蔡明輝 綜述 申屠陽(yáng) 審校

肺是所有惡性腫瘤最主要的轉(zhuǎn)移靶器官，約30%-40%的惡性腫瘤在自然病程中發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[1,2]。據(jù)尸檢報(bào)告[3]，幾乎1/3死于癌癥的患者伴有肺轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移常提示病情進(jìn)入晚期，若未經(jīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，可致患者病情急轉(zhuǎn)直下，嚴(yán)重者迅速死亡。目前，肺轉(zhuǎn)移瘤的研究是一大熱點(diǎn)和難點(diǎn)，本文擬就其臨床特點(diǎn)和診治策略作一系統(tǒng)綜述。

1 肺轉(zhuǎn)移瘤的流行病學(xué)及病因機(jī)理

人體不同部位不同病理類型的惡性腫瘤，均可以轉(zhuǎn)移到肺部。據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院10年間（1999年-2009年）3,569例肺轉(zhuǎn)移腫瘤原發(fā)部位的調(diào)查分析，原發(fā)于肺以外腫瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移最多的是乳腺癌（16.92%），其次為大腸癌（15.86%）、甲狀腺癌（7.68%）、肝腫瘤（7.48%）、淋巴瘤（6.61%）、腎癌（6.39%）、食道腫瘤（6.08%）和子宮腫瘤（5.41%）等。肺之所以成為全身轉(zhuǎn)移性腫瘤發(fā)生率最高的臟器，主要是由于肺是體循環(huán)的第一過濾器，全身血流的必經(jīng)之路[4]；其次，肺循環(huán)是低壓系統(tǒng)，血流緩慢 ，腫瘤細(xì)胞易于停滯；加之肺接受肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈的雙重血管供應(yīng)，血供營(yíng)養(yǎng)豐富，使腫瘤細(xì)胞的肺部轉(zhuǎn)移幾率增大。

2 肺轉(zhuǎn)移的途徑

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多階段的過程。依原發(fā)腫瘤不同，轉(zhuǎn)移途徑各異，可分為血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、直接蔓延、氣道轉(zhuǎn)移等。①血行轉(zhuǎn)移：最多見，肺為全身血液的中間過濾站，全身血液流經(jīng)肺毛細(xì)血管網(wǎng)循環(huán)，脫落游離于血液中的腫瘤細(xì)胞極易停留于肺部生長(zhǎng)，形成轉(zhuǎn)移灶。因重力影響和肺底部血流量偏多，轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)在中下肺野的概率比上肺野明顯增多。②淋巴轉(zhuǎn)移：多數(shù)腫瘤細(xì)胞經(jīng)胸導(dǎo)管回流到體靜脈，少數(shù)轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)并經(jīng)淋巴管逆流到肺，瘤細(xì)胞浸潤(rùn)引起肺間質(zhì)增厚，表現(xiàn)為淋巴管炎型或肺門縱隔淋巴結(jié)腫大。淋巴轉(zhuǎn)移灶的原發(fā)腫瘤多數(shù)來源于消化道、肺、乳腺及女性生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤。③直接浸潤(rùn)：多為鄰近病變的直接侵犯，其原發(fā)病變主要來自乳腺、肺及消化道惡性腫瘤。④氣道播散轉(zhuǎn)移：少見，支氣管肺泡癌可出現(xiàn)氣道播散。

3 肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床特點(diǎn)

除原發(fā)腫瘤引起的相關(guān)癥狀外，大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移瘤早期沒有明顯的特殊臨床癥狀，尤其是血行轉(zhuǎn)移者。一般在隨訪原發(fā)腫瘤的過程中，進(jìn)行胸部影像檢查始被發(fā)現(xiàn)。后期可有胸痛、胸悶、咳嗽咳痰、咯血、低熱、氣急及消瘦等癥狀，部分患者可并發(fā)肺炎。當(dāng)肺組織被大塊腫瘤擠壓、氣道梗阻或胸腔積液則會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。對(duì)無臨床癥狀的肺轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)該聯(lián)想到一些較為隱蔽部位的腫瘤，如胰腺癌或膽道腫瘤。特殊患者，如有癌性淋巴管炎者會(huì)出現(xiàn)較重的呼吸困難和干咳；氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤常出現(xiàn)喘鳴或咳血；胸膜轉(zhuǎn)移者可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移部位胸痛；肺尖轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)Pancoast綜合征。

4 肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷

根據(jù)肺部X線和胸部CT表現(xiàn)，結(jié)合原發(fā)腫瘤的診斷或病史，一般不難診斷肺轉(zhuǎn)移瘤。也有部分患者先發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，繼而才尋及原發(fā)腫瘤。多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤CT掃描較可靠，可以檢出小于1 cm的病灶。對(duì)于未能找出原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移性肺腫瘤，包括甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyoid transciiption factor-1, TTF-1）、雌激素受體（estrogen receptor, ER）、前列腺特異性抗原（ prostate specific antigen, PSA）、巨囊性病液狀蛋白（gross cystic disease fl uid protein, GCDFP）、抑制素B（inhibin B, INHB）、肝細(xì)胞相關(guān)抗原（hepatocellular carcinoma related antigen, HEP）和腎細(xì)胞癌單克隆抗原（renalcellcarcmoma monoclonal antigen, RCC Ma）等免疫組化有助于鑒別診斷原發(fā)灶。X線表現(xiàn)：轉(zhuǎn)移瘤好發(fā)于中下肺野，瘤灶多邊緣光滑銳利。部分肝源性肺轉(zhuǎn)移瘤病例表現(xiàn)為右膈抬高或局限性隆起，這可能是肝癌腫大或癌腫向膈面侵襲生長(zhǎng)所致[5]。臨床實(shí)踐中，對(duì)肺部出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)性大小不等的結(jié)節(jié)病變，臨床上既無癥狀又無原發(fā)惡性腫瘤病史，用肺部其它病變難以解釋者，需考慮肺轉(zhuǎn)移瘤。CT表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為肺內(nèi)單發(fā)或多發(fā)球形結(jié)節(jié)影，大小不一，邊緣光滑，密度均勻，多分布于肺外圍。也可出現(xiàn)兩肺滿布的粟粒樣結(jié)節(jié)。隨訪過程中可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶呈進(jìn)行性增大。PET表現(xiàn)：使用PET檢查肺轉(zhuǎn)移腫瘤，敏感性和特異性均高于CT。PET可以發(fā)現(xiàn)87%的肺轉(zhuǎn)移病灶。對(duì)肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PET也較CT具有優(yōu)勢(shì)。但PET檢測(cè)直徑小于1 cm肺轉(zhuǎn)移病灶時(shí)敏感性不足，因此對(duì)于病灶較小者推薦結(jié)合PET和薄層CT。

5 肺轉(zhuǎn)移瘤的治療

5.1 非手術(shù)治療

5.1.1 放射治療 外放射包括三維適形放療及螺旋斷層放療。目前三維適形放療應(yīng)用較為廣泛，能夠有效地控制肺轉(zhuǎn)移灶，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且不良反應(yīng)小。另外，螺旋斷層放療利用螺旋CT成像的逆原理進(jìn)行放射治療，原則上可以在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)各種要求的劑量分布。其最大的優(yōu)點(diǎn)是可同時(shí)照射多靶區(qū)，相比常規(guī)放療和常規(guī)調(diào)強(qiáng)，可以實(shí)現(xiàn)適形度高得多的劑量分布，可比擬質(zhì)子治療效果。Jang等[6]報(bào)道用螺旋斷層放療機(jī)，對(duì)42例肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的103個(gè)肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放療，肺內(nèi)病灶完全緩解達(dá)到26.3%。內(nèi)放射治療則是經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入放射性粒子，如I125等。這些放射性粒子均具有在腫瘤靶點(diǎn)短距離內(nèi)劑量迅速衰減的特點(diǎn)，可使治療靶點(diǎn)劑量很高，而周圍正常組織受照射量極低，從而達(dá)到最大程度地消滅腫瘤和保護(hù)正常組織之目的。此方法適用于周圍型肺轉(zhuǎn)移瘤病灶，同時(shí)可作為一線化療或動(dòng)脈栓塞化療等療法的補(bǔ)充。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移灶較大，伴有癌性胸水、肺不張、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，如果外放射治療對(duì)鄰近重要臟器如心臟、大血管及食管等的影響較大時(shí)[7]，可考慮應(yīng)用內(nèi)放射。

5.1.2 無水乙醇注射治療 在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺瘤內(nèi)無水乙醇注射治療，無水乙醇可引起腫瘤組織凝固性壞死，并可使腫瘤周圍血管上皮細(xì)胞壞死，形成血栓，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤組織缺血壞死[8]。顧仰葵等[9]報(bào)道，17例肝癌肺轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺瘤內(nèi)無水乙醇注射治療，此17例患者的37個(gè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中31個(gè)病灶無增大，其中26個(gè)病灶瘤內(nèi)乙醇沉積完全，5個(gè)病灶沉積良好；注射后8周療效評(píng)價(jià)有效率達(dá)到83.8%，1年生存率64.2%。該方法創(chuàng)傷小、療效確切、并發(fā)癥少，值得臨床推廣應(yīng)用。

5.1.3 經(jīng)皮射頻消融治療 利用射頻電磁波在生物介質(zhì)中產(chǎn)生的熱及非熱效應(yīng)凝固癌組織，殺死癌細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞對(duì)熱的耐受能力比正常細(xì)胞差，49oC以上即可發(fā)生不可逆的細(xì)胞損傷。射頻電極發(fā)出高頻率射頻波，所產(chǎn)生的熱量可使局部溫度達(dá)到90oC以上，能快速有效地殺死腫瘤細(xì)胞。Dupuy等[10]首次報(bào)道了使用射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）治療肺部腫瘤，共3例患者（2例原發(fā)性肺癌，1例肺轉(zhuǎn)移瘤），3例患者均無氣胸等并發(fā)癥，轉(zhuǎn)移瘤患者6周后CT隨訪顯示經(jīng)射頻消融后，病灶較消融前縮小明顯，由此提出肺部腫瘤應(yīng)用RFA治療是一種安全可靠的治療手段。另外，Hiraki等[11]對(duì)32例肝癌患者的83個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤病灶行CT引導(dǎo)下射頻消融治療，手術(shù)成功率達(dá)到100%，有效率92%，術(shù)后3年生存率達(dá)57%，證明射頻消融術(shù)是治療肺轉(zhuǎn)移瘤的安全有效方法之一。

5.1.4 化療 多數(shù)肺轉(zhuǎn)移瘤對(duì)化療的敏感性和原發(fā)灶一致。對(duì)化療敏感的腫瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，特別是雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移者，根據(jù)原發(fā)疾病的方案化療是一個(gè)合理的選擇。孫曉非等[12]報(bào)道了44例青少年惡性生殖細(xì)胞瘤患者經(jīng)化療后3年總生存率為84.8%，其中1例合并肺轉(zhuǎn)移患者化療后獲得完全緩解。Verma等[13]認(rèn)為，乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者選擇蒽環(huán)類、紫杉醇類等系統(tǒng)化療，有效率可達(dá)40%。由此可見，對(duì)化療藥物敏感的生殖細(xì)胞瘤、乳腺癌等化療后常可取得良好的療效甚至治愈[14]。但有些腫瘤，如惡性黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移，化療常常無明顯效果。Barth等[15]報(bào)道，早期惡性黑色素瘤患者行根治性切除預(yù)后較好，一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差，中位生存期僅6個(gè)月-8個(gè)月，5年生存率5%-6%，化療并不明顯改善預(yù)后，此時(shí)，生物治療可作為惡性黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移患者治療的選擇[16]。

5.1.5 靶向治療 分子靶向治療主要是通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或阻止腫瘤血管生成的潛在靶點(diǎn)以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。如EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，且在一線或二線治療失敗后可以選擇酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼或厄洛替尼進(jìn)行治療[17]；胃腸間質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移也可以用相應(yīng)分子靶向治療藥物舒馬替尼[18]；肝細(xì)胞癌、腎透明細(xì)胞癌出現(xiàn)廣泛的肺轉(zhuǎn)移，如果不適合手術(shù)切除也可用索拉非尼治療[19]；乳腺癌的分子靶向治療等已廣為人知。Kudo等[20]報(bào)道了15例肺轉(zhuǎn)移晚期肝癌的患者服用靶向藥物索拉菲尼后完全緩解，并預(yù)計(jì)索拉菲尼聯(lián)合切除、消融、栓塞等治療將明顯延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存期，提高生活質(zhì)量。隨著基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的深入，分子靶向治療的療效有望進(jìn)一步得到提高。

其次，Thaker等[21]報(bào)道，慢性疲勞和抑郁可通過影響神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生長(zhǎng)，提示注意休息，保持身心愉悅的重要性。必要時(shí)可考慮中醫(yī)中藥治療以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，也或是肺轉(zhuǎn)移瘤的輔助治療措施之一。

5.2 肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)治療 以往人們認(rèn)為惡性腫瘤有了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即為手術(shù)禁忌，然而許多學(xué)者對(duì)這些“禁區(qū)”進(jìn)行了嘗試[22,23]。首例肺轉(zhuǎn)移瘤切除1927年由Divis在歐洲報(bào)道，美國(guó)Barney和Churchill在1939年對(duì)腎癌肺轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行了肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除，結(jié)果患者在術(shù)后存活了23年。目前，一系列回顧性研究[24,25]表明，對(duì)符合適應(yīng)證的肺轉(zhuǎn)移瘤患者積極進(jìn)行手術(shù)治療，可獲得滿意的生存期延長(zhǎng)。經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐和研究，逐漸形成了關(guān)于肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療手術(shù)指證的共識(shí)：①原發(fā)腫瘤已控制或者可控制；②在保證足夠余肺功能的前提下，肺轉(zhuǎn)移瘤能被完全切除；③無胸腔外轉(zhuǎn)移；④患者一般情況和心肺功能等可耐受手術(shù)。隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)認(rèn)識(shí)的發(fā)展和微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)適應(yīng)證在不斷變化。隨著化療及全身免疫治療的不斷進(jìn)步，手術(shù)指征也在相應(yīng)擴(kuò)大。回顧性的研究[26-28]表明，一些可手術(shù)的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)后5年生存率可達(dá)50%，效果優(yōu)于化療。Zabaleta等[29]對(duì)146例肺轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行手術(shù)，3年和5年生存率分別為67.4%和52.4%，中位生存期為56個(gè)月，提示手術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移瘤的重要意義。國(guó)際肺轉(zhuǎn)移瘤登記組織（International Registry of Lung Metastases, IRLM）[30]對(duì)歐美18個(gè)中心共5,206例肺轉(zhuǎn)移瘤切除的回顧性分析表明，生存率最重要的決定因素是轉(zhuǎn)移瘤的可切除性：完全切除者5年生存率為36%，不完全切除者僅為13%；完全切除的病例中有53%出現(xiàn)再發(fā)，再次接受轉(zhuǎn)移癌切除者預(yù)后優(yōu)于未再手術(shù)者；Koong等[31]對(duì)于全肺切除治療肺轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行了研究，133例第一次治療肺轉(zhuǎn)移瘤即采用全肺切除的患者，根治組5年生存率達(dá)20%，而不完全切除生存未超過2年者，在肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后再次復(fù)發(fā)而行全肺切除的患者中，5年生存率達(dá)30%，未達(dá)到根治者5年生存率為0，因而認(rèn)為長(zhǎng)期生存主要取決于能否完全切除轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。關(guān)于切除范圍，Pfannschmidt等[32]系統(tǒng)性回顧了20個(gè)結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的研究，發(fā)現(xiàn)切除范圍不是生存時(shí)間的影響因素，支持進(jìn)行有限的肺切除，在切緣陰性的同時(shí)盡量保存肺功能，對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤不適宜做全肺切除[33]。而IRLM[30]的5,206例資料中，行楔形切除、肺段切除、肺葉或雙肺葉切除、全肺切除的比例分別是67%、9%、21%和3%，楔形切除可達(dá)到與解剖性切除相同的效果。原發(fā)灶組織學(xué)類型影響預(yù)后方面，Todd[34]總結(jié)了肺轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶后的5年生存率分別為：骨肉瘤20%-50%，婦科腫瘤42%-53.3%，軟組織肉瘤18%-28%，腎臟腫瘤24%-53.8%，頭頸部腫瘤40.9%-47%，結(jié)腸癌21%-38.6%，睪丸癌（3年生存率）51%-71%，乳腺癌31%-49.5%，黑色素瘤0-33%，提示生殖系統(tǒng)腫瘤預(yù)后最好，其次是上皮來源的腫瘤，在上皮來源的腫瘤中乳腺癌預(yù)后較好，黑色素瘤及軟組織肉瘤預(yù)后最差。此觀點(diǎn)得到了多數(shù)學(xué)者[35,36]的支持。

6 小結(jié)

CT及核素顯像技術(shù)在肺轉(zhuǎn)移瘤的早期診斷中發(fā)揮了重要作用。適宜的治療有益于延長(zhǎng)患者生存期和生活質(zhì)量，但是目前尚無統(tǒng)一的規(guī)范，須針對(duì)每一個(gè)體采取合理有效的治療方案。在嚴(yán)格指征的前提下，手術(shù)有時(shí)可獲得良好的療效，值得高度重視并加強(qiáng)篩選。非手術(shù)治療方法紛繁，須針對(duì)患者具體情況取舍，并有待臨床逐步積累探索。同時(shí)，摸索更為合理有效的多學(xué)科綜合治療方案亦是重要的研究課題。