo)致心房壓力升高，房顫發(fā)生率高。

4 起搏器術(shù)后心房顫動(dòng)的預(yù)防和治療措施

對(duì)所有植入起搏器的患者，預(yù)防起搏器術(shù)后房顫需根據(jù)個(gè)體病情特點(diǎn)選擇盡可能生理的起搏模式和程控間期，最大化起搏的益處，最小化起搏的不良作用。綜合臨床試驗(yàn)證據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于預(yù)防起搏器術(shù)后房顫，保持房室同步最重要，避免頻繁右心室心尖部起搏次之。因此除了合并持續(xù)性房顫者選擇VVI起搏模式，DDDR起搏模式優(yōu)于任何單腔起搏模式（AAIR或VVIR）。為減少右心室心尖部起搏應(yīng)避免設(shè)置較短的AV間期，但不建議為最小化心室起搏設(shè)置過長(zhǎng)的房室間期導(dǎo)致房室失同步（最好不超過220～240 ms）。對(duì)于長(zhǎng)PR間期或可能發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯的患者，盡量不要應(yīng)用最小化心室起搏的程序如MVP或延長(zhǎng)AV間期等。積極治療控制可能誘發(fā)房顫的原發(fā)疾病如冠心病、心功能不全、高血壓、糖尿病等對(duì)于預(yù)防起搏器術(shù)后房顫同樣很重要。另外，已有的證據(jù)提示選擇性房間隔起搏和心房超速起搏無預(yù)防持續(xù)性房顫的效應(yīng)，不建議常規(guī)使用。對(duì)于存在房間傳導(dǎo)阻滯的病竇患者，可考慮選擇低位房間隔或雙房同步起搏預(yù)防持續(xù)性房顫。對(duì)于發(fā)生房顫的起搏器術(shù)后患者，可考慮應(yīng)用抗心律失常和他汀類藥物治療[22],同時(shí)注意抗凝治療策略的臨床應(yīng)用[23]。

5 小結(jié)

起搏器術(shù)后房顫的發(fā)生率較高，起搏模式和右心室心尖部起搏的比例是起搏器術(shù)后房顫發(fā)生發(fā)展最重要的影響因素。目前沒有證據(jù)支持心房間隔部起搏和多種心房超速起搏抑制程序具有減少房顫的作用，但有證據(jù)支持房室同步起搏和減少右室心尖部起搏比例可有效的減少房顫發(fā)生危險(xiǎn)。右心室非心尖部起搏對(duì)房顫發(fā)生危險(xiǎn)的影響尚有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察。起搏后房顫的發(fā)生機(jī)制與心臟起搏誘發(fā)的心房電重構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)。預(yù)防起搏器術(shù)后房顫，保持房室同步最重要，還需注意避免頻繁右室心尖部起搏。

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2014-01-16）

（助理編輯：曹洪紅）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心律失常診治中心

樊曉寒 副主任醫(yī)師 博士 主要從事心血管疾病臨床和基礎(chǔ)研究 Email:ehan4348@163.com 通訊作者：姚焰 Email:ianyao@263.net.cn

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1000-3614（2014）10-0852-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.023