李 昀綜述， 宋曉南審校

酒精中毒性肌病(alcoholic myopathy)又稱之為酒精性肌病，是由酒精中毒引起，發(fā)病機(jī)制未明的一種肌肉病變。不管是長(zhǎng)期飲用還是急性中毒，酒精濫用不僅導(dǎo)致驚人的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，而且是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。酒精濫用可增加重癥監(jiān)護(hù)室患者的入院率及住院患者的死亡率［2］。持續(xù)、過(guò)量的酒精攝入產(chǎn)生橫紋肌(包括骨骼肌和心肌)超微結(jié)構(gòu)、生化和生理的改變。肌肉中蛋白質(zhì)合成減少最早表現(xiàn)為翻譯效率的減低。本文將討論酒精如何損害骨骼肌mRNA翻譯的細(xì)胞和分子機(jī)制的新發(fā)展，包括信號(hào)通路的識(shí)別和生化環(huán)境的負(fù)面影響、合成激素(胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ)和營(yíng)養(yǎng)素(亮氨酸)正常刺激效應(yīng)的抵抗和肌肉中幾種負(fù)調(diào)節(jié)物質(zhì)生成的增加導(dǎo)致的信號(hào)缺損等。

1 臨床表現(xiàn)

有1/3～2/3的酒精濫用者存在肌肉功能損害，并可能伴隨著生化損害和/或以II型纖維萎縮為特征的肌病。酒精性肌病比許多遺傳性肌病更為常見(jiàn)。Maximilian L等的一項(xiàng)研究顯示在250個(gè)慢性嗜酒者中，有117人診斷為酒精中毒性肌?。?］。這種病變已成為北美、歐洲等地區(qū)嗜酒者中最常見(jiàn)的肌肉病變［4］。酒精中毒性肌病的表現(xiàn)為肌肉無(wú)力和步態(tài)、運(yùn)動(dòng)困難。這種肌病的特點(diǎn)是近端肌肉無(wú)力，往往導(dǎo)致離床活動(dòng)受損、頻繁的摔倒和生活質(zhì)量指數(shù)的廣泛降低。酒精導(dǎo)致的骨骼肌萎縮與酒精攝入量成正比，在嚴(yán)重的情況下，可以導(dǎo)致多達(dá)20%的總肌肉量的受損。過(guò)量的酒精攝入可導(dǎo)致45%～70%的慢性酒精性肌病患者瘦體質(zhì)(LBM)的減少。肌病患者LBM減少的潛在病因仍不明確，但不能僅僅解釋為電解質(zhì)紊亂、周?chē)窠?jīng)病變、氧化損傷、顯著的肝毒性、營(yíng)養(yǎng)素、維生素和礦物質(zhì)的失活或缺乏等方面的改變。因?yàn)楸M管這些因素與遺傳、性別和環(huán)境因素協(xié)同調(diào)節(jié)肌病的范圍與嚴(yán)重程度，但它們并沒(méi)有起到?jīng)Q定性的作用。

2 蛋白質(zhì)合成過(guò)程的分子機(jī)制

2.1 蛋白質(zhì)合成的改變 肌肉中肌纖維和肌漿蛋白的含量是由蛋白質(zhì)合成和降解的動(dòng)態(tài)平衡維持的。L-［1-13C］亮氨酸和NaH13CO3標(biāo)記實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酒精濫用者(平均100 g/d，10 y以上)骨骼肌蛋白合成率下降。組織蛋白每天更新的百分率(%/d)從1.1%/d降～0.66%/d?？偟鞍椎暮铣闪渴羌±w維蛋白和非肌纖維蛋白(肌漿蛋白)合成的平均水平，Vary等研究證實(shí)酒精喂養(yǎng)能夠特異的降低肌纖維蛋白的合成率［5］。在酒精喂養(yǎng)的大鼠可觀察到蛋白質(zhì)合成率的降低，酒精中毒患者也存在類似的減少。

Reilly等的研究證實(shí)蛋白質(zhì)合成減少一定程度上依賴于核糖體數(shù)量的減少。這可能是由肌肉中核糖核酸酶(RNase)增加所致(例如:總核糖核酸酶、核糖核酸酶A和核糖核酸酶T1L)。相反，Lang等的研究表明蛋白質(zhì)合成受損是獨(dú)立于核糖體數(shù)量變化的。這些數(shù)據(jù)表明，至少部分情況下慢性酒精誘導(dǎo)的肌肉蛋白減少是由翻譯效率的降低所致。急性酒精中毒中乙醇也可造成肌肉蛋白質(zhì)合成減少和翻譯效率降低，且酒精對(duì)骨骼肌肌纖維和肌漿蛋白的合成具有同等的影響。在攝入中毒劑量的酒精后的1 h內(nèi)即可觀察到這一損傷，部分抑制效應(yīng)甚至可持續(xù)到24 h以后。

盡管所有的肌肉都受到不同程度的影響，酒精所致的蛋白質(zhì)合成減少在II型快收縮纖維占優(yōu)勢(shì)的肌肉(跖肌和腓腸肌)中較I型慢收縮纖維占優(yōu)勢(shì)的肌肉(比目魚(yú)肌)更為顯著。除慢性酒精濫用外，其他代謝消耗的情況如膿毒癥、糖尿病和糖皮質(zhì)激素過(guò)剩等也出現(xiàn)II型肌纖維萎縮。此外，持續(xù)的酒精攝入可造成肌球蛋白亞型I，IIx和IIb特定的減少。對(duì)于后兩種肌球蛋白亞型，它們各自的mRNAs并沒(méi)有相應(yīng)的減少，研究發(fā)現(xiàn)其伴隨著翻譯效率的降低。

2.2 酒精抑制翻譯起始 蛋白質(zhì)合成是多步驟、高度控制的過(guò)程，它包括氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄和翻譯。翻譯的過(guò)程由3個(gè)高度控制的階段構(gòu)成，即翻譯起始、延長(zhǎng)和終止。這個(gè)過(guò)程的調(diào)節(jié)控制在肽鏈的起始和延長(zhǎng)水平較為突出。翻譯過(guò)程包括:(1)核糖體大小亞基分離。起始因子eIF-2B、eIF-3與40S小亞基結(jié)合，在 eIF-6的參與下，促進(jìn)80S核糖體解離成大小亞基。(2)Met-tRNAimet與40S小亞基結(jié)合。真核起始因子eIF-2促進(jìn)這個(gè)反應(yīng)的發(fā)生，eIF2B的活性在一定程度上起到調(diào)節(jié)作用。(3)mRNA在核糖體40S小亞基就位。mRNA在40S小亞基上的定位依賴于多種蛋白質(zhì)因子組成的帽子結(jié)合蛋白復(fù)合物(eIF-4F復(fù)合物)［6］，eIF-4F是一種由eIF4A(展開(kāi)mRNA非翻譯區(qū)5’端二級(jí)結(jié)構(gòu)的一種RNA解旋酶)、eIF4E(一種直接連接m7GTP帽結(jié)構(gòu)的蛋白)、eIF4G(對(duì)eIF4E、eIF4A、mRNA和核糖體起支架功能的一種蛋白)構(gòu)成的異源三聚體蛋白復(fù)合物。(4)核糖體60S大亞基結(jié)合。結(jié)合了mRNA、Met-tRNAimet的小亞基與大亞基結(jié)合，形成翻譯起始復(fù)合物。其中第2、3個(gè)步驟是蛋白質(zhì)合成全面調(diào)控的主要調(diào)節(jié)位點(diǎn)［7］。

核糖體亞單位處于游離狀態(tài)或與多核糖體結(jié)合狀態(tài)的分布被證實(shí)是慢性酒精喂養(yǎng)影響翻譯過(guò)程的相位。Lang及Vary等研究證實(shí)，慢性酒精喂養(yǎng)大鼠心肌的實(shí)驗(yàn)分析顯示核糖體亞單位的分布沒(méi)有差別，這提示翻譯起始和延長(zhǎng)存在相對(duì)平等的抑制作用［8］。相比之下，急性酒精中毒心肌中游離40S和60S核糖體亞單位的含量增加。綜上，急性酒精中毒優(yōu)先影響肽鏈起始而長(zhǎng)期酒精攝入影響起始和延長(zhǎng)兩個(gè)過(guò)程。

酒精誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成減少一個(gè)可能的機(jī)制是特定eIF蛋白數(shù)量或活性的變化。Lang等的研究證實(shí)，用含酒精的食物喂養(yǎng)大鼠14 w，心肌中eIF2B蛋白的含量及活性沒(méi)有降低。此外，酒精喂養(yǎng)大鼠心臟總eIF2α和非活化磷酸化狀態(tài)的eIF2β的量沒(méi)有檢測(cè)到變化。因此，酒精導(dǎo)致的心肌蛋白合成抑制不是因?yàn)閑IF2B介導(dǎo)的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換缺陷或43S 起始前復(fù)合物生成的限制［9，10］。

eIF4G具有eIF4E、eIF4A和eIF3的結(jié)合位點(diǎn)，圍繞它生成起始復(fù)合物。eIF4E具有相對(duì)有限的數(shù)量，并在決定mRNA翻譯整體速率方面起重要作用。eIF4E受其可用性和磷酸化程度改變的調(diào)節(jié)。通過(guò)與反義RNA轉(zhuǎn)染減少eIF4E的含量可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的抑制。然而，急性酒精中毒和長(zhǎng)期酒精飲食喂養(yǎng)的大鼠心肌eIF4E的含量沒(méi)有減少［11］。因此，酒精并不是通過(guò)限制全部細(xì)胞eIF4E的含量來(lái)減少蛋白質(zhì)合成。eIF4E的磷酸化增強(qiáng)了對(duì)mRNA m7GTP帽結(jié)構(gòu)、eIF4G和eIF4A親和力，并增強(qiáng)培養(yǎng)細(xì)胞(用多種促細(xì)胞分裂素或致癌基因刺激生長(zhǎng))的蛋白質(zhì)合成率。相反，血清耗竭引起磷酸化eIF4E的減少可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制。心臟eIF4E的磷酸化不受酒精攝入的影響，提示這不是介導(dǎo)酒精中毒性心肌病的重要機(jī)制。

翻譯起始也可以通過(guò)eIF4E·eIF4G復(fù)合體的生成來(lái)調(diào)節(jié)。在活體狀態(tài)下，蛋白質(zhì)合成率和eIF4E與eIF4G結(jié)合的數(shù)量之間存在著正性線性關(guān)系。而且不管急性還是慢性酒精喂養(yǎng)，大鼠心臟中活性eIF4E·eIF4G復(fù)合體的組成減少。蛋白質(zhì)合成的減少與eIF4E·eIF4G復(fù)合體數(shù)量的減少之間的關(guān)系提示這個(gè)復(fù)合體起到調(diào)節(jié)翻譯起始的作用。

2.2.1 eIF2/2B系統(tǒng)的改變 Met-tRNAimet與40S亞單位結(jié)合形成43S起始前復(fù)合物的過(guò)程由eIF2介導(dǎo)。酒精并不改變eIF2的α亞單位的總含量及磷酸化程度。eIF2形成三元復(fù)合物的能力同時(shí)還受eIF2B的調(diào)節(jié)，eIF2B可催化鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換且是再活化eIF2·GTP復(fù)合物所必須的。Lang等的研究中發(fā)現(xiàn)了eIF2B雖然小但是有意義的活性降低。但這種損傷不能被解釋為eIF2B數(shù)量或磷酸化的減少，或者氧化還原狀態(tài)的改變。因此，酒精導(dǎo)致eIF2B活性降低的機(jī)制及其生理意義仍有待闡明。

2.2.2 真核起始因子-4F的形成 翻譯調(diào)節(jié)的第二個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是mRNA的5’末端與43S起始前復(fù)合物的連接，這個(gè)反應(yīng)是由帽結(jié)合蛋白eIF4F介導(dǎo)。形成功能性eIF4F復(fù)合物的3個(gè)主要蛋白質(zhì)中，肌肉組織中eIF4E含量最少，且在很多情況下可能限制mRNA與核糖體結(jié)合的速率。慢性酒精喂養(yǎng)和急性酒精中毒雖然均不降低總eIF4E蛋白質(zhì)的含量，但均顯著改變eIF4E的可用性，這從無(wú)活性的eIF4E·4E-BP1復(fù)合物增加和活化eIF4E·eIF4G復(fù)合物數(shù)量減少中得到證實(shí)。eIF4E的重分配是由4E-BP1磷酸化降低所介導(dǎo)。eIF4E與eIF4G的相互作用可能也受這2種蛋白質(zhì)任一蛋白翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。eIF4E的磷酸化增強(qiáng)了起始因子與mRNA帽的結(jié)合能力，因此促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。骨骼肌中eIF4E磷酸化沒(méi)有受到酒精的影響。而在急性酒精中毒，肌肉中組成型eIF4G磷酸化(一個(gè)已知的翻譯起始正性調(diào)節(jié)因子)適度的減少［12］。將來(lái)的研究需要解釋這一改變?cè)诰凭T導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成減少中所起的作用。

值得注意的是，酒精喂養(yǎng)大鼠肌肉蛋白合成減少并不是一個(gè)持續(xù)的現(xiàn)象，而是一個(gè)可逆的過(guò)程。當(dāng)大鼠脫離含酒精的食物3 d，蛋白合成回到對(duì)照值。這一觀察與臨床所見(jiàn)一致，這表明生化改變及肌肉力量在戒酒1～12 m后至少部分恢復(fù)。

2.3 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖體蛋白S6激酶(S6K1)的改變 在蛋白質(zhì)合成的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，大量的合成代謝刺激素似乎聚集在脯氨酸限定性絲/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白(mTOR)［13］。在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)路徑，mTOR代表分叉的一個(gè)點(diǎn)，為何mTOR的激活導(dǎo)致4EBP1的磷酸化沿一路徑，而S6K1的磷酸化沿一平行路徑。mTOR的活性部分受其磷酸化調(diào)節(jié)。酒精處理大鼠的肌肉中mTOR的組成型磷酸化減少［12，14］。此外，酒精也減少骨骼肌S6K1和 S6的磷酸化［15］。值得注意的是，上述提及的酒精誘導(dǎo)的4EBP1，S6K1，S6，eIF4G和mTOR磷酸化減少均不能用伴發(fā)的胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、胰島素受體底物1(IRS-1)和蛋白激酶B(PKB)磷酸化和活性的降低所解釋。因此，酒精所致的蛋白合成翻譯控制的受損可能受直接影響mTOR活性的因素的調(diào)節(jié)。

2.4 肽鏈延長(zhǎng)的改變 真核延長(zhǎng)因子(eEFs)在延長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。真核生物體內(nèi)eEFs主要有兩種類型:eEF1與eEF2。eEF1負(fù)責(zé)將氨?；?tRNA轉(zhuǎn)運(yùn)到核糖體上，eEF2主要催化延長(zhǎng)的肽鏈在核糖體上的轉(zhuǎn)位。eEF1有eEF1A和eEF1B兩個(gè)亞型，eEF1A是一個(gè)GTP結(jié)合蛋白，eEF1A首先與GTP結(jié)合被激活，并進(jìn)一步與氨?；?tRNA結(jié)合，形成三元復(fù)合物。在核糖體上，eEF1A-GTP-tRNA上攜帶的反密碼子與核糖體A位點(diǎn)上的mRNA的密碼子互補(bǔ)配對(duì)，并促進(jìn)氨酰基-tRNA結(jié)合到A位點(diǎn)，發(fā)揮促進(jìn)肽鏈延伸的作用。eEF1B是一種核苷酸交換因子，催化eEF1A-GDP轉(zhuǎn)換為eEF1A-GTP的活性形式，恢復(fù)eEF1A轉(zhuǎn)運(yùn)?；?tRNA的活性。核糖體P位點(diǎn)的多肽在肽酰轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)移至A位氨酰基-tRNA的氨基酸上，形成新的肽鍵;多肽-tRNA在A位點(diǎn)，脫?；蟮膖RNA在P位點(diǎn)。延長(zhǎng)后的多肽-tRNA從A位點(diǎn)到P位點(diǎn)由eEF2催化。eEF2與eEF1A一樣，也是一個(gè)GTP結(jié)合蛋白;GTP水解后，復(fù)合物eEF2離開(kāi)核糖體，一個(gè)延伸周期結(jié)束并開(kāi)始新的周期。

在急性酒精中毒和適應(yīng)了12 w的慢性酒精攝入的大鼠快收縮骨骼肌中eEF1A蛋白質(zhì)的含量沒(méi)有改變［16］。然而，酒精喂養(yǎng)16 w的大鼠肌肉中eEF1A蛋白減少。核酸印跡分析顯示，在這一時(shí)間點(diǎn)eEF1A蛋白的穩(wěn)態(tài)mRNA的含量沒(méi)有減少，這表明eEF1A mRNA的翻譯減少已經(jīng)存在或eEF1A的分解加速。而在慢收縮比目魚(yú)肌中eEF1A蛋白的含量沒(méi)有改變。停止酒精攝入72 h后eEF1A蛋白的量即可恢復(fù)到對(duì)照組水平。

急性酒精中毒和長(zhǎng)期飲酒對(duì)骨骼肌中eEF2蛋白的含量沒(méi)有影響。酒精喂養(yǎng)16 w后eEF2蛋白量沒(méi)有變化提示EFs可能通過(guò)不同及機(jī)制調(diào)節(jié)(例如選擇性的分解eEF1A)。此外，酒精喂養(yǎng)16 w的大鼠骨骼肌中eEF2的磷酸化也沒(méi)有變化。在急性酒精中毒后eEF2的磷酸化減少，但是這一改變能加速而不是限制蛋白合成?？偟膩?lái)說(shuō)，肽鏈延長(zhǎng)受損影響肌肉蛋白合成僅在相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的酒精攝入時(shí)出現(xiàn)。因此，急性酒精中毒和相對(duì)短期的酒精攝入引起的翻譯效率的降低與肽鏈延長(zhǎng)的改變是獨(dú)立的，也不太可能導(dǎo)致酒精性肌病。

3 肌肉蛋白合成的潛在調(diào)節(jié)因子

3.1 胰島素 蛋白合成速率受正性調(diào)節(jié)因子及負(fù)性調(diào)節(jié)因子共同調(diào)整。蛋白合成最重要的正性調(diào)節(jié)因素是激素類和營(yíng)養(yǎng)素類。酒精引起的這些蛋白合成刺激素循環(huán)濃度或組織應(yīng)答的降低至少可導(dǎo)致部分的肌肉萎縮。在這些調(diào)節(jié)蛋白合成平衡的激素中，促進(jìn)合成作用的胰島素是最為充分認(rèn)可的。血中胰島素減低的糖尿病患者肌肉蛋白質(zhì)合成和翻譯效率降低，而在胰島素替代治療后升高。飲酒后胰島素的循環(huán)濃度不變或略有增加。飲酒后出現(xiàn)的輕度高胰島素血癥是胰島素抵抗形成的代償反應(yīng)。急性酒精中毒減弱了體內(nèi)骨骼肌中大約一半的胰島素誘導(dǎo)的S6K1和S6的磷酸化［15，17］。相反，胰島素促進(jìn)活性eIF4F復(fù)合物的能力沒(méi)有改變(可以通過(guò) eIF4E、eIF4G增加，eIF4E、4E-BP1降低，4EBP1磷酸化增加來(lái)證實(shí))。與這些后續(xù)的結(jié)果一致，酒精并不影響胰島素受體、IRS-1或PKB的磷酸化。因此，雖然酒精不影響胰島素促進(jìn)的帽依賴的翻譯過(guò)程，但它可能使5-TOP mRNAs的翻譯略有減少。

3.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-Ⅰ 胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的翻譯調(diào)控，并通過(guò)治療分解代謝過(guò)剩的情況來(lái)增加LBM。血液中IGF-I含量主要通過(guò)肝臟合成和分泌以及IGF-I分解率改變的調(diào)節(jié)。IGF-I也通過(guò)許多肝外組織(包括肌肉組織)合成以及其他的自分泌和/或旁分泌的作用的調(diào)節(jié)。作為調(diào)節(jié)因子IGF-I對(duì)酒精誘導(dǎo)的肌肉蛋白合成降低的調(diào)節(jié)作用，取決于酒精暴露的持續(xù)時(shí)間，普遍認(rèn)為長(zhǎng)期引用酒精(＞6 w)可降低循環(huán)血中總IGF-I濃度。自由及非結(jié)合形式的IGF-I(多肽的生物活性形式)的血漿濃度也在飲酒后降低。降低IGF-I組織含量可調(diào)節(jié)肌肉蛋白平衡。大鼠快收縮肌肉中IGF-I組織含量?jī)?yōu)先降低。且IGF-I的降低與肌肉蛋白質(zhì)合成減少和功能性eIF4F復(fù)合體生成的減少成正比。因此，慢性酒精喂養(yǎng)所致的肌肉萎縮可能是由IGF-I的生物利用度降低所致。

IGF-I在酒精性疾病中所起的作用也被另一項(xiàng)研究所證實(shí)。在這項(xiàng)研究中，給含酒精食物喂養(yǎng)的大鼠注射由IGF-I和IGFBP-3構(gòu)成的復(fù)合物來(lái)恢復(fù)IGF-I的血漿濃度到基本對(duì)照值。這種二元的復(fù)合物在血液循環(huán)中的去除率低而且與非結(jié)合IGF-I相比生物利用度的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。注射這種復(fù)合物3 d可逆轉(zhuǎn)酒精誘導(dǎo)的蛋白合成和翻譯效率的降低。也可部分逆轉(zhuǎn)酒精誘導(dǎo)的eIF4E與eIF4G結(jié)合減少，但對(duì)于4EBP1磷酸化沒(méi)有改變。

與長(zhǎng)期飲用酒精不同，急性酒精中毒IGF-I的血漿濃度沒(méi)有變化或僅有輕微的下降。然而，酒精嚴(yán)重的影響IGF-I的合成作用。即使是最大刺激劑量的IGF-I，酒精也可阻止預(yù)期升高的S6K1和S6磷酸化。這一效應(yīng)在攝入酒精后1 h內(nèi)即可出現(xiàn)，且持續(xù)到24 h。當(dāng)血液酒精濃度到165 mg/dl時(shí)達(dá)到最大抑制效應(yīng)，而酒精水平在15 mg/dl即可出現(xiàn)部分的抑制效應(yīng)。這一抑制效應(yīng)于攝入酒精的途徑(經(jīng)口或腹膜)、營(yíng)養(yǎng)狀況(喂養(yǎng)或禁食)以及性別無(wú)關(guān)。相反，酒精對(duì)于IGF-I增加4E-BP1磷酸化和功能性eIF4F復(fù)合體數(shù)量的能力僅產(chǎn)生相對(duì)很小的改變。資料表明，對(duì)于對(duì)照組與酒精組大鼠，IGF-I促進(jìn)肌肉蛋白合成的增加量是相同的。因此，急性IGF-I刺激作用調(diào)節(jié)整體蛋白合成的主要機(jī)制是eIF4E生物利用度的改變而不是S6K1的激活。因此，急性酒精中毒導(dǎo)致的IGF-I抵抗可能是選擇性的抑制了IGF-I增強(qiáng)編碼特定蛋白的5’-TOP mRNAs翻譯的能力。

3.3 生長(zhǎng)激素(GH)IGF-I的合成主要是由GH的血漿濃度和目標(biāo)組織對(duì)于它的反應(yīng)度控制的。對(duì)于全身新陳代謝GH的作用是多樣的，且是出生后體細(xì)胞生長(zhǎng)和LBM增加所必需的。GH的循環(huán)濃度受下丘腦、垂體以及大量的神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。盡管機(jī)制尚不明確，當(dāng)前大多數(shù)數(shù)據(jù)表明，慢性酒精攝入可減少GH的自發(fā)分泌。

酒精也可能如同其他代謝狀態(tài)一樣產(chǎn)生了GH抵抗。有兩個(gè)研究組織對(duì)于是否存在酒精誘導(dǎo)的GH抵抗進(jìn)行測(cè)試，不幸的是，實(shí)驗(yàn)結(jié)果并沒(méi)有解決這一問(wèn)題。其中一項(xiàng)研究中Srivastava［18］等利用了過(guò)度表達(dá)牛GH的轉(zhuǎn)基因鼠。與對(duì)照組轉(zhuǎn)基因鼠相比，用含酒精食物喂養(yǎng)的轉(zhuǎn)基因鼠血液中IGF-I的濃度和肝臟中IGF-I mRNA含量均降低。這一降低不伴有血漿GH濃度的改變，而與肝臟GH抵抗相一致。而當(dāng)GH是外源提供時(shí)，酒精組及對(duì)照組血漿IGF-I及肝臟、肌肉IGF-I蛋白含量的增加是相當(dāng)?shù)?。因此，酒精通過(guò)GH抵抗誘導(dǎo)的IGF-I調(diào)節(jié)目前尚不明確。

3.4 亮氨酸的合成代謝作用 營(yíng)養(yǎng)信號(hào)(例如通過(guò)氨基酸傳送的營(yíng)養(yǎng)信號(hào))在調(diào)節(jié)蛋白合成和維持肌肉質(zhì)量中起重要作用。經(jīng)過(guò)短暫的禁食后用氨基酸重喂養(yǎng)，可以通過(guò)刺激肽鏈的起始作用而增加混合肌肉蛋白合成［19］。經(jīng)口攝入亮氨酸后，酒精組和對(duì)照組增加肌肉蛋白合成的程度相同。然而，因?yàn)榫凭珜?dǎo)致基本蛋白合成減少，因此，在禁食情況下，攝入亮氨酸的酒精組大鼠肌肉蛋白的絕對(duì)合成率仍低于對(duì)照組。酒精部分抑制肌肉中亮氨酸誘導(dǎo)的eIF4E再分配，減少已增加的4E-BP1磷酸化。酒精還能消除亮氨酸對(duì)mTOR磷酸化的刺激作用。不管確切的機(jī)制是什么，對(duì)于酒精處理的大鼠，亮氨酸僅增加了4E-BP1的磷酸化和使eIF4E的分配回到對(duì)照值。酒精還減少了禁食大鼠應(yīng)用全氨基酸、葡萄糖、脂肪等腸內(nèi)(不是靜脈)再喂養(yǎng)后的肌肉蛋白合成促進(jìn)作用［20］。

亮氨酸能夠部分恢復(fù)eIF4F功能，而急性酒精中毒完全阻止亮氨酸對(duì)S6K1(Thr421/Ser424和Thr389)和核糖體蛋白磷酸化的刺激作用。這些結(jié)果不能用腸道吸收亮氨酸的差異來(lái)解釋，因?yàn)閷?duì)照組及酒精組血漿亮氨酸濃度是相當(dāng)?shù)?。酒精還嚴(yán)重阻止腸道攝入全營(yíng)養(yǎng)飲食對(duì)S6K1的刺激作用?？偟膩?lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明急性酒精中毒后肌肉存在“亮氨酸抵抗”，盡管這一病理學(xué)改變沒(méi)有被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。

3.5 糖皮質(zhì)激素過(guò)剩 急性酒精中毒激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，增加糖皮質(zhì)激素的分泌。給予外源類固醇可阻止氨基酸誘導(dǎo)的S6K1和4E-BP1高磷酸化及對(duì)肌肉蛋白合成的刺激作用［21］。用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU486預(yù)處理動(dòng)物后，并不能阻止或減弱酒精誘導(dǎo)的肌肉中S6K1、S6、4E-BP1及mTOR的去磷酸化。

3.6 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-1 改變6個(gè)高親和性IGFBPs中一個(gè)或多個(gè)的血漿或組織濃度可以調(diào)整IGF-I的生物利用度和生物活性。重組IGF-I和長(zhǎng)鏈-Arg3IGF-I比原始IGF-I對(duì)大鼠具有更強(qiáng)的刺激體重增加和氮積貯的作用。這些IGF-I變種對(duì)IGFBPs的親和性降低，因此這一結(jié)果提示IGFBPs通常抑制IGF-I的蛋白質(zhì)合成代謝作用。雖然酒精改變幾種IGFBPs的血漿濃度和組織含量，最一致的和戲劇性的變化是急性酒精中毒和慢性飲酒均可觀察到IGFBP-1的增加。盡管肌肉本身不合成IGFBP-1，在分解代謝時(shí)IGFBP-1，蛋白被匯集和限制在肌肉中［22］。在培養(yǎng)的人類骨骼肌胞，IGFBP-1劑量依賴的降低IGF-I促進(jìn)蛋白合成的能力。體內(nèi)注射IGFBP-1使其循環(huán)濃度與酒精處理后的濃度相當(dāng)，也可降低肌肉蛋白合成［23］。因此，直到IGFBP-1特異性抑制劑合成或用IGFBP-1基因敲除鼠進(jìn)行研究，飲酒與IGFBP-1增加之間的生理學(xué)相關(guān)性或許能夠得到解決。

3.7 肌肉生長(zhǎng)抑制素 基因打靶研究顯示肌肉生長(zhǎng)抑制素是LBM的負(fù)性調(diào)控因子。攜帶敲除肌肉生長(zhǎng)抑制素基因的小鼠出現(xiàn)骨骼肌增大。而在過(guò)度表達(dá)肌肉生長(zhǎng)抑制素的成鼠出現(xiàn)肌肉質(zhì)量的損耗［24］。將肌肉生長(zhǎng)抑制素加入到培養(yǎng)細(xì)胞可減少蛋白質(zhì)合成，在熱損傷和糖皮質(zhì)激素過(guò)剩的腓腸肌可觀察到肌肉生長(zhǎng)抑制素的mRNA和蛋白質(zhì)質(zhì)量之間存在負(fù)相關(guān)。慢性酒精喂養(yǎng)導(dǎo)致肌肉生長(zhǎng)抑制素mRNA含量的增加，而急性酒精中毒未能檢測(cè)到肌肉中肌肉生長(zhǎng)抑制素的增加。因此，盡管單一研究的結(jié)果符合慢性飲酒導(dǎo)致肌萎縮的可能作用，這種變化的生理重要性還有待確定。

4 前景與展望

慢性酒精中毒性肌病經(jīng)治療后病情可有一定程度緩解甚至治愈，近年來(lái)關(guān)于其分子水平的作用機(jī)制的研究越來(lái)越多［25］上述研究的最終目的在于在細(xì)胞和分子水平發(fā)現(xiàn)酗酒引起一系列問(wèn)題的治療方法。尤其是限制蛋白丟失是否可以保護(hù)結(jié)構(gòu)與功能(特別是對(duì)于心臟而言)。將來(lái)應(yīng)更深入的研究受損的信號(hào)傳導(dǎo)分子機(jī)制。目前對(duì)于肌肉蛋白改變的研究仍很基礎(chǔ)，需要應(yīng)用更新的技術(shù)進(jìn)行研究。酒精是否能改變轉(zhuǎn)錄控制也尚需進(jìn)一步探索。酒精影響蛋白降解及mTOR對(duì)這一過(guò)程的潛在調(diào)節(jié)方面的資料甚少。盡管近幾年對(duì)于酒精引起的心肌、骨骼肌細(xì)胞及分子水平的損傷有了很大認(rèn)識(shí)，仍需進(jìn)一步研究這些具有生理學(xué)意義的調(diào)節(jié)機(jī)制，以便更好的制定原理治療和干預(yù)措施。

［1］Kochanek KD，Smith BL.Death:Preliminary data for 2002［J］.National Vital Statistics Reports，2004，52(13):1-47.

［2］Delgado-Rodriguez M，Gomez-Ortega A，Mariscal-Ortiz M，et al.Alcohol drinking as a predictor of intensive care and hospital mortality in general surgery:A prospective study［J］.Addiction，2003，98(5):611-616.

［3］Maximilian L，Kris VK.Alcohol’s effect on other chronic liver diseases［J］.Clinics in Liver Disease，2012，16(4):827-837.

［4］Jung MK，Callaci JJ，Lauing KL，et al.Alcohol exposure and mechanisms of tissue injury and repair［J］.Alcohol Clin Exp Res，2011，35(3):392-399.

［5］Thomas C，Vary TC，Deiter G.Chronic alcohol administration inhibits synthesis of both myofibrillar and sarcoplasmic proteins in heart［J］.Metabolism Clinical and Experimental，2005，54(2):212-219.

［6］Sonenberg N，Dever TE.Eukaryotic translation initiation factors and regulators［J］.Curr Opin Struct Biol，2003，13(1):56-63.

［7］Browne GJ，Proud CG.Regulation of peptide-chain elongation in mammalian cells［J］.Eur J Biochem，2002，269(22):5360-5368.

［8］Lang CH，Wu D，F(xiàn)orst RA，et al.Inhibition of muscle protein synthesis by alcohol is associated with modulation of eIF2B and eIF4E［J］.AM J Physiol Endoc M，1999，277(2):268-276.

［9］Lang CH，F(xiàn)rost RA，Kumar V，et al.Impaired myocardial protein synthesis induced by acute alcohol intoxication is associated with changes in eIF4F［J］.AM J Physiol Endoc M，2000，279(5):E1029-E1038.

［10］Lang CH，Kimball SR，F(xiàn)oret RA，et al.Alcohol myopathy:Impairment of protein synthesis and translation initiation［J］.Int JBiochem Cell B，2001，33(5):457-473.

［11］Vary TC，Nairn AC.Restoration of protein synthesis in heart and skeletal muscle after withdrawal of alcohol［J］.Alcohol Clin Exp Res，2004，28(4):517-525.

［12］Lang CH，Kumar V，Liu X，et al.IGF-I induced phosphorylation of S6K1 and 4E-BP1 in heart is impaired by acute alcohol intoxication［J］.Alcohol Clin Exp Res，2003，27(3):485-494.

［13］Shah OJ，Anthony JC，Kinball SR，et al.4E-BP1 and S6K1:Translational integration sites for nutritional and hormonal information in muscle［J］.AM J Physiol Endoc M，2000，279(4):E715-E729.

［14］Lang CH，F(xiàn)rost RA，Deshpande N，et al.Alcohol impairs leucine-mediated phosphorylation of 4E-BP1，S6K1，eIF4Gand mTORin skeletal muscle［J］.AM J Physiol Endoc M，2003，48(6):E1205-E1215.

［15］Kumar V，F(xiàn)rost RA.Alcohol impairs insulin and IGF-Istimulation of S6K1 but not 4E-BP1 in skeletal muscle［J］.AM J Physiol Endoc M，2002，46(5):E917-E928.

［16］Vary TC，Nairn AC.Restoration of protein synthesis in heart and skeletal muscle after withdrawal of alcohol［J］.Alcohol Clin Exp Res，2004，28(4):517-525.

［17］Lang CH，Pruznak AM，Deshpande N，et al.Alcohol intoxication impairs phosphorylation of S6K1 and S6 in skeletal muscle independently of ethanol metabolism［J］.Alcohol Clin Exp Res，2004，28(11):1758-1767.

［18］Srivastava V，Dearth RK，Hiney JK，et al.Alcohol suppresses insulinlike growth factor-1 gene expression in prepubertal transgenic female mice overexpressing the bovine growth hormone gene［J］.Alcohol Clin Exp Res，2002，26(11):1697-1702.

［19］Kimball SR，Jefferson LS.Role of amino acids in the translational control of protein synthesis in mammals［J］.Semin Cell Dev Biol，2005，16(1):21-27.

［20］Sneddon AA，Koll M，Wallace MC，et al.Acute alcohol administration inhibits the refeeding response after starvation in rat skeletal muscle［J］.AM JPhysiol Endoc M，2003，271(5):E718-E724.

［21］Shah OJ，Anthony JC，Kimball SR，et al.4E-BP1 and S6K1:Translational integration sites for nutritional and hormonal information in muscle［J］.AM J Physiol Endoc M，2000，279(4):E715-E729.

［22］Frost RA，Lang CH.Alteration of somatotropic function by proinflammatory cytokines［J］.JAnim Sci，2004，82(13):E100-E109.

［23］Lang CH，Vary TC.Acutein vivo elevation of insulin-like growth factor(IGF)binding protein-1 decreases plasma free IGF-Iand muscle protein synthesis［J］.Endocrinology，2003，144(9):3922-2933.

［24］Zimmers TA，Davies MV，Koniaris LG，et al.Induction of cachexia in mice by systemically administered myostatin［J］.Science，2002，296(5572):1486-1488.

［25］Van AN，Tran L，Ming T，et al.Impaired Insulin/IGF signaling in experimental alcohol-related Myopathy［J］.Nutrients，2012，4(8):1058-1075.